王麗坤，朱慶賀，張 瑩，崔宇超

(黑龍江省獸醫(yī)科學(xué)研究所，黑龍江 齊齊哈爾 161005)

微乳是一種熱力學(xué)穩(wěn)定、各向同性、外觀澄清透明或半透明的低黏度均勻球形分散體系，其粒徑為10～100 nm，主要是由水相、油相、表面活性劑、助表面活性劑四部分按照適當(dāng)比例乳化形成的一種理想的新型遞藥系統(tǒng)。目前,微乳已被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、化妝品、食品工業(yè)、石油化工等各個(gè)領(lǐng)域,尤其是在醫(yī)藥研制方面倍受關(guān)注。

1 微乳的類型。

微乳分為三種類型：水包油型(O/W)、油包水型(W/O)、雙連續(xù)型。水包油型(O/W)微乳主要用于難溶于水的藥物和脂溶性藥物的增溶的目的。油包水型(W/O)微乳主要是用于水溶性藥物，能夠減少藥物在消化道中的降解，提高藥物的生物利用率。雙連續(xù)型微乳是當(dāng)微乳中的油相在形成液滴被水相包圍的同時(shí)，還能夠和其他油滴一起組成連續(xù)相，進(jìn)而包圍油相中的水滴。雙連續(xù)型微乳中油相與水相類似于海綿狀的片狀結(jié)構(gòu)。由表面活性劑和助表面活性劑組成的油水間界面不斷波動(dòng)使雙連續(xù)型微乳也具有各向同性[1]。

2 微乳的形成機(jī)制

關(guān)于微乳形成機(jī)理有很多種解釋，例如混合膜理論、增溶理論、界面膜-液晶體理論、熱學(xué)理論。其中混合膜負(fù)界面張力理論被普遍接受[2]。

2.1 混合膜負(fù)界面張力理論

主要是界面張力在微乳形成過(guò)程中起著主導(dǎo)作用。表面活性劑存在時(shí)，其在水的表面形成單分子層，使水的表面張力降低。但是，這樣低的界面張力只能形成乳狀液。在助表面活性劑存在時(shí)，助表面活性劑可以改變表面活性劑的活性及親油平衡性，參與形成膠束，能夠調(diào)整水和油的極性，膠束使得界面張力降至超低，會(huì)產(chǎn)生瞬時(shí)的負(fù)值。負(fù)界面張力的產(chǎn)生致使體系界面將自發(fā)擴(kuò)張?zhí)钛a(bǔ)負(fù)值轉(zhuǎn)變?yōu)檎?在界面自發(fā)擴(kuò)張的過(guò)程中,會(huì)有更多的表面和助表面活性劑吸附于界面,體積進(jìn)一步變小,直至界面張力恢復(fù)至零或納米小的正值。這種由于負(fù)界面張力的瞬時(shí)產(chǎn)生而導(dǎo)致體系界面自發(fā)擴(kuò)張的結(jié)果就形成了微乳。

2.2 增溶理論

微乳的形成主要是增溶作用的結(jié)果，即微乳中的油相和水相在膠束或反膠束中不斷溶脹，當(dāng)增溶到一定粒徑范圍內(nèi)就形成微乳。這一理論由 Shinoda 等(1991)提出。[2]Shinoda 等的研究表明， 非離子表明活性劑微乳的形成必要條件不是混合膜，而是只要選擇一個(gè)結(jié)構(gòu)合適的非離子表面活性劑，且在適宜的溫度條件下，不加入助表面活性劑，微乳液也能夠形成。但是，這一理論對(duì)只要表面活性劑的濃度高于臨界膠束濃度就能產(chǎn)生增溶現(xiàn)象，但為什么不產(chǎn)生微乳無(wú)法做出解釋。

2.3 界面膜-液晶體理論

此說(shuō)法認(rèn)為水穿透各種液晶體的難易程度與乳化的效果相關(guān)。當(dāng)向水中加入非離子型乳化劑后，在油相和連續(xù)相之間形成一單分子界面膜，水可以穿透界面膜進(jìn)而溶解于油相中，這一過(guò)程持續(xù)進(jìn)行至達(dá)到溶解極限，水進(jìn)一步穿透界面膜即形成液晶體。該結(jié)論得出，乳化劑的濃度決定液晶體形成的多少。當(dāng)液晶體形成后，溶液內(nèi)核就會(huì)被水迅速穿透，加上為促進(jìn)乳化而進(jìn)行的攪拌，就打破了溶液界面從而形成乳滴。

2.4 熱力學(xué)理論

該理論講到，當(dāng)溶液中各相的分散過(guò)程熵變比分散體表面積大時(shí),所需的能量就會(huì)增加，此時(shí)形成微乳所需的自由能非常低甚至低為負(fù)值時(shí)，即發(fā)生自微乳化。事實(shí)上，在普通乳中加入乳化劑和助乳化劑也可以形成微乳，其每個(gè)小的乳滴都有乳化劑及助乳化劑形成的膜，故增大了乳化劑的用量，其中助乳化劑的作用是增大膜的柔韌性，促進(jìn)曲率半徑很小的膜的形成。而在濃膠束溶液中加入一定量的油相及助乳化劑也可以得到微乳，即油相被膠束增溶，同時(shí)膠束粒徑也變大，這就是熱力學(xué)理論的內(nèi)容。

3 微乳的性質(zhì)特點(diǎn)

3.1 制備工藝簡(jiǎn)單

不需要特殊的儀器設(shè)備即可制作生產(chǎn)，且因微乳粒徑小而均勻，可采用過(guò)濾滅菌法[3]。

3.2 物理穩(wěn)定性好

由于微乳的納米尺度和乳化結(jié)構(gòu)使其具有良好的穩(wěn)定性，而且藥物在乳滴的內(nèi)相，一般在高溫條件下微乳的狀態(tài)不會(huì)改變。

3.3 可提高難溶性藥物的溶解度

脂溶性藥物可應(yīng)用水包油(O/W)型微乳增加其溶解度。

3.4 可促進(jìn)動(dòng)物體吸收大分子藥物

微乳呈均勻球形且粒徑小，可以提高藥物的分散度，大大提高了藥物的生物利用度。

3.5 各向同性

微乳在物理、化學(xué)等方面的性質(zhì)不會(huì)因?yàn)榉较虻牟煌兴淖儯次⑷樵诓煌较蛩鶞y(cè)得的性能數(shù)值完全相同，亦稱均質(zhì)性。

3.6 黏度低，多種用藥途徑

可經(jīng)透皮、口服、注射等用藥方式。而且微乳可以大量加水進(jìn)行稀釋，從而注射時(shí)疼痛減小，且用藥量靈活準(zhǔn)確。

3.7 將易于水解的藥物制備成W/O型微乳

可以降低胃內(nèi)容物對(duì)口服微乳中藥物的破壞和降解，對(duì)藥物起到保護(hù)作用，同時(shí)達(dá)到藥物緩釋的效果。

3.8 具有一定的靶向作用

微乳能夠增強(qiáng)藥物對(duì)靶組織的作用方向延緩釋藥速度，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性[4-5]。

4 微乳在藥劑學(xué)中的應(yīng)用。

4.1 透皮給藥

微乳的不同類型決定其對(duì)親脂性藥物或親水性藥物具有不同的溶解度，且給藥后能夠產(chǎn)生較高濃度梯度；微乳中的某些組分具有透皮的效果；藥物的親和力受微乳中油相的種類和用量大小的不同而有所改變，有利于藥物作用于角質(zhì)層[6]。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，Rhee 等[7]研究了難溶性藥物酮洛芬(ketoprofen)的溶解性因應(yīng)用不同油相，如三乙酸甘油酯、油酸、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)等對(duì)其O/W型微乳透皮效果的影響。研究結(jié)果表明，酮洛芬在肉豆蔻酸異丙酯中的溶解度最大，油酸次之；但以油酸為油相的微乳透皮能力最好。這是由于油酸本身具有較強(qiáng)的促滲功能，能夠增加角質(zhì)層中脂質(zhì)的流動(dòng)性，所以透皮效果好。另一關(guān)于卵磷脂的研究表明，卵磷脂是生物膜的組成成分，不但具有促滲作用，在高濃度時(shí)對(duì)皮膚還無(wú)毒性或刺激性。當(dāng)用作表面活性劑時(shí)，既可以減輕毒副作用，又可提高藥物的滲透速率。例如，人體皮膚對(duì)用大豆卵磷脂、甘油三酯、正丁醇制備的O/W 型酮洛芬微乳有較好的耐受性；其透皮速率也明顯高于普通乳劑和卡波姆凝膠[8]。這是因?yàn)槲⑷橹兴幬餄舛容^高、卵磷脂具有促滲作用、較小的微乳液滴粒徑、微乳與皮膚接觸的面積較大，這幾點(diǎn)因素決定了O/W 型酮洛芬微乳對(duì)人體皮膚具備良好的作用效果。

4.2 黏膜給藥

黏膜給藥是用適合的載體使藥物通過(guò)口腔、鼻、眼、直腸等黏膜進(jìn)入體循環(huán)而起到全身作用的給藥方式。微乳因其較強(qiáng)的促透能力，在黏膜給藥方面已逐漸引起人們的關(guān)注[5]。

Li等制備了地西泮的透鼻黏膜微乳。[5]經(jīng)制得的地西泮微乳黏度低,故制備成了噴劑便于給藥。地西泮在制劑中的溶解度高達(dá)40 mg/mL，完全可以滿足血藥濃度的要求。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)給藥劑量為2 mg/kg時(shí)，給藥后2～3 min即達(dá)到最大血藥濃度，生物利用度可達(dá)50%，可用于癲癇的緊急救助[9]。

4.3 注射給藥

微乳黏度低，其粒徑小于血紅細(xì)胞的粒徑，同時(shí)由于微乳的靶向、緩釋以及生物利用度高的特點(diǎn)，從而注射劑量小、疼痛相繼減少，所以常用于難溶性藥物的注射給藥系統(tǒng)。

仝新勇等[10]制備的尼莫地平(nimodipine)微乳，給小鼠靜脈注射后，小鼠腦內(nèi)藥物濃度明顯提高，顯示出微乳明顯的腦靶向性作用。這是因?yàn)槲⑷橹械挠拖嘣鰪?qiáng)了藥物與腦組織的親和性，且內(nèi)相(油相)粒徑小，僅為(36.3±6.5)nm，從而使包裹于油相的藥物迅速通過(guò)血腦屏障，提高藥物在腦內(nèi)的釋放和分布。

4.4 口服給藥

作為口服制劑的新型藥物載體微乳，不但能夠提高口服藥物的生物利用度、增加療效，且無(wú)毒或低毒[11]。主要應(yīng)用于肽類和蛋白類口服藥物制劑。

以相關(guān)研究環(huán)孢素為例。環(huán)孢素A(ciclosporin A)水溶性差，普通口服制劑的生物利用度很低。目前已開(kāi)發(fā)出用于器官移植術(shù)后治療的環(huán)孢素A微乳前體(premicroemulsion)制劑Sandimmun Neoral ?，包括口服溶液和軟膠囊。微乳前體進(jìn)入胃腸道后，先形成W/O 型微乳，再發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成O/W 型微乳。與普通乳劑相比，微乳前體的藥物吸收及血藥濃度較少受進(jìn)食和胃腸道活動(dòng)規(guī)律的影響，個(gè)體間差異??；且吸收迅速，血藥濃度的平均峰值提前1 h，平均峰值濃度提高59%，平均生物利用度提高29%[12-13]。由此可見(jiàn)，微乳口服制劑較其他口服劑型的優(yōu)勢(shì)所在。

5 前景展望

通過(guò)以上四種給藥方式的研究顯示，微乳作為一種新型藥物載體，具有性質(zhì)穩(wěn)定、粒徑窄小、緩釋、靶向和透皮的性能優(yōu)勢(shì)。且當(dāng)確定合適的微乳組分后,其制備工藝較為簡(jiǎn)單，攪拌轉(zhuǎn)數(shù)、時(shí)間和溫度作為成乳的條件要求寬泛。目前，微乳的應(yīng)用領(lǐng)域越來(lái)越廣泛,其相關(guān)研究也已取得很大進(jìn)展，特別是在藥物制劑領(lǐng)域中的研究日趨活躍。微乳作為藥物載體系統(tǒng)，具備提高藥物的生物利用率等優(yōu)勢(shì)已得到廣泛認(rèn)可，其研究逐漸深入。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提高和研發(fā)的不斷拓展，微乳制劑以其生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，用藥方便，黏度低，給藥劑量準(zhǔn)確，可作為脂溶性藥物的載體，能夠提高藥物的生物利用度等優(yōu)勢(shì)倍受醫(yī)藥界人士的關(guān)注。但在微乳方劑的組成、制備工藝的優(yōu)化、高效低毒的表面活性劑和助表面活性劑的篩選，及降低兩者在微乳中的用量來(lái)提高微乳的安全性幾個(gè)方面，尚需進(jìn)一步深入探討和研究，也是我們下一步對(duì)微乳的重點(diǎn)研究方向，使微乳在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域擁有更加廣泛和深遠(yuǎn)的意義。