宋彥會(huì) 白臣生

（山東齊都藥業(yè)有限公司，山東淄博255400）

0 引言

大容量注射劑是目前臨床上常用的一種劑型，藥物通過靜脈滴注直接進(jìn)入人體血液，藥效迅速可靠，尤其適用于危重病人的搶救。大容量注射劑對原輔料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備等有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)及要求。輸液用塑料瓶與普通玻璃輸液瓶相比，其更加便于清潔、安全、密封性好，而且在運(yùn)輸過程中不易破碎?；谏鲜鰞?yōu)點(diǎn)，輸液用塑料瓶在國內(nèi)逐漸獲得業(yè)界的認(rèn)可。

可見異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50μm[1]。塑料瓶大容量注射劑中可見異物的來源多種多樣，可見異物常帶有大量的細(xì)菌和微生物，嚴(yán)重污染藥品。塑料瓶大容量注射劑中常見的可見異物有膜屑、纖維、白點(diǎn)、白塊、色點(diǎn)、色塊、鐵屑、頭發(fā)、睫毛、昆蟲、紙箱屑等，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)塑料瓶大容量注射劑的生產(chǎn)工序，盡可能減少可見異物來源，并采取合理、必要、有效的控制措施。

本文根據(jù)塑料瓶大容量注射劑的生產(chǎn)工序，從配制、制瓶、灌封三個(gè)方面，分析研究了可見異物的來源，并制定了相應(yīng)的控制措施。

1 配制崗位

1.1 可見異物來源

1.1.1 原輔料

大容量注射劑最常用的原料為葡萄糖、氯化鈉。氯化鈉中常含有少量的氯化鈣、氯化鎂等雜質(zhì)，葡萄糖中含有少量鈣鹽、蛋白質(zhì)、膠原物質(zhì)等雜質(zhì)。這些雜質(zhì)在水中的溶解度受溫度影響較大：配制時(shí)藥液溫度越高，雜質(zhì)溶解度越高；常溫時(shí)，雜質(zhì)溶解度顯著降低，容易形成白點(diǎn)、白塊等異物。

1.1.2 潔凈區(qū)人員

潔凈區(qū)人員可能帶入毛發(fā)、體屑等雜物，若不注意潔凈操作，就會(huì)引入藥液中。

1.1.3 過濾器材

大容量注射劑的過濾器材主要有鈦棒、濾芯等。如果過濾器材破損或使用時(shí)間過長，會(huì)導(dǎo)致藥液的過濾效果不佳。另外，過濾器材清潔不徹底或受污染等均可能引入異物。

1.1.4 配制系統(tǒng)

配制系統(tǒng)清潔不徹底會(huì)導(dǎo)致藥液澄明度不合格，并且會(huì)產(chǎn)生白塊、色塊；配制罐內(nèi)壁、攪拌槳、輸液管線、過濾器生銹或在脫碳過濾器、二級(jí)過濾器及終端過濾器拆裝過程中會(huì)產(chǎn)生鐵屑。

1.2 控制措施

1.2.1 控制原輔料

（1）使用合格供應(yīng)商供應(yīng)的注射級(jí)原輔料；（2）使用之前仔細(xì)檢查原輔料外包裝，不得有破損；（3）使用之前仔細(xì)檢查原輔料外觀性狀，必須符合相關(guān)要求。

1.2.2 控制人員穿戴

（1）操作人員應(yīng)穿戴不脫落纖維的潔凈服、口罩；（2）操作人員用內(nèi)襯帽將全部毛發(fā)罩??；（3）操作人員在潔凈操作時(shí)佩戴一次性無菌手套；（4）操作人員平時(shí)應(yīng)注意個(gè)人衛(wèi)生，女員工不得佩戴首飾，不得化妝。

1.2.3 控制過濾器材

（1）過濾器材每次使用前后均應(yīng)檢查外觀，并進(jìn)行氣泡點(diǎn)測試，檢測合格后方可使用；（2）根據(jù)生產(chǎn)情況，定期更換過濾器材；（3）過濾器材使用完畢后均需徹底清潔，用潔凈容器盛放備用，不得裸手觸摸。

1.2.4 控制配制系統(tǒng)

（1）配制系統(tǒng)每天生產(chǎn)結(jié)束后均需用制藥用水徹底清潔，每生產(chǎn)四天用堿液清潔并將部分管線進(jìn)行“穿刷”，每月一次對配制系統(tǒng)所用管線、閥門進(jìn)行拆卸“穿刷”，并擦拭配制罐、過濾器內(nèi)壁；（2）根據(jù)生產(chǎn)情況，定期對配制罐內(nèi)壁、攪拌槳、輸液管線、過濾器的生銹部位除銹并鈍化；（3）脫碳過濾器、二級(jí)過濾器及終端過濾器均需小心拆裝，并用制藥用水沖凈鐵屑。

2 制瓶崗位

2.1 來源

2.1.1 聚丙烯粒料

由于塑料瓶大容量注射劑所用的聚丙烯粒料直接接觸藥液，所以對其質(zhì)量進(jìn)行把關(guān)尤為重要。聚丙烯粒料中?；煊猩倭康碾s質(zhì)，如鐵屑、黑點(diǎn)，這些雜質(zhì)均可能引入藥液中。

2.1.2 吹瓶用高壓氣

吹瓶用高壓氣如果過濾不徹底，會(huì)有油污殘留，油污會(huì)進(jìn)入聚丙烯輸液瓶，導(dǎo)致產(chǎn)品可見異物檢查不合格。

2.1.3 吹瓶設(shè)備

注塑機(jī)、吹瓶機(jī)的模具、夾手、機(jī)械手指均為不銹鋼材質(zhì)并且存在菱角，設(shè)備運(yùn)行過程中不可避免地會(huì)產(chǎn)生大量膜屑，進(jìn)而進(jìn)入聚丙烯輸液瓶中；注塑機(jī)的螺桿與“炮筒”若破損，兩者摩擦?xí)a(chǎn)生鐵屑；吹瓶提升機(jī)、聚丙烯瓶胚輸送帶可能會(huì)磨損瓶胚，產(chǎn)生膜屑。

2.1.4 工藝操作

操作人員對注塑機(jī)、吹瓶機(jī)打潤滑油時(shí)操作不規(guī)范，污染了模具，會(huì)將油污帶入聚丙烯瓶胚或輸液瓶中，最終導(dǎo)致產(chǎn)品可見異物檢查不合格；操作人員對吹瓶機(jī)調(diào)試不精確，導(dǎo)致相關(guān)部位摩擦，輸液瓶產(chǎn)生膜屑；對操作人員直接接觸的瓶胚及輸液瓶部位清潔不徹底，導(dǎo)致異物進(jìn)入產(chǎn)品。

2.2 控制措施

2.2.1 控制聚丙烯粒料

（1）使用合格供應(yīng)商供應(yīng)的高質(zhì)量聚丙烯粒料；（2）使用之前仔細(xì)檢查聚丙烯粒料外包裝，不得有破損；（3）使用之前仔細(xì)檢查聚丙烯粒料外觀性狀，必須符合相關(guān)要求；（4）在注塑機(jī)上加裝磁力架，吸附鐵屑。

2.2.2 控制吹瓶用高壓氣

（1）每天生產(chǎn)完畢后將吹瓶儲(chǔ)氣罐排空，生產(chǎn)前用高壓氣空吹一段時(shí)間，確保高壓氣干燥無油；（2）定期巡檢高壓氣發(fā)生裝置及除油設(shè)備，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)停機(jī)處理。

2.2.3 控制吹瓶設(shè)備

（1）將注塑機(jī)、吹瓶機(jī)的模具、夾手、機(jī)械手指做成弧狀，減少菱角，生產(chǎn)完畢后及時(shí)徹底清潔；（2）定期檢查注塑機(jī)“炮筒”與螺桿的完好性，若發(fā)現(xiàn)破損，及時(shí)更換；（3）調(diào)整吹瓶提升機(jī)、瓶胚輸送帶，使其運(yùn)行順暢，生產(chǎn)過程中加強(qiáng)巡檢，發(fā)現(xiàn)磨損瓶胚的情況，及時(shí)停機(jī)維修。

2.2.4 控制工藝操作

（1）操作人員對注塑機(jī)、吹瓶機(jī)打潤滑油時(shí)必須按照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程進(jìn)行操作；（2）生產(chǎn)開始前，操作人員對吹瓶機(jī)進(jìn)行調(diào)試，并充分試機(jī)，確保相關(guān)部位不會(huì)與輸液瓶摩擦；（3）生產(chǎn)結(jié)束后，要求徹底清潔操作人員直接接觸的瓶胚及輸液瓶部位，管理人員檢查清潔效果。

3 灌封崗位

3.1 來源

3.1.1 聚丙烯組合蓋

由于塑料瓶大容量注射劑所用的聚丙烯組合蓋直接接觸藥液，所以對其質(zhì)量進(jìn)行把關(guān)尤為重要。個(gè)別聚丙烯組合蓋中有頭發(fā)、膠帶、油污等異物；組合蓋包裝袋內(nèi)也時(shí)常有頭發(fā)、紙片、膠帶等異物，這些異物均可能引入藥液中。

3.1.2 灌封崗位環(huán)境

灌封崗位環(huán)境要求極其嚴(yán)格，若灌封間壓差不合格，會(huì)導(dǎo)致異物進(jìn)入產(chǎn)品；若空氣過于干燥，會(huì)產(chǎn)生靜電吸附，異物也會(huì)進(jìn)入產(chǎn)品。同時(shí)，若A級(jí)層流風(fēng)速不夠，也會(huì)導(dǎo)致可見異物增多。

3.1.3 灌封機(jī)

離子風(fēng)清洗機(jī)的個(gè)別工位損壞或功能不全，會(huì)導(dǎo)致洗瓶效果達(dá)不到要求，輸液瓶中殘留異物；灌裝機(jī)進(jìn)藥液管圓盤與儲(chǔ)液罐口摩擦產(chǎn)生鐵屑，進(jìn)入藥液；焊蓋機(jī)加熱片在生產(chǎn)過程中脫落氧化鐵，進(jìn)入藥液。

3.1.4 工藝操作

設(shè)備異常停機(jī)時(shí)間較長時(shí)，藥液在儲(chǔ)液罐中不流動(dòng)，溫度降低，雜質(zhì)會(huì)析出；組合蓋震蕩盤的人員潔凈操作不到位，將毛發(fā)等異物引入產(chǎn)品；操作人員在灌封時(shí)對塑料瓶的某些部位清潔不徹底，導(dǎo)致異物進(jìn)入產(chǎn)品。

3.2 控制措施

3.2.1 控制聚丙烯組合蓋

（1）使用合格供應(yīng)商供應(yīng)的高質(zhì)量聚丙烯組合蓋；（2）使用之前仔細(xì)檢查聚丙烯組合蓋外包裝，不得有破損；（3）使用之前仔細(xì)檢查組合蓋中及包裝袋內(nèi)是否有異物；（4）在灌封機(jī)上加裝離子風(fēng)洗蓋裝置。

3.2.2 控制灌封崗位環(huán)境

（1）定期檢查灌封間的壓差，務(wù)必與相鄰房間成相對正壓；（2）確保灌封間溫度在工藝要求范圍內(nèi)，減少靜電吸附；（3）定期檢查A級(jí)層流的風(fēng)速，確保風(fēng)速符合工藝要求。

3.2.3 控制灌封機(jī)

（1）生產(chǎn)前檢查離子風(fēng)洗瓶各工位，進(jìn)行試機(jī)，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理；（2）調(diào)整灌裝機(jī)進(jìn)藥液管圓盤與儲(chǔ)液罐口之間的距離，確保不會(huì)產(chǎn)生摩擦；（3）生產(chǎn)前及生產(chǎn)結(jié)束后徹底清潔加熱片，并且根據(jù)生產(chǎn)情況定期維修或更換加熱片。

3.2.4 控制工藝操作

（1）設(shè)備異常停機(jī)時(shí)間較長時(shí)，應(yīng)該將儲(chǔ)液罐內(nèi)的藥液回收至稀配罐；（2）組合蓋震蕩盤的操作人員必須佩帶眼罩以及一次性無菌手套，禁止裸手觸摸組合蓋；（3）生產(chǎn)結(jié)以束后要求操作人員將灌封機(jī)的關(guān)鍵部位進(jìn)行徹底清潔，由管理人員檢查清潔效果。

4 結(jié)語

本文通過對塑料瓶大容量注射劑的關(guān)鍵生產(chǎn)工序進(jìn)行調(diào)查和分析，查明了可見異物的來源，制定了相應(yīng)的控制措施并加以實(shí)施，使得各種常見的可見異物明顯減少，大幅度提高了產(chǎn)品的燈檢合格率和成品率，在幫助企業(yè)降低生產(chǎn)成本的同時(shí)，又保證了產(chǎn)品質(zhì)量。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（二部）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.