黃旭東,吳廣禮

補體作為機體重要的防御體系，與細胞凋亡一起維持著內環(huán)境的穩(wěn)定，而補體的部分作用是通過影響細胞凋亡而實現的。補體系統(tǒng)活化后生成的很多補體蛋白與細胞凋亡有著相互促進作用。由于補體家族及細胞凋亡相關蛋白成分眾多，作用機制復雜，對其作用尚缺乏認識?，F將補體對細胞凋亡的作用研究進展綜述如下。

1 補體

補體廣泛存在于人體血液、組織液及細胞膜表面，是機體精密調控的防御體系。既往有研究報道，補體系統(tǒng)由30多種蛋白組成，隨著研究的深入，不斷有新成員加入，新近報道補體蛋白達50多種，包括可溶性蛋白和膜結合蛋白[1-2]。補體主要生理功能為免疫防御功能，其在體內具有強化吞噬、增強吞噬細胞的趨化性、免疫復合物的溶解、中和病毒、免疫反應的調節(jié)等作用，是機體免疫防御機制重要部分，對消除外來因素，特別是抗原侵害，維護機體內環(huán)境平衡具有重要作用[3]。補體系統(tǒng)由補體固有蛋白、補體調節(jié)蛋白、補體受體組成[4]。固有成分包括：C1～C9、甘露糖結合凝集素、相關絲氨酸蛋白酶、B因子、D因子等。調節(jié)蛋白包括：Cl INH、Factor I、C4BP、H因子、備解素等，為可溶性或以膜結合形式存在的一類蛋白，補體激活各環(huán)節(jié)均受到補體調節(jié)因子的精細調節(jié)。補體受體包括：CR1-CR5、C3aR、C5aR、fH受體等，表達于細胞膜，主要是免疫細胞膜表面，可與補體成分特異性結合發(fā)揮招募白細胞、吞噬清除病原微生物、清除免疫復合物等作用。補體系統(tǒng)在正常生理狀態(tài)下以無活性酶前體形式存在，而當補體系統(tǒng)激活后產生級聯放大反應，發(fā)揮不同生物學效應。目前明確的補體活化途徑有3條，即經典途徑、旁路途徑和甘露聚糖結合凝集素途徑[5]。經典途徑因最早被發(fā)現而被命名，其通過抗原抗體復合物結合至C1q上啟動，啟動順序為：C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9，活化過程需要兩個關鍵轉化酶，分別是活化C3的轉化酶C4b2b，活化C5的C4b2b3b。旁路途徑激活物為微生物或生物物質上的多糖、變性壞死組織細胞、變性蛋白聚集物、破壞后細胞碎片等，活化順序為：C3-B-C3-C5-C6-C7-C8-C9，關鍵轉化酶分別是活化C3的轉化酶C3bBbp，活化C5的C3bBb3b。旁路途徑又被稱為第二途徑、替代途徑或者備解素途徑，可以識別自己與非己，是機體補體系統(tǒng)重要的放大機制。MBL途徑則是通過MBL蛋白結合到細菌細胞壁上MASP-1/MASP-2相關聯的甘露糖或葡糖胺殘基而活化，順序為：MBL-MASP-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9，關鍵轉化酶分別是活化C3轉化酶C4b2b，活化C5的C4b2b3b[6]。近來發(fā)現，凝血酶、凝血因子XIa、Xa、IXa、纖溶酶可以裂解C3、C5，產生C3a、C5a[7]，因為在該通路中，凝血酶起著決定性作用，故被命名為凝血酶途徑。補體系統(tǒng)激活機制復雜，被不同的刺激因素啟動，在不同器官、不同條件下經過不同途徑激活。

2 細胞凋亡

細胞凋亡是指機體正常細胞在一定的生理或病理條件下，遵循自身程序，由基因控制，自主、高效、有序的細胞自主性死亡方式。當機體產生新生細胞的同時，突變和衰老的細胞必須啟動凋亡機制而被清除，使組織和器官得以正常發(fā)育和代謝，在多細胞生物器官發(fā)育與組織分化，及維持機體內環(huán)境穩(wěn)定和免疫調節(jié)中發(fā)揮極其重要的作用[8-9]。與補體系統(tǒng)活化一樣，很多因素可以誘導細胞凋亡發(fā)生，主要有：物理性誘導因素，包括溫度變化(超過機體體溫的高溫或者低溫)、放射線照射(如紫外線、γ射線等)；化學因素，包括各種毒素、藥物等；生物性因素，包括各種原因造成的缺血缺氧、外來微生物、DNA和蛋白質合成的抑制劑、活性氧、鈣離子過載、視黃酸、正常生理因子的失調等[10]。這些誘導因素也如補體一樣，通過不同信號轉導途徑啟動凋亡程序。細胞凋亡信號轉導途徑包括：死亡配體途徑、線粒體途徑、內質網途徑[11]。死亡配體途徑也稱為細胞外信號通路，由細胞外的配體通過與細胞上的死亡受體，主要是Fas、TNFRI結合，生成死亡誘導信號復合體，催化Caspase-8裂解成具有活性的Caspase-8，進而激活下游效應Caspase，特別是Caspase-3，造成細胞凋亡[12]。線粒體途徑又稱細胞內通路，各種誘因導致線粒體內線粒體通透性轉運通道復合體開放，導致細胞色素C等物質釋放，催化Caspase-9裂解成具有活性的Caspase-9而激活下游效應Caspase，而這一過程往往受Bcl-2家族調控[13-14]。內質網途徑由內質網應激(ERS)引起，持續(xù)時間過長或嚴重的ERS都可促發(fā)凋亡發(fā)生。內質網主要通過Caspase-12介導ERS影響細胞凋亡[15]。

3 補體與細胞凋亡

研究發(fā)現，細胞凋亡產生的凋亡小體是補體經典活化途徑的強激活劑[16]。

3.1MAC與細胞凋亡 攻膜復合物(Membrane Attack comPlexes， MAC)是補體活化后的終末產物，即C5b-9，有全溶解型和亞溶解型兩類。前者可在細胞膜上形成非選擇性親水跨膜通道，小的可溶性分子、離子及水分子可自由透過胞膜，而蛋白質等大分子難以從胞漿中逸出，導致胞內滲透壓降低，造成細胞溶破死亡。補體最早被認識，即因其介導細胞、細菌和病毒溶解，調理吞噬，在機體抵御病原體感染時發(fā)揮防御作用，該功能主要靠全溶解型MAC實現。現在發(fā)現MAC除了可“殺細胞”外，還有多種生物學效應，包括誘導產生氧自由基、細胞因子、黏附分子等，這些效應統(tǒng)稱為MAC細胞非致死效應，這時MAC也被稱為亞溶破MAC。

全溶解型MAC可插入細胞膜形成跨膜通道，誘導細胞裂解死亡，當MAC數量不足以引起細胞死亡時，仍伴有鈣離子內流，細胞內鈣超載，激活細胞凋亡程序。而sMAC已經在不同疾病證實可導致細胞凋亡[17]，經溶破劑量的C5b-9，即sMAC，誘導組織損傷，發(fā)現C5b-9上調ERK-1和ERK-2的活性，增強p21和DNA損傷因子的表達，DNA出現損傷，凋亡加速，并發(fā)現sMAC主要通過Caspase途徑誘導靶細胞凋亡[18]。在Thy-1腎炎病變的前期，腎小球部分GMC表面可見補體C5b-9復合物的沉積，而此時細胞形態(tài)完好并未溶解，但有些細胞卻發(fā)生了凋亡，推測sMAC參與了大鼠Thy-1腎炎GMC的凋亡病變,進一步研究發(fā)現，sMAC可以上調P300及干擾素調節(jié)因子-1的表達，通過X染色體連鎖的凋亡抑制蛋白相關因子1(XAF1)導致Thy-1腎炎GMC凋亡[19-20]。另有研究認為，MAC可同時誘導細胞死亡和凋亡。

3.2C5a與細胞凋亡 C5a是補體激活的中間產物，人類的C5a包含74個氨基酸，由C5轉化酶切除C5的a鏈釋放而來。C5a、C4a、C3a均為補體裂解片段中的過敏毒素，但C5a是作用最強的過敏毒素，分別為C3a和C4a作用的20倍和2500倍。C5a還可釋放組胺，這一作用可不依賴于肥大細胞，而是通過直接作用于血管內皮細胞而增加血管的通透性，刺激平滑肌收縮。高濃度的C5a還是中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞的趨化劑，可誘導這些細胞順濃度梯度方向移動[21-22]，并刺激中性粒細胞和單核細胞的氧化代謝，提高其cGMP水平，促進溶酶體與細胞膜融合，釋放大量溶酶體酶，同時刺激中性粒細胞黏附及增強其產生超氧化物的能力。另外，C5a對免疫應答有增強作用，誘導單核細胞分泌白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，促進T細胞增殖及B細胞產生抗體[23]。

C5a對細胞凋亡也有影響[24]。C5a必須與C5aR結合才能發(fā)揮作用，C5a誘導細胞凋亡的作用也始于其與胞膜上C5aR的結合。有研究發(fā)現，C5a與胸腺細胞上的C5aR結合后誘導膿毒癥大鼠胸腺細胞凋亡，但不能誘導正常大鼠胸腺細胞凋亡[25]。Guo等[26]在CLP致膿毒癥大鼠模型中，給予抑制劑阻斷C5a的作用，發(fā)現胸腺細胞的凋亡幾乎消失，Bcl-XL水平基本保持正常，而胸腺細胞中Caspase的激活幾乎完全被抑制，提示C5a可能通過線粒體通路促進胸腺細胞凋亡。Calpain是鈣依賴性的半胱氨酸蛋白酶，可以將Bcl家族成員、AIF、轉錄因子、Caspase-12等裂解而參與凋亡的調節(jié)[27-28]。有研究使用C5a刺激肺泡Ⅱ型上皮細胞(AT-Ⅱ)后，胞漿m-calpain的含量增加，并包含很多活性片段，其時相性變化與該細胞凋亡率一致，而calpain特異性抑制劑PD150606可通過抑制m-calpain的激活降低AT-Ⅱ的凋亡率[29]。但C5a對細胞凋亡的影響是雙向的，既可促進細胞凋亡又可延遲細胞凋亡，涉及的凋亡信號轉導十分復雜，并認為這與不同細胞、不同條件有關。C5a與C5aR結合可以延遲中性粒細胞的凋亡，且跟C5a的濃度及作用時間呈正比[30]，并發(fā)現中性粒細胞凋亡被不同通路抑制[31]。C5a可通過PI3K、ERK路徑使X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP)表達及Bad磷酸化而抑制PMN的凋亡[23,32]，還能夠增加細胞中cAMP的水平導致PMN凋亡延遲[33]。Knepper-Nicdai等[34]報道，calpains可協(xié)同Caspases促進中性粒細胞凋亡，且處于PMN多種功能及細胞凋亡的核心，而C5a可通過調節(jié)calpains活性并延遲 PMN的凋亡。

3.3C3a與細胞凋亡 C3a也為補體過敏毒素C3a，是補體活化過程中產生的活性片段，通過與其特異的受體C3aR結合而發(fā)揮功能[35]。C3aR作為補體系統(tǒng)的成員，在血液細胞巨噬細胞、T淋巴細胞及內皮細胞和血管平滑肌細胞都有表達。研究發(fā)現，C3a同樣可以誘導細胞凋亡。將C3a作為刺激物加入人巨噬細胞共培養(yǎng)，結果顯示隨著補體C3a作用濃度的增加，時間的延長，人巨噬細胞凋亡率下降[36]，其對細胞凋亡也具備雙向調節(jié)作用。有研究發(fā)現，補體C3是腦內具有生物活性的補體，激活后變?yōu)镃3a，抑制巨噬細胞凋亡，釋放更多IL-1β、TNF-α、前列腺素等，導致內皮細胞發(fā)生凋亡[37]。

3.4CD59與細胞凋亡 補體激活過程伴隨補體蛋白的調控，包括可溶性及膜結合性，其中膜結合性補體蛋白能夠與不同補體成分作用，使補體激活和抑制處于平衡狀態(tài)。CD46、CD55及CD59是目前研究最多的膜結合蛋白，其中CD59作用尤其重要。CD59是目前發(fā)現的唯一作用于補體終末階段的補體調節(jié)蛋白，通過干擾C8和C9相互作用、C9多聚化或C9插入到細胞膜內，從而阻止MAC形成；另外可以作為CD2的天然配體，參與T細胞的激活與黏附。

CD59作為補體調節(jié)蛋白，近年發(fā)現在很多腫瘤中高表達，認為高表達的CD59可以促進腫瘤細胞增殖，抵抗補體防御功能。進一步研究發(fā)現腫瘤的失控性生長與腫瘤細胞的抗凋亡有關，其中CD59分子對腫瘤細胞的凋亡發(fā)揮重要調節(jié)作用[38]。有研究將CD59特異位點的短肽封條作用于HeLa細胞和轉CD59基因的HeLa細胞，24 h后檢測Survivin、Caspase-3及其Bax的表達水平[39]。Survivin基因是目前已經發(fā)現的被認為最強的凋亡抑制基因。有研究顯示，Survivin表達降低，而Caspase-3表達水平增高，Bax的表達無明顯變化，提示抑制CD59可通過下調Survivin的表達并活化Caspase-3促進HeLa細胞的凋亡，證實其能抑制HeLa細胞的凋亡。另有研究將CD59的活性位點，第40位氨基酸進行突變,使之失掉第40位色氨酸密碼子UUG，并將重組質粒成功轉染至Hela細胞，發(fā)現Hela細胞凋亡增加，Caspase-3表達量也增加，提示CD59引起腫瘤逃逸的可能途徑是通過抑制凋亡相關因子Caspase-3，通過封閉或敲除CD59的活性位點，Caspase-3活性增強，促使腫瘤細胞凋亡[40]。還有研究認為,CD59作為補體調節(jié)蛋白，可通過調控MAC的生成間接抑制凋亡，通過下調MAC的合成及TNF-α等的釋放，抑制靶器官細胞凋亡。但是也有研究發(fā)現CD59可以促進一些細胞的凋亡，研究發(fā)現CD59可以與特異的單克隆抗體交聯，導致鈣離子內流，造成胞漿內鈣超載，鈣離子濃度升高，線粒體攝取過量鈣離子導致線粒體損傷，細胞色素C釋放，活化Caspases，誘導細胞凋亡[41]。

3.5C1 INH與細胞凋亡 C1酯酶抑制劑(C1 Inhibitor ，C1 INH)是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員，為高度糖基化的單鏈糖蛋白，由478個氨基酸殘基組成，分子量約為104 kDa，在體內主要由肝臟合成，其他細胞(如單核細胞、巨噬細胞、血小板等)也可以合成[42]。C1 INH是目前發(fā)現的補體蛋白C1唯一抑制劑，通過與絲氨酸蛋白酶C1 s和C1r作用而抑制補體活化，從而調節(jié)補體經典活化途徑，另外還發(fā)現其還可以抑制C3b與B因子結合，從而調節(jié)補體的旁路途徑[43]。C1 INH還能夠抑制缺氧狀態(tài)下內皮細胞凋亡，研究證實C1 INH可通過抑制心肌細胞補體C3表達，抑制過氧化氫導致的培養(yǎng)心肌細胞凋亡[44]。體內研究也發(fā)現其對缺血后再灌注心肌細胞凋亡有明顯抑制作用。在結扎大鼠冠狀動脈前5 min尾靜脈注射C1 INH，發(fā)現心肌細胞凋亡明顯減少，認為其抑制了補體系統(tǒng)激活而減少心肌梗死面積，改善心功能[45]。

4 小結

補體激活及細胞凋亡是機體正常生理活動，對維持機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，如果補體過度激活，細胞不受限制凋亡則引發(fā)病理生理過程，導致疾病發(fā)生。已有研究證實二者相互影響，共同參與疾病的進程。

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