葉丙霖，李盛華，王想福，李淑玲

1甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050；2甘肅省中醫(yī)院

絕經(jīng)期女性由于卵巢功能減退，雌激素水平下降，易患骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)，并引起骨折的發(fā)生。單純西藥治療該病效果欠佳，且無法解決患者的伴隨癥狀。隨著中醫(yī)藥治療絕經(jīng)期女性骨質(zhì)疏松癥的深入研究，加之中醫(yī)藥治療該病有“簡(jiǎn)、效、廉”的優(yōu)點(diǎn)，可作為西醫(yī)治療該病的有效補(bǔ)充。絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥常與腎相關(guān)，本文就功效為活血補(bǔ)腎類的中藥治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為中醫(yī)藥治療該病提供臨床及科研思路。

1 骨質(zhì)疏松癥的概念

OP是一種以骨密度和骨質(zhì)量下降、骨脆性及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為主要特征的全身性代謝性骨骼疾病，其病理改變?yōu)楣堑V物質(zhì)含量下降，骨應(yīng)力減低，骨微結(jié)構(gòu)紊亂和破壞。臨床表現(xiàn)主要為疼痛、駝背及身高縮短、脆性骨折和生活質(zhì)量下降等。女性絕經(jīng)期后由于卵巢功能快速下降和循環(huán)激素包括雌激素的下降，發(fā)病率較男性多，而且無早期先兆癥狀，可引起一系列心理、生理變化[1-2]。絕經(jīng)后婦女丟失骨量大約為20%。由于目前臨床使用西藥多有嚴(yán)重副作用，中藥為植物類藥物，其作用效果明顯且副作用較小，成為近年防治骨質(zhì)疏松的研究熱點(diǎn)[3-4]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)得的骨密度值即T值≥-1.0為正常-2.5＜T值＜-1.0為低骨量 (骨量減少)，T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松。原發(fā)性O(shè)P可分為Ⅰ型絕經(jīng)后OP 和Ⅱ型老年性 OP[5]。

2 補(bǔ)腎活血中藥治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的機(jī)理

補(bǔ)腎活血中藥中研究較多的為杜仲、淫羊藿、巴戟天、骨碎補(bǔ)等。該類藥物通過提高骨密度，改善骨組織微結(jié)構(gòu)，減少激素水平降低造成的骨的高轉(zhuǎn)換，阻止骨量丟失，調(diào)控OPG/RANKL/RANK軸系統(tǒng)等來預(yù)防和治療OP，并以此來預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生或加重。

2.1 骨結(jié)構(gòu)的影響 有研究[6]表明骨碎補(bǔ)可增加去卵巢后骨質(zhì)疏松大鼠的骨密度，改善微結(jié)構(gòu)，提高骨生物力學(xué)強(qiáng)度，對(duì)骨質(zhì)疏松起到治療作用。杜仲中有效化學(xué)成分總黃酮具有防止骨質(zhì)流失和骨小梁微結(jié)構(gòu)惡化的作用[7]。大量實(shí)驗(yàn)研究[8-10]表明，杜仲能提高去勢(shì)大鼠的骨密度值，緩解骨小梁微結(jié)構(gòu)破壞，抑制骨吸收、調(diào)節(jié)骨代謝功能的藥效作用，具有明顯的抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)的作用。張賢等[11]鏡下發(fā)現(xiàn)，與模型組大鼠比較，杜仲組股骨和腰椎骨中偶見脂肪顆粒，骨小梁較為致密，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明杜仲對(duì)去勢(shì)大鼠所致的骨質(zhì)疏松具有良好的干預(yù)作用。曹春雨等[12]觀察發(fā)現(xiàn)黔嶺淫羊藿總黃酮類成分(YYH-C)能有效控制去卵巢所致骨質(zhì)疏松模型大鼠的骨量丟失，防止骨顯微結(jié)構(gòu)的改變，抑制骨吸收亢進(jìn)，進(jìn)而對(duì)抗去卵巢后的高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥。盧敏等[13]以淫羊藿總黃酮膠囊為觀察組與對(duì)照組骨松寶膠囊相比能提高骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，且能改善骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證候及主要癥狀。

2.2 對(duì)OPG/RANKL/RANK軸系統(tǒng)的影響 劉康等[14]觀察不同劑量骨碎補(bǔ)總黃酮對(duì)OPG/RANKL/RANK軸系統(tǒng)的影響，發(fā)現(xiàn)隨著骨碎補(bǔ)總黃酮?jiǎng)┝康脑黾有Ч矫黠@，可能通過調(diào)控OPG/RANKL/RANK軸系統(tǒng)使骨保護(hù)素(OPG)表達(dá)增加以及RANK和破骨細(xì)胞分化因子(RANKL)的表達(dá)下降來實(shí)現(xiàn)。趙冰潔等[15]采用免疫組化法測(cè)定股骨中OPG、RANKL蛋白表達(dá)；采用三點(diǎn)彎曲法測(cè)定脛骨生物力學(xué)性質(zhì)；最后運(yùn)用micro-CT對(duì)股骨遠(yuǎn)端的骨小梁參數(shù)進(jìn)行分析。結(jié)果淫羊藿醇提物高劑量組不僅能夠降低血清堿性磷酸酶(ALP)和StrACP活性，還能增加OPG蛋白表達(dá)，降低RANKL蛋白表達(dá)，且能有效改善脛骨生物力學(xué)性質(zhì)和股骨骨小梁參數(shù)。因此，淫羊藿醇提物高劑量(170 mg/kg)對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠具有治療作用，其可能通過促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，抑制破骨細(xì)胞活性來實(shí)現(xiàn)。

2.3 對(duì)微量元素代謝的影響 研究[16]表明，骨碎補(bǔ)中總黃酮成分可提高ALP、Ⅰ型膠原(Col I)、BGP和礦化能力，提高OPG和骨形態(tài)發(fā)生蛋白Ⅱ(BMPⅡ)表達(dá)。骨碎補(bǔ)的醇提物可通過干預(yù)抗氧化平衡、色氨酸和苯丙酸在小鼠體內(nèi)的代謝途徑來防治 OP[17-18]。

2.4 基因表達(dá)的影響 何偉濤等[19]用骨碎補(bǔ)總黃酮灌胃切除雙側(cè)卵巢的大鼠，觀察組發(fā)現(xiàn)可降低脛骨干骺端Cathepsin KmRNA的表達(dá)量，提高脛骨干最大彎曲載荷，這可能為骨碎補(bǔ)總黃酮治療骨質(zhì)疏松癥的重要機(jī)制。朱慧鋒等[20]發(fā)現(xiàn)中劑量骨碎補(bǔ)總黃酮組能上調(diào)骨髓微環(huán)境中Smad1、Smad5 mRNA的表達(dá)水平，可能是其促進(jìn)骨形成、修復(fù)骨損傷的作用機(jī)制之一。巴戟天中的巴戟天多糖具有提高ALP活性，下調(diào)成骨細(xì)胞DKK-1蛋白表達(dá)，上調(diào) OPG 水平的作用[21-22]。王筠等[23]將30只SD大鼠分為巴戟天組和17β-雌二醇組，建立去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)巴戟天組大鼠RANK A值、RANK mRNA表達(dá)低于17β-雌二醇組(P＜0.05)。證明巴戟天能降低骨質(zhì)疏松大鼠骨細(xì)胞RANK表達(dá)，提高骨密度及血清鈣、磷水平的代謝，從而發(fā)揮對(duì)骨質(zhì)疏松的保護(hù)作用。相關(guān)研究[24]證明，巴戟天對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥具有一定的治療作用，能抑制OB和MSC RANKL的蛋白表達(dá)是其治療骨質(zhì)疏松癥的機(jī)理之一。何劍全等[25]研究發(fā)現(xiàn)巴戟天含藥血清可提高去卵巢大鼠(觀察組)雌激素水平，觀察組骨質(zhì)疏松組破骨細(xì)胞RANK和CAⅡ表達(dá)均高于正常組；巴戟天含藥血清可降低骨質(zhì)疏松大鼠破骨細(xì)胞RANK和CAⅡ的表達(dá)，從而達(dá)到抑制骨質(zhì)疏松的目的。巴戟天多糖對(duì)去卵巢所致大鼠骨質(zhì)疏松具有良好的防治作用，其機(jī)制可能與調(diào)控RANKL和OPG mRNA的表達(dá)，降低 RANKL/OPG 值有關(guān)[26]。

2.5 類激素水平的影響 有學(xué)者通過提取杜仲葉活性部位Ⅰ可上調(diào)成骨細(xì)胞OPG與下調(diào)破骨細(xì)胞分化因子(ODF)的表達(dá)量，明顯提高OPG/ODF比值，有效促進(jìn)成骨的作用。其對(duì)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)的調(diào)控多與刺激骨形成蛋白2(BMP-2)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和成纖維生長(zhǎng)因子2(FGF-2)的表達(dá)相關(guān)[27-28]。骨碎補(bǔ)對(duì)去卵巢大鼠OP的治療機(jī)制主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)去卵巢所致的骨代謝高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，降低外周血清中IL-1、IL-6含量以及提高CT水平方面[29]。李鳳芝[30]觀察組織形態(tài)學(xué)可見骨碎補(bǔ)具有類雌激素樣作用，能刺激成骨細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)骨量生成，改善病理狀態(tài)下大鼠骨、子宮的形態(tài)結(jié)構(gòu)，從而起到防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的作用。淫羊藿的有效成分淫羊藿苷有增加子宮質(zhì)量，升高雌激素水平和血清睪酮水平的作用，并能提高去卵巢大鼠血清鈣離子、磷離子、雌二醇、皮質(zhì)醇和孕激素的濃度[31-32]。劉波等[33]發(fā)現(xiàn)淫羊藿能預(yù)防去卵巢大鼠骨小梁斷裂，提高性激素水平，清除活性氧，可能是其防治骨質(zhì)疏松癥的主要機(jī)制。淫羊藿苷元磷脂復(fù)合物能抑制由于去卵巢雌激素缺乏引發(fā)的骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng)，提高骨密度，增強(qiáng)腰椎抗壓生物力學(xué)性能，且長(zhǎng)期服用對(duì)子宮無刺激作用[34]。王瑩[35]研究證明巴戟天通過降低成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞RANKL的蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞激活，防止骨的過度吸收，并對(duì)IL-6也有一定的抑制作用。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，月經(jīng)、生殖與腎關(guān)系密切?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩唬骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”所以腎通過沖任二脈管理月經(jīng)和生殖，進(jìn)入絕經(jīng)前后，腎精虧虛，天癸將竭，沖任虧虛故精、氣、血不足，漸致月經(jīng)稀發(fā)直至停止，生殖能力也逐漸降低至消失。故根據(jù)人體的發(fā)展變化規(guī)律臨床上治療骨質(zhì)疏松中醫(yī)多從補(bǔ)腎著手，兼益氣養(yǎng)血，祛風(fēng)散寒除濕，通絡(luò)止痛。但補(bǔ)腎活血中藥的應(yīng)用研究也存在一定的問題：1)缺乏統(tǒng)一的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；2)動(dòng)物模型不統(tǒng)一，單味中藥質(zhì)量控制無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)可重復(fù)性差。

OP發(fā)病緩慢、癥狀不明顯，多未引起足夠重視。若出現(xiàn)骨折，可嚴(yán)重影響健康，甚至致殘、致死，影響患者的生活質(zhì)量。因此，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中強(qiáng)調(diào)“未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)”思想是預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的指導(dǎo)思想，充分發(fā)揮中醫(yī)學(xué)的特色和優(yōu)勢(shì)是預(yù)防和治療該病的有效方法[36]。補(bǔ)腎活血中藥抗骨質(zhì)疏松的研究主要集中在其含有的類雌激素化合物以及對(duì)成骨、破骨細(xì)胞的作用，骨代謝和機(jī)體平衡的分子生物水平，影響細(xì)胞因子分泌等方面的研究，是微觀理論與宏觀中醫(yī)理論相結(jié)合的有效思路。根據(jù)患者的病情和證候特點(diǎn)，應(yīng)用中藥復(fù)方辨證論治可有效緩解患者的癥狀，但復(fù)方藥物之間作用機(jī)制復(fù)雜，需要大樣本、長(zhǎng)時(shí)間、可重復(fù)的研究來明確藥物的療效和安全性，為臨床防治骨質(zhì)疏松提供依據(jù)。

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