王 琦，李小會(huì)

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046)

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病主要的微血管病變之一，也是威脅人類(lèi)健康的重大疾病之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DN的主要發(fā)病機(jī)制有糖代謝紊亂、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎性遞質(zhì)、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等造成腎小球基底膜增厚和系膜基質(zhì)增加、足細(xì)胞損傷，其中糖代謝紊亂是主導(dǎo)因素。嚴(yán)格控制血壓、控制血糖、選用他汀類(lèi)降脂藥特別是選擇血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是目前公認(rèn)的延緩DN發(fā)展的主要治療措施，但這些措施的療效有限，臨床期DN患者仍不可避免地會(huì)進(jìn)展到終末期腎衰竭。臨床上許多DN患者采用中西醫(yī)結(jié)合的方法進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥具有防治DN的作用[1-2]。本文就近年來(lái)中醫(yī)藥防治DN的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)DN病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

1.1 病因的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)將其歸屬于中醫(yī)消渴病腎病、水腫、腰痛、關(guān)格等病范疇。中醫(yī)學(xué)對(duì)其病因歸納為先天不足、外邪侵襲、飲食不當(dāng)、情志失調(diào)、勞逸失度、失治誤治?！鹅`樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，而西醫(yī)學(xué)所謂的“基因遺傳性”直接體現(xiàn)了這一思想?！坝嗦劙偌仓计谝?，必生于風(fēng)雨寒暑……或?yàn)橄D”，說(shuō)明外邪侵襲，久及腎臟而為患。飲食不節(jié)、過(guò)食肥甘，久積化熱而為病。劉完素《三消論》言:“消渴者…耗亂精神……”“五志過(guò)極，皆從火化”，闡明情志為致病之因。勞逸失度，過(guò)逸則機(jī)體機(jī)能減退，脾腎虧虛，久則耗傷人體精氣引發(fā)本病?！锻馀_(tái)秘要·消渴消中》曰：“房勞過(guò)度，致令腎氣虛耗……腎燥則渴”，便說(shuō)明了過(guò)勞亦可致病。人體臟腑之間緊密相關(guān)，消渴日久，失治誤治，可導(dǎo)致DN的發(fā)生。

1.2 病機(jī)的認(rèn)識(shí) 參閱歷代文獻(xiàn)，對(duì)DN相關(guān)病機(jī)描述中，普遍認(rèn)可該病“本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜”的病機(jī)特點(diǎn)，本虛以腎的陰兩虛陽(yáng)為根本，標(biāo)實(shí)則指痰、濕、瘀、毒。但因各醫(yī)家對(duì)疾病認(rèn)識(shí)、立論依據(jù)及出發(fā)點(diǎn)不同，其主張也各不相同。

曹恩澤認(rèn)為脾腎功能失調(diào)是 DN 發(fā)生的根本原因，脾氣虧虛，氣化功能失調(diào)則運(yùn)化無(wú)權(quán)，水谷之精微輸布失司，氣血生化無(wú)源，導(dǎo)致氣血虧虛; 腎氣虧虛，氣化功能失常，關(guān)門(mén)開(kāi)闔不利，加之脾虛不能運(yùn)化水濕，致水濕滯留，泛于肌膚發(fā)為水腫; 腎臟封藏失司，致精微下泄，加之脾虛不能統(tǒng)攝，故致精微漏出而生蛋白尿[3]。趙紀(jì)生亦認(rèn)為DN的病機(jī)以腎氣陰兩虛和脾氣虛弱為基礎(chǔ)，日久氣虛及陽(yáng)，陰損及陽(yáng)，最終陰陽(yáng)俱敗[4]。王鋼柱等[5]提出肝失調(diào)暢、氣機(jī)紊亂是糖尿病的病機(jī)關(guān)鍵。肖玲等[6]認(rèn)為肝郁化火，傷陰灼津，久則致病。張永杰教授認(rèn)為脾虛是DN的病機(jī)之本，并指出痰、瘀即是致病因素，又是病理產(chǎn)物[7]。高彥彬教授認(rèn)為肝腎氣陰兩虛、腎絡(luò)瘀滯，久而濁毒內(nèi)停，五臟受損，氣血陰陽(yáng)衰敗而致糖尿病腎病[8]。任愛(ài)華等[9]認(rèn)為，三焦心脾腎之陽(yáng)氣不足，決瀆失職是糖尿病腎病的基本病機(jī)。曹和欣等[10]認(rèn)為DN的病機(jī)是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變過(guò)程，早期以陰虛為本，日久氣陰兩虛，后期發(fā)展為陰陽(yáng)俱虛，虛則血行澀滯而血瘀，瘀血存在于DN病程的始終。 張佩青認(rèn)為脾腎虧虛是DN的主要病理基礎(chǔ)，濕濁瘀血是DN 的主要病理產(chǎn)物[11]。張柏林認(rèn)為脾腎失調(diào)、正氣衰敗為發(fā)病之本，痰、濕、熱、瘀蘊(yùn)結(jié)，毒邪彌漫三焦為致病之標(biāo)[12]。久病入絡(luò)，久病必瘀，瘀血既是DN病程中逐漸形成的病理產(chǎn)物，又是貫穿始末的致病因素。南征教授認(rèn)為，DN的發(fā)生是疾病遷延，氣陰兩傷，陰損及陽(yáng)，漸致血脈瘀阻，積聚日久，毒隨邪生，毒損腎絡(luò)而成，毒損腎絡(luò)為本病核心[13]。樸春麗等[14]指出關(guān)鍵在于毒損腎絡(luò)，或因消渴病日久，或因胎毒為患，循經(jīng)入絡(luò)。同樣，檀金川教授認(rèn)為消渴日久，痰瘀濁毒損及腎絡(luò)，當(dāng)以泄?jié)峤舛九c活血通絡(luò)法治療[15]。陸付耳[16]認(rèn)為氣陰兩虛之中亦有陽(yáng)虛，雜有糖毒，當(dāng)益氣養(yǎng)陰，兼顧解毒扶陽(yáng)。黃祥武亦認(rèn)為此病乃腎陽(yáng)虛衰，熱毒內(nèi)蘊(yùn)，倡解毒扶陽(yáng)法，立“解毒扶陽(yáng)方”[17]。郭立中論述此病脾腎陽(yáng)虛而濁壅三焦，坎中一陽(yáng)不足則腎失氣化，清濁不分[18]。三焦氣化失司，氣、血、津液無(wú)以化生布達(dá)，臟腑失養(yǎng)，代謝廢物不得出，內(nèi)積成毒，進(jìn)而損傷人體元陽(yáng)，治療提倡扶陽(yáng)泄?jié)岱?。朱章志等[19]和江丹等[20]從《傷寒雜病論》出發(fā)，認(rèn)為DN論治應(yīng)“首辨陰陽(yáng)，再辨六經(jīng)”?！瓣幪撛餆帷睘殛?yáng)氣失于收藏所致。DN病機(jī)為“太少并病”，早期DN雖有口干多飲、形體肥胖、大便初硬等“燥熱”之象，但同時(shí)伴有大便初硬后溏、倦怠乏力等“太陰虛寒”之證，其中陽(yáng)氣不足為本源，“燥熱”為衍生標(biāo)象，以“太陰虛損，清氣下陷”為主要病機(jī)，以理中湯為代表方。晚期病機(jī)為三陰受寒而少陰為主，陰水內(nèi)蘊(yùn)；治療上，太陰重在“溫運(yùn)”，以理中類(lèi)方為代表；少陰首在“溫扶”，以四逆湯為代表。

2 中醫(yī)藥治療DN的臨床研究

近年來(lái)中醫(yī)藥治療DN的臨床研究迅猛發(fā)展，有辨證分型治療、專(zhuān)方專(zhuān)藥、中成藥及中藥外治法等，但總以辨證論治為核心。

2.1 辨證論治 基于對(duì)DN病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)和臨床癥狀個(gè)體化，諸多醫(yī)家根據(jù)自身多年臨床經(jīng)驗(yàn)提出不同治法，但辨證分型本虛以氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾腎兩虛為多，標(biāo)實(shí)以瘀血為主兼水濕、痰濁、瘀血，同時(shí)臨床注重健脾益腎養(yǎng)肝等藥物的應(yīng)用[21-22]。劉國(guó)安[23]將DN患者辨證分型為4型：①肝腎陰虛型，治以滋養(yǎng)肝腎，方用知柏地黃丸加減；②氣陰兩虛型：治以益氣養(yǎng)陰，藥用生脈散加減；③陰陽(yáng)兩虛型：治以溫陽(yáng)化氣利水，方用金匱腎氣丸加減；④濕熱內(nèi)蘊(yùn)型，治以清熱利濕，方用小薊飲子加減。康廣水[24]將DN辨證分為4型：肺胃熱盛治療以清胃瀉火，養(yǎng)陰潤(rùn)肺，白虎湯合增液湯加減；肝腎陰虛治療以滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)陰清熱，六味地黃丸合玉液湯加減；氣陰兩虛治療以益氣養(yǎng)陰，活血化瘀，參芪地黃湯合補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減；陰陽(yáng)兩虛治療以陰陽(yáng)雙補(bǔ)，活血化瘀，排毒降濁，金匱腎氣丸合桃紅四物湯加減。陳以平將本病分為3型：氣陰兩虛型，治以益氣養(yǎng)陰，重用黃芪，方用沙參麥冬湯合六味地黃丸加減;脾腎虧虛、氣虛血瘀型，治以健脾補(bǔ)腎、益氣活血，方用金匱腎氣丸合補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減; 瘀濁內(nèi)蘊(yùn)，水濕泛溢證，治以溫腎利水、化瘀泄?jié)釣橹?，方用真武湯合桂枝茯苓丸加減[25]。何志明等[26]將本病分為 4 種證型: 氣陰兩虛型，治用益氣消渴丸加減;肝腎不足型，治用杞菊地黃湯加減;脾腎兩虛型，治用濟(jì)生腎氣丸加減;腎虛血瘀型，治用參芪地黃湯合補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減。

2.2 專(zhuān)方專(zhuān)藥 姚芳[27]觀察方水林名老中醫(yī)的扶正祛濁方治療DN的療效，2組均為40例患者，對(duì)照組予單純基礎(chǔ)治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上服用扶正祛濁方，治療12周。結(jié)果治療組總有效率 85%，明顯高于對(duì)照組的57.5%(P<0.05)，治療組較對(duì)照組能明顯改善中醫(yī)癥狀；治療組在降低尿蛋白/肌酐比值、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)等方面明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05 )。韓晶晶等[28]將100例早期氣陰兩虛型DN隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各50例，2組均予纈沙坦治療，治療組在此基礎(chǔ)上采用參芪地黃湯，治療8周。結(jié)果2組治療前后血壓水平、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血清肌酐、尿微量白蛋白、尿NAG水平和中醫(yī)證候積分值均有不同程度下降(P均<0.05)，治療組在尿微量白蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶和疾病癥狀改善方面均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05) 。唐學(xué)敏[29]將76例DN患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組予常規(guī)降糖、降壓治療，治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上服用加味升降散水煎劑，治療4周后，治療組總有效率為81.58%，對(duì)照組為57.89%。治療組治療后尿蛋白、尿素氮和血肌酐與治療前和與對(duì)照組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。顏彥[30]將128例DN患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各64例，治療組患者采用當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味治療的各項(xiàng)血脂指標(biāo)及同型半胱氨酸水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組,如總膽固醇、三酰甘油等,差異顯著(P均<0.05)。治療組患者采用當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味治療的臨床總有效率為92.2%，顯著高于對(duì)照組的75.0%(P<0.01)。

2.3 中成藥 王祥生等[31]將早期DN脾腎虧虛血瘀證患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各30例，對(duì)照組予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上予以健脾補(bǔ)腎活血為原則組方的靈芝健腎膠囊。用藥8周后，對(duì)照組總有效率為60.0%，試驗(yàn)組為93.3%，且試驗(yàn)組治療后中醫(yī)證候積分、FPG、HbA1c、尿微量白蛋白排泄率、24 h尿蛋白定量均較對(duì)照組明顯下降(P均<0.05)。呂忠民等[32]在貝那普利治療基礎(chǔ)上聯(lián)合金芪降糖片治療DN患者155例，連續(xù)治療12周，結(jié)果：金芪降糖片觀察組與對(duì)照組的總有效率分別為88.4%，67.7%，觀察組24 h UMA、TC、TG、HbA1c、BUN、Cr的下降幅度優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。倪青等[33]將DN患者隨機(jī)分為治療組146例和對(duì)照組78例，在2組均接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，治療組加用芪藥消渴膠囊，對(duì)照組給予安慰劑。用藥12周后，中醫(yī)證候療效治療組總有效率為85.62%，對(duì)照組為70.51%，2組治療后比較,治療組糖化血紅蛋白、TG、TC、LDL-C以及腎功能、UAE、UPQ均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。張霞[34]在貝那普利結(jié)合參麥注射液治療DN患者，將DN患者分為對(duì)照組和觀察者各41例，前者予以貝那普利，后者予以貝那普利聯(lián)合參麥注射液，治療后,2組患者的BUN、Cr、24 h UAE等指標(biāo)明顯低于本組治療前(P均<0.05)；觀察組治療后BUN、Cr、24 h UAE等指標(biāo)明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。

2.4 中醫(yī)外治法 中醫(yī)藥外治法治療DN亦有一定的療效，被廣泛應(yīng)用。王東濟(jì)等[35]觀察中藥保留灌腸法治療DN Ⅳ期的療效。對(duì)照組予常規(guī)基礎(chǔ)治療，治療組在此基礎(chǔ)上配合中藥保留灌腸。結(jié)果：治療組總有效率為86.1%，對(duì)照組總有效率為61.1%(P<0.01)；治療組SCr、BUN、24hPRO明顯低于對(duì)照組(P均<0.01)。黃菊等[36]觀察中藥足浴輔助治療DN的療效。將40例DN患者分成試驗(yàn)組和對(duì)照組各20例，試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予中藥足浴輔助治療20 d，對(duì)照組僅接受常規(guī)治療。結(jié)果：治療組總有效率80%優(yōu)于對(duì)照組40%(P<0.05)；2組治療后BUN、SCr和24hPRO均較治療前下降，且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后證候積分也明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。邢曉梅等[37]觀察針刺結(jié)合中藥聯(lián)合西藥治療早期DN的療效。將120例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各60例，2組均予西醫(yī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上，采用中藥湯劑口服聯(lián)合每周5次針刺治療，30 d為1個(gè)療程，2個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效。結(jié)果治療組總有效率為93.33%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的73.33%(P<0.05)。汪愛(ài)民等[38]更多還原觀察中藥穴位敷貼透皮給藥治療早期DN的效果。將80例早期DN住院患者按單、雙號(hào)分為對(duì)照組和觀察組各40例。對(duì)照組給予常規(guī)，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，采用雙腎俞中藥穴位敷貼透皮給藥聯(lián)合紅外線(xiàn)烤燈治療。結(jié)果觀察組總有效率達(dá)70.00%，明顯高于對(duì)照組的42.50%；觀察組UAER及UMALB明顯低于對(duì)照組。

3 中醫(yī)藥防治DN的實(shí)驗(yàn)研究

孫敏等[39]研究益氣解毒方對(duì)DN大鼠腎小管上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體自噬作用機(jī)制。與模型組比較，益氣解毒方能夠增加DN大鼠體質(zhì)量，改善DN大鼠BUN、SCr、GLU、TG、CHOL及Alb等血、尿生化指標(biāo)(P<0.01)，并能抑制腎小管上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體過(guò)度自噬，顯著降低LC3-Ⅱ、p62、Nix蛋白及Nix mRNA的表達(dá)(P均<0.01)。鄧順有等[40]制備DN大鼠模型，探討活血降糖膠囊對(duì)DN大鼠足細(xì)胞Nephrin、Podocin、CD2AP表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血降糖膠囊組24hPRO明顯降低(P<0.05)，Ccr明顯升高(P<0.05)，腎組織Nephrin、Podocin、CD2AP蛋白表達(dá)水平均明顯上調(diào)(P均<0.05)。羅文娟等[41]予高脂飲食聯(lián)合右腎切除建立DN模型，觀察左歸降糖益腎方治療DN的效果。術(shù)后8周中藥組給予左歸降糖益腎方溶液，西藥組給予格列喹酮片和貝那普利片，連續(xù)8周。結(jié)果顯示：中藥組與西藥組空腹血糖、Um A1b及Bax mRNA和蛋白表達(dá)均較模型組明顯降低，Bcl-2 mRNA和蛋白升高(P<0.01)，而中藥組與西藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4 展 望

隨著DN病情的進(jìn)展，機(jī)體的損傷機(jī)制復(fù)雜多變，各類(lèi)損傷信號(hào)相互促進(jìn)。因此，單一的治療靶點(diǎn)，并不能有效控制病情。而中醫(yī)的整體辨證理念，結(jié)合中藥多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用特性，對(duì)于治療DN具有一定的優(yōu)勢(shì)。但是中醫(yī)藥臨床及科學(xué)研究中還存在著諸多問(wèn)題：如臨床研究存在樣本量小、療程長(zhǎng)短不一、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問(wèn)題，使研究結(jié)果缺乏說(shuō)服力。中藥復(fù)方的作用機(jī)制較少，深層次的分子生物學(xué)水平的實(shí)驗(yàn)研究開(kāi)展相對(duì)較少。這些都需在今后繼續(xù)努力，不斷完善。