宣建偉 張 蕾 林子義 尹宏俊 劉 晶 劉 騰 趙志剛

（1中山大學(xué)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所 廣州 510006；2上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司 上海 200032；3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 北京 100050）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種常見的心血管疾病，是冠心病的一種嚴(yán)重類型，包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死。有研究表明，在亞太地區(qū)，ACS住院患者的死亡率超過5%，使ACS成為人群主要死亡因素和致殘因素[1]?！吨袊难懿?bào)告2016》指出，2015年中國城市急性心梗死亡率為56.38/10萬，農(nóng)村為70.09/10萬，并且從2005年開始呈快速上升趨勢(shì)[2]。同時(shí)，ACS也為患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，2015年中國急性心肌梗死的住院費(fèi)用高達(dá)153.40億元。

由于ACS是以冠脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼而完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，所以抗血小板治療是必要的治療措施之一。國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦使用P2Y12受體抑制劑和阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療[3-7]。目前在我國市場(chǎng)上的P2Y12受體抑制劑有氯吡格雷和替格瑞洛，并且二者都在國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍內(nèi)，因此有必要對(duì)二者經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行比較，為ACS患者在選擇P2Y12受體抑制劑預(yù)防后續(xù)心腦血管事件時(shí)提供信息，支持決策。

氯吡格雷和替格瑞洛同屬于P2Y12受體抑制劑，但其作用機(jī)理存在差異。氯吡格雷是一種前體藥物，通過體內(nèi)兩步代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，選擇性地與血小板二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體結(jié)合，不可逆地抑制P2Y12受體活性[8]；替格瑞洛可以直接與P2Y12受體進(jìn)行可逆性結(jié)合，非競(jìng)爭性地抑制ADP誘導(dǎo)的受體信號(hào)傳導(dǎo)或與ADP的結(jié)合[9]。二者作用機(jī)理上的差異有可能導(dǎo)致臨床療效和安全性的差異。全球范圍內(nèi)替格瑞洛和氯吡格雷頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)PLATO[10]顯示，替格瑞洛相較于氯吡格雷顯著降低了主要復(fù)合終點(diǎn)（包括心肌梗死、卒中和心血管死亡）的發(fā)生率，兩組之間的主要出血事件（“主要出血事件”在PLATO中的定義為：致命出血、顱內(nèi)出血、心包內(nèi)出血伴心包填塞、低容量休克或由于出血導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓并需血管加壓素或手術(shù)治療、血紅蛋白下降≥5.0 g/dl 、需要輸4個(gè)單位以上全血或濃縮紅細(xì)胞。）的發(fā)生率沒有顯著差異。 然而，一項(xiàng)針對(duì)東亞（包括日本、臺(tái)灣和韓國）人群的Ⅲ期臨床研究PHILO[11]顯示，替格瑞洛與氯吡格雷相比，沒有顯著降低主要事件復(fù)合終點(diǎn)和主要出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在數(shù)值上，替格瑞洛治療組患者的兩類事件發(fā)生率反而均高于氯吡格雷治療組患者。越來越多的數(shù)據(jù)表明，與西方人群相比，東亞人群血栓風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高；東亞人群對(duì)抗血栓治療的反應(yīng)也異于西方人群（“東亞悖論”）[12-14]。這些發(fā)現(xiàn)提示研究P2Y12受體抑制劑用于中國人群預(yù)防ACS再發(fā)心血管病事件的療效時(shí)，東亞人群證據(jù)相對(duì)西方人群證據(jù)更為合適。

一項(xiàng)最近發(fā)表的基于東亞ACS患者的研究將PLATO東亞亞組和PHILO研究進(jìn)行了薈萃分析[15]。結(jié)果顯示，替格瑞洛組和氯吡格雷組相比，主要復(fù)合終點(diǎn)（包括心肌梗死、卒中和心血管死亡）或全因死亡率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但替格瑞洛組的主要出血和非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）相關(guān)主要出血的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組。

依據(jù)東亞人群的薈萃分析結(jié)果，在東亞人群中氯吡格雷和替格瑞洛療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此采用最小成本分析法分析氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)比替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林預(yù)防中國ACS患者再發(fā)心腦血管事件的經(jīng)濟(jì)性。

1 研究方法

1.1 模型結(jié)構(gòu)

本研究從全部付費(fèi)者角度出發(fā)，使用Excel建立最小成本分析模型，比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)比替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的總成本，模型結(jié)構(gòu)如圖1所示。模型研究時(shí)限為1年。其中，P2Y12受體抑制劑用法[15]為氯吡格雷（75mg）每天1次，每天1片；替格瑞洛（90mg）每天2次，每次1片。同時(shí)，模型中還考慮了負(fù)荷劑量的問題[15]（氯吡格雷負(fù)荷劑量為300mg-600mg，替格瑞洛負(fù)荷劑量為180mg）。

模型結(jié)構(gòu)納入事件包括非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管死亡和主要出血。全面的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，使用替格瑞洛或氯吡格雷治療的主要不良事件為主要出血事件。其他不良事件包括輕度出血、呼吸困難和高尿酸血癥等。雖然Ⅲ期臨床研究顯示替格瑞洛組患者的呼吸困難發(fā)生率、肌酐水平和尿酸水平都高于氯吡格雷組患者，但由于以上不良事件的治療費(fèi)用和上述主要事件相比很有限，所以本研究未將其他不良事件納入計(jì)算。

圖1 模型結(jié)構(gòu)

表1 模型參數(shù)輸入

根據(jù)模型結(jié)構(gòu)，模型參數(shù)中成本組成包括藥品費(fèi)用、卒中、心肌梗死、心血管死亡治療費(fèi)用以及治療主要出血的費(fèi)用。

1.2 模型參數(shù)及來源

氯吡格雷和替格瑞洛各事件發(fā)生率來自于薈萃分析結(jié)果[15]。薈萃分析顯示，兩組之間終點(diǎn)事件（非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管死亡）的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而主要出血的發(fā)生比例兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

氯吡格雷組每日藥品費(fèi)用來源于波立維?2017年（截至11月底）全國平均中標(biāo)價(jià)，敏感性分析的上下限取全國最高和最低中標(biāo)價(jià)[16]。由于對(duì)ACS患者的Ⅲ期臨床研究中使用的氯吡格雷均是原研藥波立維?，因此模型中未考慮氯吡格雷仿制藥品價(jià)格。替格瑞洛每日藥品費(fèi)用來源于倍林達(dá)?2017年國家藥品談判價(jià)格。阿司匹林每日藥品費(fèi)用來源于市場(chǎng)份額前3名的不同商品名阿司匹林價(jià)格并根據(jù)其銷量加權(quán)平均后得出。

卒中、心肌梗死和心血管死亡的治療費(fèi)用來源于文獻(xiàn)[17,18]，并根據(jù)中國醫(yī)療保健價(jià)格指數(shù)[19]折算到2017年水平。為估算主要出血事件的治療費(fèi)用，筆者對(duì)12名心血管病專家（主治醫(yī)師及以上職稱）進(jìn)行了一對(duì)一訪談。專家來自北京、上海、廣州和武漢，覆蓋不同級(jí)別的醫(yī)院（各地三級(jí)醫(yī)院、二級(jí)醫(yī)院、一級(jí)醫(yī)院專家各1名）。訪談結(jié)果顯示，使用P2Y12受體抑制劑藥物所致的主要出血根據(jù)其發(fā)生部位不同，可分為顱內(nèi)出血、上消化道出血、下消化道/泌尿生殖道出血和腹膜后血腫，四個(gè)部位出血的占比均數(shù)分別為14.87%、82.17%、1.11%和1.85%。同時(shí)，根據(jù)發(fā)表文獻(xiàn)，顱內(nèi)出血[20]和上消化道出血的治療費(fèi)用[21]（根據(jù)醫(yī)療保健價(jià)格指數(shù)折算到2017年）分別為22,089.15元和13,956.03元。而下消化道/泌尿生殖道出血和腹膜后血腫的治療費(fèi)用由于沒有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，故而采用專家訪談結(jié)果的中位數(shù)，即分別為8,000.00元和10,000.00元。由此得出主要出血的治療費(fèi)用（加權(quán)平均值）為15,025.87元。具體參數(shù)輸入及其分布見表1。

1.3 敏感性分析

本研究對(duì)所有參數(shù)進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析，參數(shù)變化范圍及分布見表1。單因素敏感性分析的最終結(jié)果以龍卷風(fēng)圖形式表示（見圖3），概率敏感性分析的最終結(jié)果以頻數(shù)圖形式表示（見圖4）。

2 結(jié)果

2.1 基本情景

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組治療ACS的年平均治療總成本為8,847.39元/人，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組年平均治療總成本為9,584.20元/人。相比之下，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療ACS每年可平均節(jié)省736.82元/人。其中，氯吡格雷組藥品年平均成本為6,274.30元/人，替格瑞洛組藥品年平均成本為6,322.95元/人，氯吡格雷組可節(jié)省年度藥物成本75.65元/人；氯吡格雷組其他事件年平均治療成本（卒中、心肌梗死、心血管死亡、主要出血）為 2,600.09元/人，替格瑞洛組為3,261.25元/人，氯吡格雷組可節(jié)省661.17元/人（見表2、圖2）。

表2 模型結(jié)果（單位：元）

圖2 研究結(jié)果

2.2 單因素敏感性分析

根據(jù)表1所列參數(shù)及其變化范圍，對(duì)所有參數(shù)進(jìn)行了單因素敏感性分析，分析結(jié)果如圖3所示。從圖中可看出，對(duì)結(jié)果影響最大的參數(shù)是氯吡格雷每片單價(jià)，其次是替格瑞洛方案心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)和氯吡格雷方案心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。 在參數(shù)變化范圍內(nèi)，氯吡格雷組治療總成本均低于替格瑞洛組。

圖4 概率敏感性分析

2.3 概率敏感性分析

根據(jù)表1所列參數(shù)變化范圍及分布，本研究進(jìn)行了概率敏感性分析。在參數(shù)變化范圍內(nèi)進(jìn)行了1000次蒙特卡羅（Monte Carlo）模擬，其中954次結(jié)果顯示氯吡格雷組總成本低于替格瑞洛組，說明氯吡格雷組總成本低于替格瑞洛組的可能性為95.4%，具體結(jié)果如圖4所示。

3 討論

本研究表明，在采用P2Y12受體抑制劑藥物聯(lián)合阿司匹林的雙抗療法預(yù)防ACS再發(fā)心腦血管事件的患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相較于替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林能夠節(jié)省成本736.82元/人/年，具有成本優(yōu)勢(shì)。若ACS患者使用氯吡格雷替代替格瑞洛，可為醫(yī)?；鸸?jié)省預(yù)算。

國外有研究分析了氯吡格雷對(duì)比替格瑞洛的成本效果對(duì)比。美國、歐洲和加拿大的氯吡格雷和替格瑞洛的成本效果分析研究均得出了和本研究不同的結(jié)論，即替格瑞洛較氯吡格雷具有成本效果優(yōu)勢(shì)[22-24]。但這些研究的療效數(shù)據(jù)來源于PLATO全球試驗(yàn)，而本研究是從基于東亞人群或者中國人群的研究中獲取的療效和安全性數(shù)據(jù)。由于PLATO中中國亞組的研究樣本量太小，而且目前有關(guān)不同患者群對(duì)于抗血小板治療的研究都是把亞洲或者東亞人群作為一個(gè)整體[12-14]，所以本研究療效和安全性的數(shù)據(jù)均來源于基于東亞人群的Ⅲ期臨床研究薈萃分析。成本數(shù)據(jù)來源于中國的醫(yī)療費(fèi)用，并基于薈萃分析[15]采用了替格瑞洛和氯吡格雷療效相當(dāng)?shù)募僭O(shè)，進(jìn)行了最小成本分析，得出氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林更具成本優(yōu)勢(shì)的結(jié)論。

值得注意的是，替格瑞洛和氯吡格雷比較的Ⅲ期臨床研究中只有PLATO研究顯示了替格瑞洛能夠降低缺血性風(fēng)險(xiǎn)，而之后所有試圖證明這個(gè)獲益的Ⅲ期研究都未達(dá)到臨床終點(diǎn)。近期的歐洲心臟病協(xié)會(huì)年會(huì)（ESC 2017）報(bào)道了基于美國不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）的研究[25,26]。該系列研究基于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫，評(píng)估了三種口服P2Y12受體抑制劑的心臟不良事件發(fā)生率、血栓性不良事件發(fā)生率和全因死亡率。研究結(jié)果表明，替格瑞洛的全因死亡、心臟性不良事件和血栓性不良事件在所有報(bào)告的不良事件中的比例均顯著高于氯吡格雷及普拉格雷，特別是死亡的比例比氯吡格雷高40%。雖然FAERS數(shù)據(jù)存在一定局限性， 但這些真實(shí)世界研究中看到的數(shù)據(jù)對(duì)PLATO研究中觀察到的替格瑞洛在減少患者死亡風(fēng)險(xiǎn)上的優(yōu)勢(shì)提出了質(zhì)疑，并為本研究療效相似的假設(shè)提供了佐證。

本研究存在一定局限性。第一，本研究采用了假設(shè)替格瑞洛和氯吡格雷效果相當(dāng)?shù)淖钚〕杀痉治?，可能未能精確反映氯吡格雷和替格瑞洛在經(jīng)濟(jì)學(xué)上的比較。近年來越來越多的證據(jù)（包括真實(shí)世界的證據(jù)）提示替格瑞洛在PLATO研究中的臨床獲益值得進(jìn)一步審視，希望將來更多的研究能夠提供更多的數(shù)據(jù)支持更精確的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估。第二，在出血之外的不良反應(yīng)中，研究顯示替格瑞洛有明顯較高的呼吸困難的發(fā)生率，這在臨床實(shí)踐中對(duì)患者的用藥依從性影響較大，而本研究主要基于患者用藥依從性受到控制的Ⅲ期臨床研究，未能捕捉到真實(shí)世界人群中用藥依從性的影響。而依從性在臨床實(shí)踐中會(huì)較大地影響藥物的實(shí)際療效，這有待將來在基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究中進(jìn)行探究。

4 結(jié)論

基于現(xiàn)有證據(jù)，對(duì)于一年內(nèi)采用P2Y12受體抑制劑聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板療法預(yù)防中國ACS患者再發(fā)心腦血管事件，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林方案較替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林方案更具成本優(yōu)勢(shì)。

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