吳盈盈，吳思，王爽，孫崢嶸

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院生物樣本庫，沈陽 110004

人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是無包膜DNA病毒，已發(fā)現(xiàn)超過200種亞型，且約1/3可感染生殖道鱗狀上皮。高危型HPV是宮頸癌的主要病原體，特別是HPV16、HPV18、HPV31和HPV35，與宮頸癌關(guān)系更為密切，占90%以上。建立持續(xù)性感染是 HPV引發(fā)宮頸癌的前提，而逃避天然免疫和適應(yīng)性免疫的監(jiān)督則是必要條件。Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)通路是調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)的主要途徑。JAK/STAT通路的激活由外界細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和干擾素(interferon，IFN)介導(dǎo)，導(dǎo)致下游數(shù)百個(gè)基因表達(dá)增加，從而促進(jìn)或抑制HPV擴(kuò)增[1]。HPV與STAT之間有多重關(guān)聯(lián)，本文僅就JAK/STAT信號(hào)通路與HPV感染導(dǎo)致宮頸癌的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 HPV蛋白和病毒復(fù)制周期

HPV基因組長(zhǎng)約8 kb，含有早期基因、晚期基因和調(diào)節(jié)基因及至少8個(gè)開放讀碼框，分別編碼E1、E2、E4、E5、E6、E7早期蛋白，以及L1、L2衣殼蛋白。HPV感染上皮基底細(xì)胞，其生命周期與上皮細(xì)胞分化密切相關(guān)。在HPV生命周期中，病毒E1 ～E4蛋白水平隨基因組擴(kuò)增而上升，E4蛋白在上皮細(xì)胞中積累以支持病毒合成。 E1～E4蛋白通過其N端富含亮氨酸的基序與細(xì)胞角蛋白相關(guān)聯(lián)，最終有助于病毒顆粒釋放[2]。最近研究表明，病毒與宿主的相互作用可能影響病毒基因組擴(kuò)增，破壞HPV16 E1～E4角蛋白結(jié)合基序，導(dǎo)致病毒生命周期中的擴(kuò)增缺陷[3]。在未分化和分化細(xì)胞中，E6、E7蛋白均對(duì)HPV生命周期有調(diào)節(jié)作用，并在維持病毒游離基因中發(fā)揮重要作用。

HPV生命周期依賴上皮細(xì)胞分化。由于HPV僅編碼少量蛋白，它們必須利用宿主細(xì)胞的復(fù)制酶進(jìn)行復(fù)制[4]。HPV感染鱗狀上皮基底細(xì)胞后，其基因組在細(xì)胞中維持低水平(每個(gè)細(xì)胞中約100拷貝)。在已感染的基底細(xì)胞中，HPV的游離基因和細(xì)胞染色體一起復(fù)制，并均勻分配至新的基底細(xì)胞中，子代基底細(xì)胞將繼續(xù)分化。隨著這種被感染的子代基底細(xì)胞的分化，病毒基因組將復(fù)制至上千個(gè)拷貝數(shù)。然而，關(guān)于最初病毒進(jìn)入細(xì)胞后病毒早期基因表達(dá)的機(jī)制、病毒蛋白如何靶向作用于天然免疫應(yīng)答等有關(guān)信息，還知之甚少。

2 HPV感染引起IFN水平變化

病原體進(jìn)入人體后，由可識(shí)別非自身分子的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)識(shí)別，即識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)。PAMP包括細(xì)菌表面的脂多糖、內(nèi)毒素及病毒基因組的核酸基序。病毒感染后被PRR識(shí)別，常導(dǎo)致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路級(jí)聯(lián)式激活，包括干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor，IRF)通路、STAT通路，以及細(xì)胞因子如IFN、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)的產(chǎn)生。IFN家族主要有3型。人類細(xì)胞中，Ⅰ型包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω等；Ⅱ型為IFN-γ；Ⅲ型包括IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3等。IRF家族有9個(gè)成員，無活性的IRF最初位于細(xì)胞質(zhì)中，識(shí)別病毒感染后處于激活狀態(tài)，并發(fā)揮不同的作用。其中IRF1、IRF3、IRF5、IRF7是Ⅱ型IFN的主要活化劑，而IRF2是IRF1活性的負(fù)調(diào)節(jié)物。

同時(shí)，HPV感染后可抑制宿主細(xì)胞IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，此過程是通過調(diào)節(jié)IRF來降低IFN合成。HPV16 E7通過組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)依賴機(jī)制阻斷IRF1的表達(dá)。相似的是，過表達(dá)HPV38 E6和E7可下調(diào)IRF1和主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ重鏈表達(dá)[5]。HPV16 E6蛋白也以IRF為靶點(diǎn)，并與IRF3結(jié)合來抑制轉(zhuǎn)錄活性。上述因子相互作用，使HPV蛋白下調(diào)IRF，并降低IFN-α、IFN-β、IFN-κ的表達(dá)[6]。IFN-κ是皮膚組織中特異表達(dá)的獨(dú)特IFN，可能是影響HPV感染的主要亞型。有研究顯示，HPV E6通過調(diào)節(jié)IFN-κ啟動(dòng)子的甲基化來抑制其表達(dá)[6]，也能引起PRR表達(dá)模式變化[7]。IRF被認(rèn)為是直接調(diào)節(jié)HPV轉(zhuǎn)錄反饋回路的一部分，因?yàn)樵诮琴|(zhì)細(xì)胞中IRF-2可激活E6和E7啟動(dòng)子[8]，而IRF-3抑制HPV8表達(dá)[9]。

3 STAT蛋白的激活及作用

STAT蛋白家族有7個(gè)成員：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5α、STAT5β和STAT6。它們可被細(xì)胞中的一系列信號(hào)蛋白激活，如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、與細(xì)胞表面特定受體結(jié)合的激素等。STAT蛋白激活磷酸化后形成同源或異源二聚體，遷至胞核并參與細(xì)胞生理或病理過程，包括增殖、分化、凋亡、血管生成[10]，以及細(xì)胞轉(zhuǎn)變、癌形成等[11]。

STAT1、STAT2與Ⅰ和Ⅱ型IFN的調(diào)節(jié)有關(guān)，而STAT5受細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)并可激活一系列下游基因。感染病毒的細(xì)胞在識(shí)別感染后進(jìn)行IFN合成與分泌，然后胞外IFN與鄰近細(xì)胞的受體結(jié)合并激活JAK/STAT通路，從而刺激數(shù)百種基因表達(dá)，阻斷病毒傳播。在典型的Ⅰ型IFN通路中，IFN-α和IFN-β與異源二聚體跨膜IFN-α受體(interferon α receptor，IFNAR)結(jié)合。IFNAR的參與可激活受體相關(guān)的JAK1和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2，TYK2)，磷酸化胞質(zhì)中無活性的STAT蛋白。與此相似，IFN-γ結(jié)合IFN-γ受體(interferon γ receptor，IFNGR)，激活JAK1和JAK2，磷酸化STAT蛋白。

在未感染細(xì)胞中，未磷酸化的STAT蛋白定位于胞質(zhì)中。受體與IFN結(jié)合后，STAT蛋白受體相關(guān)激酶磷酸化，如JAK1、JAK2和TYK2。磷酸化后，STAT1和STAT2形成異源二聚體，并與IRF9形成復(fù)合物，即干擾素刺激基因因子3(interferon-stimulated gene factor 3，ISGF3)。ISGF3復(fù)合物遷至細(xì)胞核，與位于超過100個(gè)抗病毒基因(即ISG)的啟動(dòng)子區(qū)域中的干擾素刺激應(yīng)答元件(interferon-stimulated response element，ISRE)結(jié)合，并誘導(dǎo)抗病毒基因表達(dá)。其中兩個(gè)重要的抗病毒因子是RNA依賴蛋白激酶(RNA-dependent protein kinase，PKR)和核糖核酸酶L(RNase L)，PKR可阻止病毒蛋白翻譯，RNase L介導(dǎo)病毒RNA降解。IFN-γ與其受體結(jié)合后激活JAK激酶，使STAT1蛋白磷酸化，形成同源二聚體，并遷至細(xì)胞核，與活化的IFN-γ激活序列(interferon γ activated sequence，GAS)結(jié)合，該序列元件位于誘導(dǎo)ISG表達(dá)的啟動(dòng)子中。ISGF3和STAT1同源二聚體可激活一組重疊的基因[12]。同樣，STAT5在胞質(zhì)中以未磷酸化的形式存在，細(xì)胞因子與細(xì)胞因子受體結(jié)合使STAT5磷酸化，并使STAT5的STAT5α和STAT5β這兩個(gè)亞型形成同源或異源二聚體，這些二聚體可激活一系列下游基因，但與STAT1和STAT2激活的基因不同[12]。最近研究還表明，未磷酸化的STAT1和STAT2可與IRF9形成三聚體復(fù)合物以誘導(dǎo)少數(shù)基因的表達(dá)，而這些基因有抗病毒或免疫調(diào)節(jié)的功能[13]。

4 STAT蛋白與HPV感染的關(guān)系

4.1 HPV感染抑制STAT1表達(dá)， STAT1表達(dá)抑制HPV復(fù)制

如上所述，HPV感染后通過調(diào)節(jié)IRF來降低IFN合成，而IFN是STAT通路激活的主要細(xì)胞因子，其表達(dá)下降導(dǎo)致STAT激活減少。除抑制IFN表達(dá)，HPV蛋白還干擾JAK/STAT通路誘導(dǎo)，其中高危型HPV E6的重要靶標(biāo)是轉(zhuǎn)錄因子P53，E6與細(xì)胞E3泛素連接酶即E6相關(guān)蛋白(E6-associated protein，E6AP)結(jié)合以降解P53，也可通過阻止其乙酰化來抑制P53功能，進(jìn)而抑制STAT1表達(dá)。E7可與ISGF3復(fù)合物中的P48結(jié)合，阻止該復(fù)合物向核遷移，從而抑制ISG基因表達(dá)。HPV31和HPV16陽性宮頸角質(zhì)上皮的微陣列分析表明，E6和E7可抑制STAT1轉(zhuǎn)錄，但不抑制STAT2轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致HPV31陽性角質(zhì)上皮中STAT1表達(dá)抑制及下游基因轉(zhuǎn)錄相應(yīng)降低。高危型HPV蛋白可抑制一系列ISG表達(dá)，包括黏液病毒抗性蛋白1(myxovirus resistance 1，MX1)、IFN誘導(dǎo)的四肽重復(fù)蛋白(IFN-induced protein with tetratricopeptide repeats，IFIT)和2′-5′寡聚腺苷酸合成酶(2’-5’-oligoadenylate synthetase，OAS)。然而，一旦增加外源IFN，這些基因表達(dá)可恢復(fù)至正常水平。有研究表明，IFIT1與E1復(fù)制蛋白結(jié)合，使E1在胞質(zhì)中聚集，導(dǎo)致HPV復(fù)制減少[14]。與IFIT1不同，IFIT系列的其他成員，如干擾素誘導(dǎo)跨膜蛋白(IFN-induced transmembrane protein，IFITM)對(duì)HPV感染無任何抑制作用[15]。病毒蛋白一般以活化的雙鏈DNA蛋白激酶為靶點(diǎn)，且可抑制PKR表達(dá)，導(dǎo)致真核生物翻譯起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α)下降。此外，HPV E6可使PKR定位于胞質(zhì)P體中，進(jìn)一步抑制PKR活性。

分化細(xì)胞中，HPV蛋白對(duì)STAT1表達(dá)的抑制對(duì)病毒游離基因的維持和擴(kuò)增至關(guān)重要[16]。用表達(dá)STAT1的載體轉(zhuǎn)染HPV感染細(xì)胞使其恢復(fù)蛋白表達(dá)水平時(shí)，可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中HPV基因組數(shù)量迅速下降，感染細(xì)胞的分化、擴(kuò)增受到抑制，而整合HPV基因組的細(xì)胞成為主要類型。這種對(duì)HPV的抑制是通過STAT1本身還是下游分子發(fā)揮作用，還不清楚。此外，HPV與STAT1共同作用可激活核蛋白P300/CBP和MCM5。HPV E6結(jié)合P300/CBP能減少P53乙?；?，而P53可阻斷IFN誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)停滯。在所有HPV陽性鱗狀或腺狀細(xì)胞發(fā)育不良等級(jí)中，MCM5水平升高，但其在HPV生命周期中的作用尚不清楚。以上結(jié)果表明，抑制STAT1在HPV感染中有重要作用。

4.2 HPV感染促進(jìn)STAT3表達(dá)及激活

STAT家族的其他成員如STAT3和STAT5在HPV陽性細(xì)胞中的調(diào)節(jié)與STAT1不同，它們與細(xì)胞增殖、分化和天然免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)有關(guān)。在很多人類腫瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)STAT3，如卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等[17]。有報(bào)道稱STAT3的表達(dá)隨宮頸病變分級(jí)升高而增加，并表明STAT3的表達(dá)與HPV感染有關(guān)，HPV16/18陽性組織中STAT3的表達(dá)比HPV陰性組織高[18]。另有研究表明，HPV陽性細(xì)胞中STAT3表達(dá)增多，這是由于E6和E7降低miRNA-125水平， 后者可調(diào)節(jié)STAT3合成[19]。用小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)或藥理學(xué)抑制劑抑制STAT3活性，可導(dǎo)致P53和pRb積累，從而降低HPV基因表達(dá)[20]。用HPV E6特異siRNA沉默E6，可導(dǎo)致STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)消除；而高表達(dá)HPV E7，則增加STAT3磷酸化。

4.3 STAT5與HPV感染

STAT5由兩個(gè)亞型組成，包括STAT5a和STAT5b。有研究表明，敲除小鼠STAT5a、STAT5b基因可表現(xiàn)出圍生期致死表型，且嚴(yán)重?fù)p傷淋巴細(xì)胞的發(fā)育及分化[21]。另有研究在HPV31陽性細(xì)胞中，利用匹莫齊特直接抑制STAT5表達(dá)，結(jié)果阻斷了HPV31基因組的擴(kuò)增及HPV晚期基因的表達(dá)[1]。此外，高危型HPV蛋白表達(dá)可誘導(dǎo)STAT5激活，而STAT5的活化可誘導(dǎo)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變基因(ataxia telangiectasia mutated，ATM)DNA損傷修復(fù)途徑。用短發(fā)夾RNA(short hairpin RNA，shRNA)下調(diào)STAT5水平，則抑制ATM DNA損傷通路的激活[1]，激活的ATM通路對(duì)HPV基因組擴(kuò)增是必需的[22]，但對(duì)游離基因的穩(wěn)定維持作用甚微。HPV蛋白通過糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)和TiP60來誘導(dǎo)ATM活化。此外，高危型HPV蛋白也會(huì)激活共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張和Rad3相關(guān)通路(ataxia telangiectasia and Rad3-related,ATR)，ATR通路介導(dǎo)單鏈DNA的斷裂修復(fù)，可進(jìn)一步調(diào)節(jié)HPV復(fù)制。STAT5調(diào)節(jié)ATR活性，部分是通過抑制ATR的結(jié)合物拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ結(jié)合蛋白1(topoisomerase Ⅱ-binding protein 1，TopBP1)的轉(zhuǎn)錄來實(shí)現(xiàn)的[23]。

HPV 感染過程中，HPV抑制STAT1表達(dá)，卻激活STAT5。Ⅰ或Ⅱ型IFN與受體結(jié)合，激活相關(guān)激酶，誘導(dǎo)STAT1磷酸化。TYK2激酶可被HPV E6調(diào)節(jié)。 磷酸化的STAT1與STAT2形成同源二聚體或異源二聚體，遷至細(xì)胞核以激活超過百種基因的表達(dá)。HPV E6或E7抑制STAT1轉(zhuǎn)錄。相比之下，HPV能促進(jìn)STAT5磷酸化，并入核發(fā)揮作用[24]。此外，HPV蛋白可調(diào)節(jié)宿主免疫因子，HPV E6與P300/CBP結(jié)合可抑制P53乙?；6也可調(diào)節(jié)CBP和IFR3；而E7通過P48抑制ISGF3的核遷移，進(jìn)而抑制STAT1依賴的下游基因的誘導(dǎo)及表達(dá)(圖1)。

圖1HPV調(diào)控STAT信號(hào)通路
Fig.1RegulationofSTATpathwaybyHPV

5 結(jié)語

STAT是天然免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子，HPV靶向該途徑的成員建立持續(xù)感染。其中STAT1的表達(dá)在HPV感染細(xì)胞中被抑制，且胞外IFN與鄰近細(xì)胞的受體結(jié)合激活JAK/STAT通路，磷酸化后STAT1和STAT2形成異源二聚體并與IRF9形成復(fù)合物，該復(fù)合物遷至細(xì)胞核，誘導(dǎo)抗病毒基因表達(dá)，從而抑制HPV基因的表達(dá)和擴(kuò)增。STAT5在HPV感染細(xì)胞中被激活，并通過抑制STAT5激活以阻斷HPV基因組擴(kuò)增。STAT5通過激活A(yù)TM DNA損傷途徑來調(diào)節(jié)基因組擴(kuò)增。綜上所述，HPV感染與STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的關(guān)系是復(fù)雜的，但有章可循，通過探究它們之間的關(guān)系，可為臨床抗HPV感染的治療提供新的思路和方向。

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