劉錫茜 劉曉霞 李學(xué)奇

自1985年Quackenbush等人發(fā)現(xiàn)Endoglin以來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于它的研究逐漸開(kāi)展并不斷深入，近年來(lái)的研究表明S-endoglin不僅參與血管生成和成熟以及炎癥反應(yīng)，參與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，還參與心血管疾病形成與演變過(guò)程，在維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)方面起重要作用。本文從心肌纖維化、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥、高血壓病、心力衰竭幾個(gè)方面對(duì)S-endoglin與心血管常見(jiàn)疾病關(guān)系的最新進(jìn)展，以及S-endoglin可能成為評(píng)估心血管疾病的生物標(biāo)志物和心血管疾病預(yù)防和治療的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行如下綜述。

1 Endoglin的結(jié)構(gòu)、分布和功能

Endoglin(CD105)是轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β(TGF-β)超家族的Ⅲ型輔助受體。Endoglin是由兩條多肽鏈經(jīng)二硫鍵連接構(gòu)成長(zhǎng)180kDa的同型二聚體跨膜糖蛋白，包含L-endoglin、S-endoglin兩種異構(gòu)體[2,3]。它又屬于I型整合膜蛋白，具有633個(gè)氨基酸，包括細(xì)胞外部分(含561個(gè)氨基酸)、跨膜區(qū)域(含25個(gè)氨基酸)、胞內(nèi)部分(L-endoglin含47個(gè)氨基酸，S-endoglin含14個(gè)氨基酸)又稱(chēng)尾部，其中跨膜區(qū)域及胞內(nèi)部分在哺乳動(dòng)物中是最保守的區(qū)域，保守程度達(dá)95%[3, 4]。S-endoglin不僅在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，在其它細(xì)胞中亦有表達(dá)，例如S-endoglin在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)中表達(dá)上調(diào)[5]；在心臟成纖維細(xì)胞中調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的作用[6]；S-endoglin也在纖維化的腎臟和肝臟組織中表達(dá)[7, 8]；S-endoglin在單核細(xì)胞中表達(dá)，并且在單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中表達(dá)上調(diào)[9]。在心血管系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中，自胚胎發(fā)育第4周起，在血管內(nèi)皮上就發(fā)現(xiàn)S-endoglin，并且在心臟分隔期間的間充質(zhì)組織中有短暫表達(dá)上調(diào)[10]。S-endoglin通過(guò)與轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β(TGF-β)結(jié)合后可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，以及內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移，血管生成和衰老等生物學(xué)功能[11]。S-endoglin在細(xì)胞、組織中的分布決定了其在血管形成、發(fā)育及維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等方面的作用。它是促進(jìn)血管生成所必須的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，在血管生成過(guò)程中促進(jìn)VSMC沿小血管內(nèi)皮聚集及遷移，進(jìn)而促進(jìn)血管成熟[12]。能夠激活血管內(nèi)皮炎癥介質(zhì)(轉(zhuǎn)錄因子核因子Kb,NF-Kb、白細(xì)胞介素6,IL6)的釋放，至于是否引發(fā)血管損傷及炎癥尚需進(jìn)一步驗(yàn)證[13]。 S-endoglin是腫瘤生長(zhǎng)，存活和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要蛋白, S-endoglin上調(diào)不同細(xì)胞類(lèi)型的ALK1/SMAD1/5信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致增殖和遷移反應(yīng)增加，可促進(jìn)損傷修復(fù)，以及可促進(jìn)纖維化形成(如肝臟等的纖維化[14])。

本文2017-09-30收到，2017-11-15修回

2 Endoglin與心血管疾病關(guān)系

2.1 Endoglin與心房顫動(dòng)(Atrial Fibrillation)

心房顫動(dòng)簡(jiǎn)稱(chēng)房顫，是臨床上常見(jiàn)的心律失常之一，導(dǎo)致房顫發(fā)生的機(jī)制很多，目前最主要的是心房重構(gòu)，它包括電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，心房纖維化是結(jié)構(gòu)重構(gòu)最主要的方面[15, 16]。心房纖維化的確切機(jī)制尚未完全闡明，但最近的實(shí)驗(yàn)研究和臨床調(diào)查表明各種信號(hào)系統(tǒng)，特別是涉及S-endoglin、α肌動(dòng)蛋白和TGF-β等的信號(hào)系統(tǒng)似乎都參與促進(jìn)心肌纖維化[17-19]。作為T(mén)GF-β1的輔助受體，S-endoglin通過(guò)作用于TGF-β1的下游靶點(diǎn)(包括pSmad-2/3和纖溶酶原激活物抑制劑-1)調(diào)節(jié)通路，以修飾I型膠原的合成，進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維化[20]。S-endoglin 通過(guò)心臟成纖維細(xì)胞中的TGF-β1I型受體(激活素受體樣激酶-1[ALK1]和激活素受體樣激酶-5[ALK5])分別發(fā)揮激活和抑制Smad1和Smad5的雙重作用，進(jìn)而平衡TGF-β信號(hào)通路[21]。Kapur等[22]發(fā)現(xiàn)S-endoglin是人類(lèi)心肌成纖維細(xì)胞(hCF)中TGFβ1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的，通過(guò)降低S-endoglin活性，選擇性抑制TGFβ1信號(hào)傳導(dǎo)，從而減弱心肌纖維化且提高心力衰竭模型小鼠的存活率；S-endoglin的作用與endoglin促進(jìn)TGFβ1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能作用相反，可抑制TGFβ1信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制I型膠原合成和最終的心肌纖維化。尚有研究發(fā)現(xiàn)，S-endoglin通過(guò)血管緊張素Ⅱ1型受體(AT-1)調(diào)節(jié)血管緊張素介導(dǎo)的纖維化[7]，因此推測(cè)腎上腺素能受體拮抗劑、血管緊張素受體拮抗劑、轉(zhuǎn)化酶受體抑制劑、醛固酮拮抗劑等均可以改變促纖維化反應(yīng)[20, 23]。綜合以上研究結(jié)果，S-endoglin與心房顫動(dòng)可能存在密切的關(guān)系，其可能參與調(diào)節(jié)房顫的產(chǎn)生和維持，同時(shí)，房顫可能引起血清S-endoglin水平升高，然而關(guān)于兩者相互影響的機(jī)制尚未完全闡明，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 Endoglin與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥

血漿S-endoglin水平被認(rèn)為代表內(nèi)皮活化、炎癥和衰老。有臨床研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化性疾病與S-endoglin的表達(dá)水平有關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化是由功能失調(diào)的血管內(nèi)皮細(xì)胞引發(fā)的大中動(dòng)脈慢性炎癥性疾病，該疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程受脂質(zhì)氧化、內(nèi)皮細(xì)胞活化、巨噬細(xì)胞、趨化因子浸潤(rùn)、蛋白酶-蛋白酶抑制劑以及血管壁內(nèi)的微血管生成等多因素調(diào)節(jié)，近年來(lái)的研究支持微血管生成在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和進(jìn)展中的核心作用[24]。現(xiàn)已證實(shí)TGFβ1在動(dòng)脈粥樣硬化中起保護(hù)作用，抑制嚙齒動(dòng)物體內(nèi)TGFβ1活性會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變形成早期脂質(zhì)沉積增加進(jìn)而從穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)變成具有破裂風(fēng)險(xiǎn)的不穩(wěn)定斑塊[25]。TGFβ1可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移以及微血管形成，而S-endoglin作為T(mén)GF-β1的輔助受體，干擾TGFβ1信號(hào)傳導(dǎo)，抑制其發(fā)揮作用，促進(jìn)微血管生成，參與動(dòng)脈粥樣硬化病變形成與進(jìn)展，因此人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中S-endoglin高表達(dá)，而在正常動(dòng)脈壁中未檢測(cè)到S-endoglin[26]。目前關(guān)于S-endoglin和動(dòng)脈粥樣硬化的研究較少，其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)病機(jī)制的影響尚需進(jìn)一步探索。為了闡明血漿S-endoglin在慢性冠狀動(dòng)脈疾病中的意義，Ikemoto等[27]培養(yǎng)了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)以檢測(cè)體外致動(dòng)脈粥樣硬化刺激引起的S-endoglin水平的變化，經(jīng)過(guò)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和過(guò)氧化氫刺激，HUVECs培養(yǎng)基中S-endoglin的水平升高。同時(shí)，通過(guò)對(duì)318例穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，S-endoglin水平是預(yù)測(cè)主要不良心血管事件(MACE)的重要因素：高S-endoglin水平伴隨著高M(jìn)ACE發(fā)生率。蔡榮耀等[28]發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者血清S-endoglin水平低于穩(wěn)定型心絞痛患者，同時(shí)穩(wěn)定型心絞痛患者血清S-endoglin水平又低于正常對(duì)照組，提示S-endoglin可能參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成及進(jìn)展。Saita等[29]通過(guò)對(duì)244例接受冠狀動(dòng)脈造影的患者的血漿S-endoglin水平的研究發(fā)現(xiàn)， S-endoglin為冠狀動(dòng)脈3支血管病變和冠心病的獨(dú)立因素,其血漿水平與狹窄>50%冠狀動(dòng)脈的數(shù)量和狹窄程度呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)以上S-endoglin與冠狀動(dòng)脈病變關(guān)系的研究分析，S-endoglin或可成為繼心電圖、心臟彩超、冠脈CTA、冠脈造影、心肌酶學(xué)之后評(píng)估冠狀動(dòng)脈血管病變情況的一項(xiàng)新型血清學(xué)標(biāo)志物。

2.3 Endoglin與高血壓病

Blázquez-Medela等[30]通過(guò)對(duì)288位受試者的研究發(fā)現(xiàn)S-endoglin與高血壓密切相關(guān)。S-endoglin會(huì)隨晝夜血壓波動(dòng)而發(fā)生變化，并且無(wú)正常夜間血壓下降(非勺型)和明顯的夜間血壓下降(極度勺型)的患者血清S-endoglin水平均高于晝夜血壓呈勺型變化的患者。夜間高血壓患者血清S-endoglin水平高于其他類(lèi)型高血壓患者，且這些患者S-endoglin與收縮壓晝夜變化率呈負(fù)相關(guān)。其機(jī)制可能為S-endoglin通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞中TGF-β1介導(dǎo)的eNOS活性的抑制作用，增加血管阻力，導(dǎo)致動(dòng)脈壓升高[31]，至于血壓對(duì)S-endoglin水平的影響機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。先兆子癇是妊娠期間的嚴(yán)重并發(fā)癥，而血管收縮和高血壓作為其主要標(biāo)志，已經(jīng)受到醫(yī)學(xué)界的廣泛重視，S-endoglin是先兆子癇胎盤(pán)中釋放出來(lái)的第二個(gè)主要的抗血管生成因子，研究表明先兆子癇患者胎盤(pán)中細(xì)胞表面S-endoglin水平顯著增加，因?yàn)镾-endoglin在合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中高水平表達(dá)，并且膜金屬蛋白酶-1(MT1-MMP或MMP-14)也在滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)，所以推測(cè)先兆子癇中S-endoglin水平的提高來(lái)源于MT1-MPP在滋養(yǎng)層細(xì)胞或其臨近細(xì)胞蛋白水解的作用[32]。因此S-endoglin可能成為先兆子癇診斷及評(píng)估嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，也可能參與危重癥的發(fā)生、發(fā)展[33-35]。Onda等[36]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)具有減少S-endoglin表達(dá)和分泌的能力，同時(shí)在先兆子癇動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)PPIs具有血管活性，其通過(guò)內(nèi)皮介導(dǎo)引起血管擴(kuò)張和血壓降低，其中以雷貝拉唑和艾美拉唑是最有效。

2.4 Endoglin與心力衰竭

心力衰竭的發(fā)展與心臟的大小，形狀和結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)，對(duì)心臟功能有負(fù)面影響，這些病理變化涉及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過(guò)度沉積(發(fā)生心臟纖維化)和心肌細(xì)胞過(guò)度肥大[37]。在左心衰小鼠模型中S-endoglin表達(dá)增加，降低S-endoglin表達(dá)，心臟纖維化程度會(huì)隨之下降，同時(shí)左心室功能改善，心衰模型小鼠的存活率改善[38]。Kapur等[39]證明了S-endoglin是TGFβ1活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子，它可以降低TGFβ1介導(dǎo)的心臟纖維化，而且S-endoglin水平與心力衰竭的臨床指標(biāo)(左心室舒張壓[LVEDP]和紐約心臟協(xié)會(huì)分類(lèi))相關(guān)[35, 39]。 關(guān)于S-endoglin與右心衰竭關(guān)系的研究，最新發(fā)現(xiàn)S-endoglin通過(guò)鈣調(diào)磷酸酶和瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道蛋白6(TRPC-6)調(diào)節(jié)人類(lèi)右心室(RV)TGF-β1信號(hào)通路；通過(guò)調(diào)節(jié)TRPC-6促進(jìn)人類(lèi)RV成纖維細(xì)胞中的鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)和肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維化；降低S-endoglin活性，可以下調(diào)鈣調(diào)磷酸酶、TRPC-6表達(dá)，降低RV纖維化；對(duì)于已明確有RV纖維化的小鼠，通過(guò)降低S-endoglin活性下調(diào)鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)降低I型膠原蛋白的合成，可以逆轉(zhuǎn)RV纖維化和延緩心力衰竭過(guò)程。S-endoglin或可能成為一種新型的治療靶點(diǎn)，用于限制RV纖維化，改善RV壓力超負(fù)荷患者的心功能，提高其生存率[40, 41]。

3 小結(jié)

Endoglin在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，以上研究表明S-endoglin參與心血管疾病如心肌纖維化、心房顫動(dòng)、高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥、心力衰竭等的過(guò)程，雖然其中的機(jī)制尚未完全明確，但將S-endoglin的研究應(yīng)用于臨床，通過(guò)對(duì)S-endoglin進(jìn)行檢測(cè)、干預(yù)，達(dá)到疾病預(yù)防、診斷及治療的目的，將會(huì)成為醫(yī)學(xué)界未來(lái)研究的重點(diǎn)。

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本文第一作者簡(jiǎn)介：

劉錫茜(1990-)，女，漢族，碩士研究生，研究方向：心血管疾病

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