康 青 王云波 劉晨陽 楊偉宏 董劉立 王 聰 于 穎

（中國藥科大學工學院，江蘇南京210000）

0 引言

可調(diào)諧半導體激光吸收光譜（tunable diode laser absorption spectroscopy，以下簡稱為TDLAS）技術(shù)是一項較為成熟的氣體在線檢測技術(shù)。目前，該技術(shù)在大氣質(zhì)量檢測、有毒氣體泄漏遙測、氣體污染物濃度的測定等方面已得到廣泛應用。半導體激光具有易于調(diào)諧、光束強度大、激光相干性和方向性良好的特點，使得該項技術(shù)在響應度、靈敏度、抗干擾能力、測量結(jié)果方面均表現(xiàn)良好。更值得一提的是，TDLAS技術(shù)為非侵入式測量，使其在一些對于系統(tǒng)完整性要求較高的環(huán)境下也可以有出色發(fā)揮。國外已經(jīng)有學者利用TDLAS的技術(shù)優(yōu)勢，將其應用到凍干機上，實現(xiàn)了對凍干過程的實時在線監(jiān)督與測量，并建立了相應的凍干機實時優(yōu)化控制系統(tǒng)。但是，在國內(nèi)藥品凍干工業(yè)中，尚未出現(xiàn)TDLAS技術(shù)應用于凍干機的情況。

真空冷凍干燥能使物料在低溫低壓的狀態(tài)下脫水，對于大多數(shù)具有熱敏性的現(xiàn)代生物藥品而言，真空冷凍干燥技術(shù)表現(xiàn)出了強大的優(yōu)勢，最主要的是避免了溫度過高使藥品變性的情況。在藥品的冷凍干燥過程中，對一次干燥和二次干燥終點的判斷是凍干工藝控制的關(guān)鍵點。準確、及時地判斷這兩次干燥過程的終點，能夠縮短凍干時間，降低生產(chǎn)能耗，對于制藥工業(yè)來說具有重要的意義。而TDLAS技術(shù)恰恰可以做到這一點，在實現(xiàn)在線監(jiān)控的同時，又能保證工藝輸出的質(zhì)量，從而達到縮短凍干時間、節(jié)約能耗的目的。

1 TDLAS原理及其組成部分

1.1 基本原理

強度為Io的激光穿過長度為L的氣體介質(zhì)時，氣體會吸收激光中特定波長的部分，造成激光強度的衰減。入射強度Io和透射光強度It遵循Lambert-Beer定律，根據(jù)以下公式即可計算出氣體濃度。

式中Io——光線穿過被測氣體前的激光強度，mW；

It——光線穿過被測氣體后的強度，mW；

P——被測氣體總壓力，atm（1atm=101325Pa）；

X——被測氣體的體積分數(shù)；

L——光通過的路程，cm；

（v-v0）——線型函數(shù)，cm，表示被測氣體吸收譜線的形狀，與溫度、壓力、各組分含量有關(guān)；

S（T）——系數(shù)，1/（cm2·atm），表示該譜線對光強度吸收的強弱，對同一種氣體在同一溫度下為常量。

1.2 TDLAS組成部分

TDLAS氣體檢測系統(tǒng)主要由信號調(diào)制驅(qū)動單元、氣體檢測單元、中央處理單元以及環(huán)境控制單元這幾部分組成。氣體檢測系統(tǒng)的設(shè)計方案如圖1所示。

首先，啟動激光器，需要由上位機根據(jù)相應氣體種類控制啟動開關(guān)，在調(diào)制信號的驅(qū)動下激光器發(fā)出一束調(diào)制激光，該激光經(jīng)過光纖準直器匯聚到氣室中。在氣室內(nèi)，待測氣體與激光相互吸收，導致激光信號減弱，被減弱的信號再經(jīng)過光纖運輸?shù)浇邮斩恕Ｔ诮邮斩说墓怆姸O管內(nèi)，光信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡妷盒盘柌⑶覍⑵鋫魉偷綒怏w檢測單元。同時，環(huán)境控制單元一方面監(jiān)測氣室內(nèi)的溫度壓強變化，另一方面監(jiān)測并控制適合DFB激光器發(fā)出可調(diào)諧激光時的環(huán)境溫度，使其正常運轉(zhuǎn)。最后中央處理單元根據(jù)Lambert-Beer定律公式進行反演計算，得到被測氣體濃度信息[1]。

2 TDLAS技術(shù)在國內(nèi)外的發(fā)展

目前，TDLAS技術(shù)一般采用波長調(diào)制技術(shù)和二次諧波檢測技術(shù)進行氣體檢測。因為可調(diào)諧二極管輸出的波長在一定范圍內(nèi)是可以調(diào)節(jié)的，所以利用這一特點可以同時分析多種氣體組成的復雜氣體，包括一氧化碳、二氧化碳、甲烷、氨氣、一氧化氮等。自20世紀90年代后期以來，人們將TDLAS技術(shù)應用于甲烷氣體檢測的案例逐漸增多，同時在工業(yè)現(xiàn)場使用TDLAS技術(shù)檢測工業(yè)氣體的做法也呈大幅增長趨勢。多種現(xiàn)象表明，TDLAS技術(shù)早已不僅僅適用于實驗室研究，還將在環(huán)境監(jiān)測和生產(chǎn)領(lǐng)域擁有更廣闊的應用空間。

Kormann R等[2]根據(jù)時分多路復用技術(shù)原理，利用機械彈射鏡將四束檢測激光光束以一定的順序引入檢測光路中，基于分時序檢測的原理，對四種大氣痕量氣體成分進行了檢測分析。

圖1 氣體檢測系統(tǒng)的設(shè)計方案

Liu等[3]在燃燒過程中對溫度進行檢測的同時，也對產(chǎn)生的氣體濃度進行了實時監(jiān)測。這種做法的原理源于調(diào)制光譜的分頻多路技術(shù)是使用相敏檢測的窄帶濾波，首先用不同頻率的正弦電流信號來調(diào)制多臺激光器發(fā)射激光的頻率，然后將多種激光光束整合到一起，引入相同的光路內(nèi)通過吸收池，最后光束經(jīng)由同一個光路聚集在同一個探測器上。在一定頻率范圍內(nèi)對激光信號的頻率進行調(diào)制，根據(jù)多種光束的不同頻率判斷出激光器貢獻激光的多少，也就可以分析出每種被測氣體的濃度。

中國空間技術(shù)研究院的賈軍偉等[4]發(fā)現(xiàn)并且研究了TLDAS技術(shù)在真空環(huán)境下應用于測溫的可能性。以乙烯分子的兩條吸收譜線（1 535.393 nm和1 535.432 nm）為例，分析和計算了TDLAS技術(shù)測量氣體分子振/轉(zhuǎn)溫度的精度。實驗過程中為解決極低壓力環(huán)境下氣體分子對激光吸收較弱的問題，應用了離軸積分腔光譜技術(shù)來增加譜線的吸收強度。通過計算并分析可得到：在壓力小于1.0 Pa的情況下，若選取吸收強度大的譜線并增加有效光程，即可完成測量，并使測量結(jié)果在理想范圍內(nèi)。同時，將測量得到的溫度與傳統(tǒng)熱電偶測量的溫度進行對比，分析誤差，可實現(xiàn)真空環(huán)境下溫度的準確測量和校準。

3 TDLAS技術(shù)在凍干領(lǐng)域的應用

冷凍干燥是制藥行業(yè)廣泛應用于生產(chǎn)不穩(wěn)定藥物，特別是生物制品的重要工藝過程。產(chǎn)品溫度受到擱板熱傳遞影響，在冰升華過程中，產(chǎn)品溫度隨著擱板溫度和冷凍室壓力的變化而改變，是不能直接控制的參數(shù)。當界面溫度超過“臨界溫度”時，會破壞產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，可能會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，例如，影響產(chǎn)品外觀、殘留水分含量、復原時間以及少數(shù)情況下的產(chǎn)品穩(wěn)定性等。從經(jīng)濟角度來看，在實驗室開發(fā)和商業(yè)制造過程中都需要獲得代表性的產(chǎn)品溫度，以確保指定產(chǎn)品的循環(huán)性能優(yōu)化。

干燥過程中，與產(chǎn)品溫度密切相關(guān)的還有產(chǎn)品的含水量。在確保不超過臨界溫度的情況下盡可能增加擱板溫度，在一次干燥過程中，能夠加快冰的升華，在二次干燥過程中，能夠加快水的解吸附，從而縮短干燥時間。實時監(jiān)測水蒸氣的質(zhì)量流率，同時將產(chǎn)品溫度保持在預定溫度尤為重要。此外，產(chǎn)品的含水量監(jiān)測也可用于確定干燥過程的終點，即水蒸氣質(zhì)量流率的變化率幾乎為零。通過監(jiān)測水蒸氣流量，在一次干燥和二次干燥結(jié)束時，可以及時地升高擱板溫度進行二次干燥或者停止干燥。目前，實驗室研究大多采用計算機模擬的方式來計算和預測產(chǎn)品溫度和含水量，而工業(yè)生產(chǎn)方面則采用反復試驗的方法，非常浪費時間和資源；或者采用壓力升高法，誤差比較大，且有一定的延遲[5]。因此，在一次和二次干燥結(jié)束時，以非侵入的方法，實時在線監(jiān)測產(chǎn)品的溫度和含水量非常困難。

近紅外可調(diào)二極管激光吸收技術(shù)被證明是一種強有力的新型冷凍干燥監(jiān)測方法，能夠連續(xù)測定升華速率。TDLAS傳感器通過測量連接冷凍干燥室和冷凝器單元的管道的水蒸氣流來測量與波長相關(guān)的光吸收程度，這是一種非接觸式的無損檢測方法。TDLAS安裝示意如圖2所示。

在實驗室規(guī)模的冷凍干燥機中，通常使用TDLAS裝置連續(xù)測量冷凍干燥室和冷凝器閥芯中的水汽濃度和蒸汽流速，將TDLAS裝置測得的水蒸氣質(zhì)量流率數(shù)據(jù)代入到冷凍干燥傳熱傳質(zhì)模型，并將其運用計算機程序計算，結(jié)果可以反饋到凍干機的控制系統(tǒng)，然后確定出一個最佳的擱板溫度和干燥室壓力組合，從而縮短干燥周期，優(yōu)化整個工藝流程。有文獻報道，TDLAS技術(shù)在-10℃下測定的二次干燥的最終殘留水分數(shù)據(jù)的一致性是非常好的。直到水分含量降低到1%以下，TDLAS技術(shù)由于質(zhì)量流量集成靈敏度的降低而變得不可靠，但是一些生物分子在水分含量1%～3%內(nèi)仍能表現(xiàn)出最佳穩(wěn)定性，因此TDLAS技術(shù)的這一缺陷不能被認為是本研究的重大限制。TDLAS能夠清楚地顯示實驗室規(guī)模冷凍干燥機的平均速度和質(zhì)量通量以及通過質(zhì)譜不能獲得的信息。由此可見，TDLAS質(zhì)量流量傳感器可以成功應用于測量冷凍干燥過程中的實時水汽質(zhì)量流量，并確定產(chǎn)品干燥過程中的一次和二次干燥終點，且總體除水率是準確的。

實驗室規(guī)模的測量數(shù)據(jù)的可靠性并不能等同于工業(yè)規(guī)模，TDLAS技術(shù)的真正價值只有經(jīng)過在大規(guī)模工業(yè)設(shè)備中進行實驗才能最終確認。此外，必須使用TDLAS傳感器研究多種配方的二次干燥行為，以便在各種溫度下對產(chǎn)品的干燥動力學進行分析。如果測試成功，TDLAS技術(shù)有可能成為監(jiān)測兩次干燥的中間含水量的有力工具[6]。

圖2 TD LA S安裝示意

3.1 文獻調(diào)研

Gieseler等[7]以試驗型與中試型凍干機作對比升華實驗，實驗采用純水和甘露醇作為凍干材料。實驗結(jié)果表明，TDLAS技術(shù)可以在一次干燥和二次干燥過程中，實時并且有效監(jiān)測各項水蒸氣動態(tài)參數(shù)（質(zhì)量流量、濃度、流速等），并據(jù)此準確判斷一次干燥終點。

Schneid等[8]通過TDLAS技術(shù)和以干燥過程為基礎(chǔ)的傳熱傳質(zhì)穩(wěn)態(tài)模型進行了凍干試驗，凍干材料包括甘露醇、蔗糖、甘氨酸。試驗中樣品溫度的計算前提是需要升華求得樣品與擱板的總傳熱系數(shù)變量，其受樣品放置位置、擱板溫度分布、凍干機輻射作用等因素的影響。試驗結(jié)果表明，熱電偶放置于樣品批次中心位置時所測得的溫度與樣品溫度幾乎無差異，但若將熱電偶放置于其他位置則不能得到很好的效果。TDLAS技術(shù)目前已在生產(chǎn)型和試驗型凍干機上得到運用，不過其技術(shù)應用的花費較多，還沒有辦法廣泛推廣。

彭冬等[9]將TDLAS技術(shù)與CT（計算機控制斷層掃描）技術(shù)相結(jié)合，用于流場診斷中流場溫度、組分濃度等重要狀態(tài)參數(shù)的二維重建測量。其中，提高TDLAS技術(shù)測量準確度的要點就是CT算法。重建算法分為Ⅰ類及Ⅱ類，實驗實現(xiàn)了代數(shù)迭代重建算法和模擬退火算法。在比較不同條件下兩種算法分別的重建效果，用定義誤差分析項對重建結(jié)果進行評估，可得出射線覆蓋率與譜線數(shù)目對結(jié)果的影響。

孫靈芳等[1]出于提高環(huán)境氣體監(jiān)測精度、降低成本的考慮，利用TDLAS技術(shù)建立了能夠?qū)崿F(xiàn)同時或近乎同時在線檢測多組分氣體的系統(tǒng)。同時，結(jié)合火電廠煙道氧量濃度測試進行驗證。結(jié)果證明，該系統(tǒng)較傳統(tǒng)的工業(yè)氣體測量裝置，在精度、響應速度和穩(wěn)定性上都有一定程度的提高，且適應性強，實用可行性高。

3.2 凍干領(lǐng)域應用TDLAS技術(shù)的難點

冷凍干燥工業(yè)由于具有較高的工藝要求，提高測量精度對TDLAS技術(shù)的應用是很大的挑戰(zhàn)。這既有TDLAS在發(fā)展過程中自身的問題，比如各個組成部分不相容等，又有凍干機的特殊工藝原因，比如低溫接近真空的凍干機內(nèi)部環(huán)境、運行過程中壓縮機的高頻震動、工藝參數(shù)的不斷變化等。凍干領(lǐng)域應用TDLAS技術(shù)的難點主要有以下幾個方面：

3.2.1 測量不穩(wěn)定

測量不穩(wěn)定一直是TDLAS技術(shù)的首要問題，主要由兩個因素造成：（1）各部件互不兼容，由于之前一直沒有專門為TDLAS技術(shù)服務(wù)的廠商，所以企業(yè)不得不根據(jù)參數(shù)選擇勉強能用的各部件，而往往這些部件與激光器并不能很好地兼容，從而出現(xiàn)很多不可預測的電路問題，導致測量不穩(wěn)定；（2）激光器功率太小，主要是VCSEL（垂直腔面發(fā)射激光器，vertical cavity surface emitting laser）很難用于現(xiàn)場測量。

3.2.2 震動環(huán)境造成光路偏移

震動是樣機應用到使用現(xiàn)場的一個難點。由于激光氣體分析儀對光路的要求較高，而震動可能使光路不穩(wěn)定，使得探測器檢測不到。為此，一方面需要在防震方面想辦法，另一方面可以考慮使用接收面積大一點的探測器，只要在震動范圍內(nèi)，探測器能接收到光信號，震動對檢測的影響就會小很多。

3.2.3 溫度變化大造成測量不穩(wěn)定

溫度變化速度快、溫差大，容易使激光器的工作溫度不穩(wěn)定，從而影響檢測結(jié)果，對于這個問題最好的解決辦法就是多級散熱，使激光器芯片上集成的TEC（半導體致冷器，thermoelectric cooler）壓力大幅減小，從而保障芯片運行溫度恒定。

4 TDLAS技術(shù)應用于凍干機的設(shè)計方案

在凍干過程中，水蒸氣從冷凍干燥室到冷凝器經(jīng)過的管道是使得TDLAS技術(shù)與凍干機能夠成功結(jié)合的可行突破點。由于TDLAS技術(shù)是非接觸式測量，不會破壞凍干機的整體性，所以可將氣體檢測裝置環(huán)繞管道放置，激光器（發(fā)射端）和探測器（接收端）對立放置。中央處理器獨立于兩者之外，三者通過光纜相連接。其中，在激光器后和探測器前均可增加透鏡裝置以提高檢測結(jié)果的準確性。聚光科技生產(chǎn)的基于半導體激光吸收光譜（DLAS）技術(shù)的LGA-4100激光過程氣體分析系統(tǒng)如圖3所示。

圖3 LG A-4100激光過程氣體分析系統(tǒng)

鑒于在冷凍干燥過程中要對水蒸氣進行快速、準確和可靠的測量，LGA-4100激光過程氣體分析系統(tǒng)無需采樣預處理的原位（In-Situ）測量方式，該系統(tǒng)綜合利用了半導體吸收光譜、數(shù)字信號處理技術(shù)，系統(tǒng)緊湊，可靠性高，且適應性強。另外，可在安裝現(xiàn)場直接進行標定、參數(shù)設(shè)置等操作，用智能化的設(shè)計簡化實驗流程。該系統(tǒng)由發(fā)射單元、接收單元和測量氣室組成，發(fā)射單元發(fā)射探測激光并穿過測量氣室，由接收單元的光電傳感器接收，經(jīng)光譜分析后傳輸?shù)桨l(fā)射單元進行處理和顯示。在凍干機的冷凍干燥室和冷凝器單元之間的管道作為測量氣室，并與激光過程氣體分析系統(tǒng)連接，這樣水蒸氣經(jīng)管道由凍干機進入測量機器的接收部位，繼而進入測量氣室，我們根據(jù)光譜圖及數(shù)字信號進行在線測量，得出實時水蒸氣升華速率。圖4為TDLAS控制器。

圖4 TD LA S控制器

5 結(jié)語

本文分析了冷凍干燥生產(chǎn)的基本過程及其工藝難點，提出了運用TDLAS技術(shù)在冷凍干燥生產(chǎn)過程中測量升華速率的研究思路，并對TDLAS技術(shù)的基本原理進行了闡述，探討了其優(yōu)點與不足，選擇了較為合適的氣體檢測儀器組合，為下一步進行冷凍干燥機的研究以及生產(chǎn)工藝的改進提供了可能。

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