楊 軍，王 穎，王 曉，李卓然，李小瑞，牛紅蕊

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 衛(wèi)輝 453100)

腦轉(zhuǎn)移瘤系顱外腫瘤轉(zhuǎn)移至腦部所致，約65%的顱外腫瘤患者可發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移瘤[1]，原發(fā)腫瘤多系肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤等[2]。隨著診療技術的不斷進步，腫瘤患者的生存期不斷延長，但隨之而來的是腦轉(zhuǎn)移瘤患者日益增多。由于目前治療腦轉(zhuǎn)移瘤的手段有限，約50%的患者死于腦轉(zhuǎn)移[3-4]。腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者如不及時進行治療，其中位生存時間僅約4周[5]。多年以來，全腦放射治療一直是腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的標準治療方法[6]，但預后仍然不佳，患者預期生存期僅為3～13個月[7]。33.3%的腦轉(zhuǎn)移患者在全腦放射治療后死于腫瘤未控制，50%的患者死于顱內(nèi)病變進展[8]，說明局部控制不成功直接決定了腦轉(zhuǎn)移患者的不良預后。目前，臨床常用的提高腦轉(zhuǎn)移瘤控制率的方法有調(diào)強同步推量放射治療及全腦放射治療結束后適形放射推量治療。同步推量放射治療就是在全腦照射的同時給予影像上可見的腫瘤追加劑量，以提高腦轉(zhuǎn)移瘤的控制率。目前，調(diào)強同步推量技術已廣泛應用于臨床治療，但其臨床療效尚無定論。本研究對調(diào)強同步推量放射治療與全腦放射治療+適形放射序貫推量治療腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者的效果進行比較，旨在探討調(diào)強同步推量照射技術治療腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2014年8月至2015年7月新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院放射治療中心收治的98例腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者為研究對象，入選標準：腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量≥3個，預計生存期≥3個月；無放射治療禁忌證；無腦部放射治療史，可以配合治療者，一般狀況評分≥70分。根據(jù)患者一般情況、影像學表現(xiàn)及臨床有無顱內(nèi)壓升高等，由副主任醫(yī)師及以上級別的放射治療醫(yī)師確定治療方案，分為觀察組(采用調(diào)強同步推量放射治療)60例和對照組(采用全腦放射治療+適形放射序貫推量治療)38例，由患者本人簽署放射治療知情同意書。對照組：男24例，女14例；年齡46～78(58.3±1.7)歲；一般狀況評分(80.0±5.0)分；腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目3～9個；腦轉(zhuǎn)移瘤體積 (20.3±5.9)cm3。觀察組：男32例，女28例；年齡 43～81(60.7±2.2)歲；一般狀況評分(75.0±5.0)分；腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目 3～10個；腦轉(zhuǎn)移瘤體積(21.4±6.4)cm3。2組患者的性別、年齡、一般狀況評分、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移瘤體積等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對照組對照組患者實行全腦放射治療+適形放射治療序貫推量治療?；颊哐雠P于頭頸肩固定板上，使用熱塑頭頸肩膜進行固定，采用飛利浦16排模擬CT(荷蘭Philips公司)進行3 mm層厚增強CT連續(xù)掃描定位，通過放射治療中心網(wǎng)絡傳輸定位CT圖像，并與頭部核磁 T1增強序列融合進行靶區(qū)勾畫。由2位副主任醫(yī)師以上級別的放射治療醫(yī)師勾畫靶區(qū)。物理師完成放射治療計劃以后經(jīng)主管醫(yī)師確認，均采用醫(yī)科達Precise加速器(瑞典醫(yī)科達公司)進行治療。將腦轉(zhuǎn)移瘤定義為大體靶區(qū)(gross target volume，GTV)，GTV 外擴 5 mm 定義為計劃轉(zhuǎn)移瘤靶區(qū)(plan gross target volume，PGTV)，全腦定義為臨床靶區(qū)(clinic target volume，CTV)，全腦外擴5 mm 定義為計劃靶區(qū)(plan target volume，PTV)。全腦放射治療劑量為每次 3 Gy，共10次，每周5次，然后各轉(zhuǎn)移灶推量，PGTV劑量為每次3 Gy，共10次，合計20次完成。

1.2.2觀察組觀察組患者實行調(diào)強同步推量放射治療。定位方法與對照組相同。將腦轉(zhuǎn)移瘤定義為GTV，GTV外擴5 mm 定義為PGTV，全腦定義為CTV，全腦外擴5 mm 定義為PTV。全腦放射治療劑量為PTV每次2 Gy，轉(zhuǎn)移灶劑量為PGTV每次3 Gy，共20次，每周5次。使得2組患者的腦轉(zhuǎn)移瘤生物等效劑量相等。另外，2組對風險器官劑量限制也相同：若病變靠近腦干、視路等風險器官，則以所有風險器官不超過最大耐受劑量的原則制訂放射治療計劃，其中晶狀體最大劑量<9 Gy，視神經(jīng)、視交叉、腦干最大劑量均<54 Gy。

1.3效果評價放射治療結束后記錄患者的腫瘤變化情況，隨訪時間截至2016年12月31日，觀察患者的總生存率、腦轉(zhuǎn)移瘤控制率。療效評價標準：(1)完全緩解(complete remission，CR)：全部病灶消失，維持4 周以上；(2)部分緩解(partial remission，PR)：腫瘤體積縮小≥50%；(3)穩(wěn)定(stable disease，SD)：病灶變化介于PR和進展(progress disease，PD)之間；(4)PD：腫瘤體積增加>25%，或是出現(xiàn)新腫瘤病灶。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。中位無進展生存時間為患者腦轉(zhuǎn)移開始治療至疾病進展、死亡或末次隨訪的時間。放射治療不良反應按照放射腫瘤協(xié)作組/歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組標準[9]進行評價。

1.4統(tǒng)計學處理應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.12組患者治療效果比較2組患者均順利完成放射治療，隨訪至2016年12月31日，共有8例失訪，其中，觀察組6例失訪(4例放射治療后6個月失訪，2例放射治療后11個月失訪)，對照組2例失訪(1例放射治療后9個月失訪，1例放射治療后10個月失訪)，其他患者均隨訪滿1 a，隨訪率為91.8%(90/98)。觀察組完成1 a隨訪的54例患者中CR 9例(16.7%)，PR 42例(77.8%)，SD 2例(3.7%)，PD 1例(1.8%)，有效率為94.4%(51/54)，疾病控制率為98.1%(53/54)；對照組完成1 a隨訪的36例患者中CR 5例(13.9%)，PR 23例(63.9%)，SD 3例(8.3%)，PD 5例(13.9%)，有效率為77.8%(28/36)，疾病控制率為86.1%(31/36)；觀察組患者的有效率和疾病控制率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.371、4.352，P<0.05)。

2.22組患者生存情況比較截至隨訪結束，對照組和觀察組分別有12、32例患者生存，1 a生存率分別為33.3%(12/36)和59.3%(32/54)，觀察組患者的1 a生存率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.002，P<0.05)。觀察組患者無進展生存時間為6.7～18.9個月，中位無進展生存時間為15.9個月；對照組患者無進展生存時間為5.4～13.7個月，中位無進展生存時間為9.8個月，觀察組患者的中位無進展生存時間顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.537，P<0.05)。

2.32組患者的不良反應比較治療過程中，對照組38例患者中發(fā)生骨髓抑制11例(28.9%)，消化系統(tǒng)反應34例(89.5%)，神經(jīng)系統(tǒng)損傷35例(92.1%)；觀察組60例患者中發(fā)生骨髓抑制19例(31.7%)，消化系統(tǒng)反應55例(91.7%)，神經(jīng)系統(tǒng)損傷 55例(91.7%)；2組患者骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應、神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=1.821、2.032、3.782，P>0.05)。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預后不良，與全腦放射治療后疾病控制差密切相關。通過提高腦轉(zhuǎn)移瘤患者的疾病控制率來改善預后一直是放射治療醫(yī)生追求的目標。隨著放射治療技術的不斷發(fā)展，調(diào)強放射治療已成為當今放射治療領域的主流技術。與以往的技術相比，該技術能夠通過調(diào)節(jié)放射線的束流強度達到提高腫瘤照射劑量、減輕腫瘤周圍風險器官損傷、提高治療增益的目的。目前，在多種腫瘤如鼻咽癌、前列腺癌、食管癌等的治療中已經(jīng)顯示出該技術可提高疾病控制率，進而改善患者長期生存[10]。

長久以來，腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤治療的標準模式是全腦放射治療。但是，由于全腦放射治療難以對具體的腦轉(zhuǎn)移灶進一步提高劑量，故預后較差。從放射生物學角度看，總劑量30 Gy(10次)的全腦放射治療并不能長期控制實體瘤。應用三維適形放射治療推量后，對于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，疾病控制率及生存率均有改善。但多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存未見好轉(zhuǎn)，僅僅改善了疾病控制率及生存質(zhì)量[11]。本研究通過與全腦放射治療+適形放射序貫推量治療進行比較，探討該技術是否可以改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的疾病控制率，進而改善其生存率，結果顯示，采用調(diào)強同步推量治療的觀察組與采用全腦放射治療+適形放射序貫推量治療的對照組患者均順利完成放射治療，觀察組患者的有效率、疾病控制率、1 a生存率、中位無進展生存時間均顯著高于對照組，2組患者骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應、神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義。提示調(diào)強同步推量治療可以提高腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制，進而提高患者的生存率。分析其主要原因可能為：(1)適形序貫推量方法由于自身技術的局限性，放射治療計劃是依靠物理師人工正向制定，雖然也可以人工添加子野進行正向調(diào)強，但其正向計算的計劃質(zhì)量仍難以達到調(diào)強的治療計劃系統(tǒng)逆向運算水平，故不適用于腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的患者，如果顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病變較多(≥3個)，則很容易出現(xiàn)放射治療計劃之間銜接及整合的問題，可能導致放射治療時間被迫延長，影響治療效果；或因計劃擬合不準確而導致風險器官超過允許的最大耐受劑量，影響患者生活質(zhì)量；(2)觀察組患者采用調(diào)量同步推量技術，至放射治療結束僅需1個計劃，可以準確評估腫瘤及其鄰近風險器官所接受的劑量。而適形序貫推量全腦放射治療結束后還需要再做1個計劃，腦轉(zhuǎn)移瘤的放射治療劑量不及調(diào)強準確。調(diào)強同步推量技術使腦轉(zhuǎn)移瘤鄰近風險器官所接受的劑量更低，更容易達到劑量處方對靶區(qū)及風險器官的平衡及要求，也更符合放射生物學及臨床劑量學原則。

綜上所述，與全腦放射治療+適形放射序貫推量相比，調(diào)強同步推量放射治療因為具有放射物理及放射生物學等方面的優(yōu)勢，腦轉(zhuǎn)移瘤劑量更加均勻、準確，且可以更好地保護腫瘤周圍風險器官，未增加放射治療的不良反應，因此，有較好的疾病控制率及有效率，能夠改善部分患者的生存時間。

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