丁祥利，嚴菊梅，廖旺娣

隨著免疫抑制劑（硫唑嘌呤、巰嘌呤、環(huán)孢素等）及生物制劑（英夫利昔單抗）的出現(xiàn)，炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）的治療進入了一個新時代，但機會性感染也隨之增加[1]，機會性感染是一種微生物具有局限性或沒有致病力，在其它疾病或治療的影響下，機體免疫力下降，導致感染性疾病的發(fā)生。Ricanek P等[2]發(fā)現(xiàn)IBD患者存在腸道黏膜屏障受損及菌群失調(diào)，其增加了IBD患者腸道感染機會，且相關小鼠及人體炎癥性腸病研究顯示IBD患者存在克羅恩病CD4+T細胞亞群的失活[3]導致免疫紊亂，譚燕認為[4]促炎因子與抗炎因子的失調(diào)在炎癥性腸病的發(fā)病中至關重要，其中IL-6及TNFa因子分泌過多與炎癥性腸病的發(fā)生密切相關；年齡是住院相關性感染的一個獨立危險因素，免疫衰老使IBD老年患者更容易受到感染的侵襲，Naganuma等[5]一項研究顯示50歲或以上的IBD患者感染的發(fā)生率增加，COttone等[6]發(fā)現(xiàn)大于65歲IBD患者使用TNF抑制劑治療的感染風險明顯增高，因此，對老年IBD患者，免疫抑制劑以及生物制劑的應用需更加謹慎；同時IBD患者因藥物影響、食欲減退、腸道吸收不良、手術、腹瀉等因素易出現(xiàn)營養(yǎng)不良，會導致細胞免疫、體液免疫及吞噬細胞系統(tǒng)受損，并能損害補體系統(tǒng)及降低血清白蛋白水平，導致機體免疫力下降；Lichtenstein GR等[7]的一項大樣本臨床研究顯示中度到重度的疾病活動會增加IBD患者感染機會，尤其是正在進行糖皮質(zhì)激素治療的急性活動期克羅恩病患者，以上均是炎癥性腸病機會性感染的危險因素。盡管作用機制不同，每種藥物均可導致各種類型的感染，Toruner M等[8]研究顯示糖皮質(zhì)激素會誘發(fā)真菌（念珠菌）感染，咪唑硫嘌呤會增加病毒感染機會，抗TNF-a會引起真菌及分枝桿菌感染。多種免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應用使感染的風險增加了3倍以上，另外有些炎癥性腸病患者合并有HIV感染、惡性腫瘤、腎衰竭、肝硬化、COPD等抑制免疫的疾病，炎癥性腸病患者藥物治療會明顯放大感染的幾率，這些均與IBD患者免疫紊亂或免疫抑制有關，在多因素影響下最終誘發(fā)機會性感染，本文旨在總結炎癥性腸病常見機會性感染的特點，制定出相應的監(jiān)視手段及處理方法。

1 細菌感染

1.1 艱難梭狀芽孢桿菌 荀津等[9]的一項META分析顯示IBD患者中艱難梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile）感染率高于正常對照人群(8.2%比1.0%，P＜0.05），若處于緩解期的IBD患者無明顯誘因突然復發(fā)，或原癥狀加重，出現(xiàn)粘液血便、惡臭、發(fā)熱、腹痛加重等癥狀需懷疑克羅恩病感染，潰瘍性結腸炎患者相比克羅恩病有更高的CDI感染機會[10]，這可能與兩者累及腸道不同的部位相關。目前仍不清楚CDI是否參與了IBD發(fā)病，但患有IBD的病人CDI感染的風險增加，并加重IBD患者的腸道損害，最終導致IBD患者病情惡化，故對突然惡化或難治性IBD患者，無論是否合并有抗生素暴露、菌群失調(diào)及近期住院等相關危險因素，均需對CDI感染進行篩查，毒素A及B酶免疫測定具有較高特異性，但由于其敏感性較低，目前不建議作為首選的診斷手段，聚合酶鏈反應特異性及敏感性均較高，短期內(nèi)可得出結果，可作為CDI感染的首選檢查，除非出現(xiàn)特征性斑片狀偽膜，否則內(nèi)窺鏡難以區(qū)分CDI與IBD的腸道損害，但其可評估腸道損害的嚴重程度，并決定是否需要外科治療。CDI感染會增加IBD患者住院天數(shù)、結腸切除、中毒性巨結腸、腸穿孔、IBD復發(fā)及死亡的風險，需早期進行干預治療，相關單中心研究表明相比于甲硝唑，萬古霉素有更低的IBD患者CDI感染的失敗率，尤其適用于難治性CDI感染，目前可作為IBD患者并發(fā)CDI感染的首選藥物[11]，療程為2-3周；Ben-Horin Syanjiu研究顯示[12]糞菌移殖可用于難治性復發(fā)性難辨梭菌感染治療，它從健康的宿主體內(nèi)引入糞便可使腸腔內(nèi)的各種微生物重新出現(xiàn)，以抑制CDI的生長；益生菌有助于改善腸道菌群失調(diào)狀況，可與萬古霉素聯(lián)合應用，郭振霖研究[13]顯示相比于美沙拉嗪，加用微生態(tài)制劑可減輕潰瘍性結腸炎患者腸道的炎癥反應，這表示益生菌可能對CDI和潰瘍性結腸炎均有治療作用；免疫調(diào)節(jié)劑治療前發(fā)現(xiàn)CDI感染時需待感染控制后再啟動藥物治療，對免疫調(diào)節(jié)劑治療期間出現(xiàn)的CDI感染，暫無統(tǒng)一意見是否該調(diào)整或停用免疫抑制劑，尚需臨床醫(yī)師結合患者病情及艱難梭菌感染程度進行綜合判斷，但有個案報道糖皮質(zhì)激素對艱難梭菌感染有治療作用，無需減量或停用。目前無疫苗可以預防艱難梭菌感染，避免大量、長期使用廣譜抗生素，特別是氨芐西林、阿莫西林、頭孢三代、克林霉素等，減少PPI制劑濫用[14]，減少院內(nèi)交叉感染，加強營養(yǎng)，勤洗手，注意飲食衛(wèi)生減少口-糞途徑傳播，糾正低蛋白血癥及貧血增強患者的免疫力，對艱難梭菌感染有一定預防作用。

1.2 結核分枝桿菌 Hou JK一項大樣本研究[15]顯示IBD患者結核感染（Mycobacterium tuberculosis）達72%-86%，顯著高于正常，且他指出克羅恩病患者的結核病發(fā)病率明顯高于潰瘍性結腸炎患者(分別為 340.1/10 萬人年，165.5/10 萬人；P＜0.001)。潛伏性結核感染（latent tuberculosis infection）指對結核分枝桿菌抗原有持續(xù)的免疫應答，而無活動性結核臨床證據(jù)也無傳染性的一種狀態(tài)，在機體免疫力低下時可發(fā)展成動性TB，成為新的傳染源，對TST試驗或PPD試驗結果陽性，有結核暴露史而無結核中毒癥狀及胸片提示陳舊性肺結核者，應考慮LTBI可能。對IBD患者常規(guī)篩查結核是必須的，因IBD患者英夫利昔單抗應用可增加LTBI的激活及再感染，使結核感染風險增加4倍[16]，并可使活動性結核廣泛擴散，故在使用抗TNF-a之前對結核進行篩選是強制性的，篩查方法包括胸部X線、結核菌素皮膚試驗TST（如PPD試驗）、γ-干擾素釋放試驗IGRA（如T-spot試驗），胸部X線僅局限于肺結核篩查，TST及IGRA試驗不能評估結核嚴重程度及區(qū)分潛伏感染與現(xiàn)癥感染，且TST試驗易受卡介苗接種及既往感染的干擾，同時嚴重營養(yǎng)不良、HIV感染、麻疹、水痘帶狀皰疹感染、癌癥、嚴重細菌感染（包括重癥結核）、結核感染4周內(nèi)、近期糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用等均可使TST呈現(xiàn)假陰性結果，IGRA試驗可區(qū)分結核分枝桿菌自然感染與大部分非結核分枝桿菌感染，且對于卡介苗接種影響小，對結核感染特異性高于TST試驗，并可通過A抗原及B抗原梯度來評估結核感染可能性，但受免疫抑制劑影響，結腸鏡檢及鏡下活檢對腸結核的診斷有重大的價值[17]，需要區(qū)分的是它是炎癥性腸病的并發(fā)癥還是被誤診為克羅恩病。對TST或IGRA試驗陽性且符合下列四點之一患者在使用英夫利西單抗前需經(jīng)驗性抗結核治療：⑴有結核暴露史，無結核中毒癥狀及胸片正常的疑似潛伏性結核感染者；⑵陳舊性肺結核患者，未予治療或未予正規(guī)抗結核治療；⑶未接種卡介苗的小于20歲患者，尤其是PPD的試驗硬結直徑大于10mm患者；⑷胸片或胸部CT提示活動性肺結核患者。目前IBD患者結核化學防治方案[18]為異煙肼聯(lián)合利福平每周1次頓服，周期為3個月，并要求定期檢測肝功能，若出現(xiàn)肝酶升高3倍以上或?qū)Ｆ竭^敏者改為每日口服異煙肼0.3g，周期為9個月，啟動抗結核治療至少一個周期后再啟動抗TNF-a治療。

2 病毒感染

2.1 巨細胞病毒 正常成人巨細胞病毒（cytomegalovirus）感染陽性達 40%-100%[19]，其影響的器官包括眼睛、肺、肝臟、泌尿道、胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和胃腸道，多隱藏在細胞內(nèi)，表現(xiàn)為潛伏性感染或病毒攜帶者，當機體免疫力低下時致病，IBD本身、營養(yǎng)不良、免疫抑制療法、內(nèi)鏡潰瘍及伴隨復雜疾病，都可能是CMV感染的危險因素，尤其是硫唑嘌呤等藥物可明顯抑制T淋巴細胞，使?jié)摲《炯せ疃鴱椭圃鲋?，但大部分患者此種激活無癥狀或癥狀較輕，無需處理，治療或疾病引起的免疫抑制程度越高，CMV復制的可能性越大，盡管這不會伴隨腸道更大的炎癥活動，但卻會增加類固醇抵抗、治療失敗的風險和對結腸切除的需求，Zhang WX研究[20]表明IBD患者的CMV感染在患有類固醇難治性的患者中有33-36%的范圍。下述請況可能出現(xiàn)了巨細胞病毒的感染：⑴患者出現(xiàn)激素抵抗性難治性IBD尤其是潰瘍性結腸炎；⑵出現(xiàn)淋巴結腫大、脾腫大、白細胞減少、發(fā)熱、呼吸困難等[21]全身性癥狀；⑶免疫抑制劑治療癥狀好轉(zhuǎn)后突然惡化，需對CMV病毒感染性疾病進行篩查，目前篩查方法眾多，其中腸活檢免疫組織化學及聚合酶鏈式反應（PCR）因較高的敏感性及特異性目前可作為CMV檢測的首選方法，前者對大便或腸粘膜中巨細胞病毒抗原進行檢測，靈敏度及特異性較高，后者檢測巨細胞病毒DNA。因CMV感染與IBD的臨床預后不良密切相關，早期抗病毒治療可以降低IBD患者死亡率及減少急診手術的風險[22]，當患者出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素抵抗，甚至伴發(fā)嚴重結腸炎或多器官受損時，需抗病毒治療并停止免疫調(diào)節(jié)劑使用直到結腸炎癥狀或全身癥狀改善，目前更昔洛韋可為首選的治療方案，若出現(xiàn)嚴重副反應或兒童及孕婦患者可改為膦甲酸鈉。

2.2 乙型肝炎病毒 Zeitz J等[23]回顧性研究顯示IBD患者乙型肝炎病毒（Hepatitis bvirus）感染率比一般人群高，尤其是年齡大于30歲的潰瘍性結腸炎患者，這可能與IBD患者有更高的外科手術、內(nèi)鏡、輸血相關[24]，同時疫苗失效、免疫調(diào)節(jié)劑會增加HBV激活及復制，也增加了IBD患者HBV感染幾率，Sansone S[25]的研究顯示幾乎所有與英夫利昔單抗相關的HBV活化的病例均出現(xiàn)在接受其他免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者，這表明更深層的免疫抑制可能會促進病毒的再活化，輕者出現(xiàn)肝功能異常，重者短期內(nèi)出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭而死亡。所有IBD患者初診時就需要進行乙肝病毒篩查[26]，包括（HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBV-DNA、ALT），對 IBD合并HBV既往感染的患者，因免疫抑制劑治療期間很少出現(xiàn)HBV再活動，無需預防性抗病毒治療，僅需定期監(jiān)測ALT及HBV-DNA水平。HBsAg+患者及病毒攜帶者需立即進行預防性抗病毒治療[27]，無論HBV-DNA及ALT水平如何，療程從啟動免疫抑制劑及生物制劑治療前1周，在化療完成后維持6個月至1年[28]，對于HBV-DNA陽性而HBsAg陰性的患者應密切監(jiān)測肝酶及DNA梯度變化，對于孤立的HBcAb+患者，因其重新激活的風險低，無需預防性抗病毒治療，慢性乙型病毒性肝炎或HBV-DNA＞2000IU/ml患者需立即抗病毒治療，免疫調(diào)節(jié)劑治療過程中若出現(xiàn)新發(fā)HBV感染，先停用藥物并抗病毒治療，待患者急性感染控制或HBV-DNA降至2000IU/ml以下再啟用 IBD藥物治療，并定期監(jiān)測 ALT、HBsAg、HBsAb、HBcAb。目前核苷類或核苷酸類如恩替卡韋、替諾福韋因耐藥率低、副作用少，可作為HBV預防與治療首選藥物，聚乙二醇干擾素可用于潰瘍性結腸炎患者，因它會加重克羅恩病病情及導致骨髓抑制，不建議使用于克羅恩病患者，抗病毒治療期間需密切監(jiān)測血清ALT及HBV-DNA水平，以尋找耐藥性的跡象，乙型肝炎高發(fā)區(qū)的IBD患者盡管篩查陰性仍需預防性抗乙肝病毒治療。對HBsAb陰性患者需接種HBV疫苗，因IBD患者對乙肝疫苗應答減退，IBD患者常需接種雙倍的標準劑量[29]。

2.3 丙型肝炎病毒 Todd L研究[30]顯示慢性丙肝病毒（Hepatitis c virus）感染在IBD患者中的患病率為0.86%，這與最近一項西班牙多中心研究的結果一致，西班牙結果顯示慢性丙肝病毒感染在克羅恩病中明顯比潰瘍性結腸炎更普遍 (7.4 vs 0.6%，P=0.001)，這可能與克羅恩病患者更頻繁的輸血及更高的手術風險相關。盡管會引起HBV病毒的激活，然而糖皮質(zhì)激素可能并不明顯增加HCV病毒的復制，如果類固醇類激素是控制IBD病情加重的必要選擇，那最低的有效劑量和緩慢減量是可選的；Allen AM[31]指出合并HCV感染的IBD患者中使用TNF-a抑制劑并未增加病毒載量及肝臟纖維化進程，而IBD疾病活動程度有所好轉(zhuǎn)，這表明抗TNF藥物在丙肝病毒過程中發(fā)揮有益的作用，因TNF-a抑制劑對HCV病毒復制及肝臟的作用機制目前還不清楚，且已有丙型肝炎患者在免疫抑制情況下的惡化情況，建議在治療期間定期監(jiān)測ALT水平，基于以上觀點，IBD治療藥物很可能不會改變丙肝病毒的進程。因IBD患者與正常人有相似的HCV感染率，故目前在IBD患者中是否需要篩查丙型肝炎病毒的意見仍不統(tǒng)一，考慮到克羅恩病患者有更高的感染風險，對初診的克羅恩病患者進行HCV感染的篩查似乎是有必要的，其中HCV-RNA陽性是病毒感染與復制的直接標志，ALT可反映肝臟的受損情況。鑒于丙型肝炎的治療不會使IBD的病程惡化，對合并HCV感染的IBD患者需立即啟動抗病毒治療，目前干擾素是治療首選，一項病例對照研究對21例IBD和65例患者進行了12個月的IFN單藥治療，在IBD活動中沒有惡化，可見干擾素治療在慢性丙型肝炎和炎癥性腸病患者中是安全的，盡管相關病例報道了干擾素會加重IBD的病情甚至誘發(fā)自身免疫性疾病[32]，但多見于IBD活動期，在抗病毒藥物開始前對IBD活動性進行徹底的評估和管理，在炎癥性腸病患者病情緩解后再進行干擾素治療，因干擾素可導致嚴重的精神癥狀及骨髓抑制，故不宜用于合并有癲癇及血細胞嚴重減少的患者，此時可予利巴韋林或蛋白酶抑制劑藥物替代，對免疫調(diào)節(jié)劑劑治療期間出現(xiàn)的HCV感染，無需停用或減量藥物，待患者IBD病情控制平穩(wěn)后再啟動抗病毒治療，若IBD患者病情惡化甚至出現(xiàn)新發(fā)的自身免疫性疾病需立即停用抗病毒藥物，目前尚無疫苗可用于丙型肝炎預防。

2.4 單純皰疹病毒 單純皰疹病毒（Herpes simplex virus）的原發(fā)感染常局限為面部和生殖器的皮膚或黏膜，當受到HSV初次感染后，HSV常在神經(jīng)節(jié)內(nèi)潛伏，當機體處于免疫抑制狀態(tài)時，HSV病毒被激活并復制，通過神經(jīng)軸突轉(zhuǎn)移到皮膚粘膜引起感染的復發(fā)。IBD患者使用免疫調(diào)節(jié)藥物，特別是系統(tǒng)性的糖皮質(zhì)激素和抗代謝產(chǎn)物 (例如5-氨基水楊酸，6-巰基嘌呤，甲氨蝶呤)，與局部黏液HSV再活化的風險升高相關，可導致HSV感染，但多數(shù)患者處于亞臨床狀態(tài)或癥狀較輕，表現(xiàn)為口唇、生殖器等黏膜皰疹，無需全身抗病毒治療及停止藥物治療。歐洲指南目前不建議在IBD患者開始免疫抑制治療前對HSV感染進行常規(guī)篩查，若患者既往有口腔、生殖器HSV感染反復發(fā)作史[33]或出現(xiàn)嚴重臟器損害（腦炎、腦膜炎、眼炎、結腸炎、肺炎、肝炎等）[34]甚至出現(xiàn)全身播散性皮膚黏膜受損時，需對HSV感染進行篩查，免疫化學法檢測皰疹抗原有較高的特異性及敏感性，目前可作為HSV感染篩查的首選，當懷疑HSV感染性肝炎時，肝臟活檢應該在疾病的早期被考慮。如果在免疫抑制治療中發(fā)生HSV感染的廣泛播散或嚴重臟器損害，建議靜脈大劑量阿昔洛韋抗病毒治療，療程不應少于2周，因IBD藥物可導致HSV感染惡化，需停用免疫抑制劑，直到病毒感染癥狀改善[35]，對既往反復發(fā)生過口、生殖器皰疹或HSV IgG陽性者在啟動免疫調(diào)節(jié)劑治療前可予口服阿昔洛韋進行預防[36]，對需長期免疫調(diào)節(jié)劑治療的IBD患者可給予小劑量的阿昔洛韋終身維持治療，以預防病毒的復發(fā)。HSV減毒活疫苗雖對預防HSV感染有一定作用，但其抗原性可致接種者成為新的傳染源且有一定致癌性，故不主張用于HSV感染的常規(guī)預防。

2.5 EB病毒 據(jù)統(tǒng)計90%以上的成年人EBV（epstein-barr VIRUS）血清學陽性，多表現(xiàn)為無癥狀、潛伏的B淋巴細胞感染，當機體免疫力低下時可出現(xiàn)EBV激活及復制，輕者可引起淋巴細胞、單核細胞良性增殖性疾病，重者可誘發(fā)B細胞性淋巴瘤、鼻咽癌[37]等惡性腫瘤性疾病，這會降低患者對免疫抑制治療的敏感度，嚴重影響IBD患者預后。Subramaniam K的研究[38]顯示幾乎所有患有EBV陽性淋巴瘤的IBD患者都使用了巰基嘌呤治療，同時EBV感染后的淋巴瘤在那些年齡小于50歲的人群中尤其普遍，由此可推測年齡和巰基嘌呤治療是IBD患者淋巴增生性疾病的危險因素，但由于IBD患者EBV感染的絕對風險較低，目前不建議對EBV病毒進行常規(guī)的篩查，然而，監(jiān)測EBV的病毒載量可以指導既往有淋巴瘤病史的患者的治療，對合并有淋巴瘤的IBD患者需進行EBV的篩查，因IBD患者EBV在腸道組織中的有較高的感染率，目前腸活檢免疫組織化學是廣泛而有效的篩選方法[39]。因免疫調(diào)節(jié)劑尤其是巰基嘌呤類藥物可增加惡性淋巴瘤風險，對IBD患者藥物治療期間出現(xiàn)的EBV感染，需行血常規(guī)、EB病毒載量、肝功能、凝血功能等評估感染的嚴重程度，并和感染科等多學科專家共同制定方案，病情輕者僅需停用免疫調(diào)節(jié)劑，重者需全身使用更昔洛韋治療直到癥狀改善，對B細胞表達克羅恩病CD20抗原IBD患者，可加用利妥昔單抗治療，目前無相關的疫苗可用于EBV感染的預防。

2.6 人類乳頭瘤病毒 IBD免疫調(diào)節(jié)劑使用可導致潛伏的人類乳頭瘤病毒（Human papillomavirus）激活，在14-59歲的女性中，HPV的感染率為42.5%[40]，可引起皮膚扁平疣、生殖器疣及乳頭狀瘤，嚴重者出現(xiàn)癌前病變，甚至導致宮頸癌、直腸癌、肛管癌等惡性腫瘤的發(fā)生，與人類乳頭瘤病毒(HPV)有關的癌癥病例中，宮頸癌占三分之二，高危型HPV-16、HPV-18與宮頸癌的發(fā)生密切相關。目前推薦IBD女性患者對HPV感染進行常規(guī)篩查，可選用宮頸涂片細胞學及陰道鏡檢查，其對宮頸發(fā)育不全、宮頸癌前病變檢查率較高，聚合酶鏈式反應 （PCR）檢測HPV-DNA可用于HPV感染的監(jiān)測。HPV感染的IBD患者無需調(diào)整或停用免疫調(diào)節(jié)劑，除非出現(xiàn)大面積的生殖器疣，目前無抗HPV的特效藥物，盡管Frisch M認為肛裂或瘺管可能會促進HPV進入基底上皮層，從而導致肛管癌發(fā)生，但HPV感染與男性直腸癌之間的關系目前還不確切，疫苗接種可用于IBD患者HPV感染的預防，尤其適用于還未有性生活的年輕女性。

2.7 流感病毒 由于潛在的疾病、營養(yǎng)不良、手術或免疫抑制治療，患有IBD的患者有較高的流感病毒（The fluvirus）感染風險，在接受免疫抑制治療的患者中，流感感染及其并發(fā)癥的風險被認為更高。當IBD患者出現(xiàn)咳嗽、發(fā)燒等癥狀時需對流感病毒進行篩查，目前RT-PCR可用于檢測咽拭子等呼吸道標本中的流感病毒核酸，其有較高的特異性及敏感性，能快速區(qū)分病毒類型和亞型，并可于短期內(nèi)獲得結果，可作為首選的病原學檢查方法。若IBD繼發(fā)流感病毒感染需早期抗病毒治療，神經(jīng)氨酸酶抑制劑作用機制是阻止病毒由被感染細胞釋放和入侵鄰近細胞，減少病毒在體內(nèi)的復制，對甲、乙型流感均具活性，其中奧司他韋為口服劑型能有效緩解流感患者的癥狀，縮短病程和住院時間，減少并發(fā)癥，降低終點事件的發(fā)生率，對合并有流感嚴重并發(fā)癥的IBD患者需要停用免疫調(diào)節(jié)劑直到癥狀改善。患有IBD的患者受益于疫苗的免疫接種，流感疫苗可產(chǎn)生高的血清保護率，預防流感的發(fā)生，盡管Hagihara等人在研究中表明，使用infliximab和或免疫抑制劑可減少對疫苗接種的免疫反應。目前滅活疫苗是值得推薦使用的，它具有免疫原性，可以安全的在IBD兒童中使用。

3 真菌及寄生蟲感染

IBD患者并發(fā)真菌及寄生蟲感染風險較低，系統(tǒng)性損害少見，無需常規(guī)篩查，對免疫調(diào)節(jié)劑治療期間出現(xiàn)的嚴重真菌或寄生蟲感染需待感染控制后再啟動免疫抑制劑治療，若IBD患者合并有導致機體抵抗力低下的疾?。ㄈ鏗IV、尿毒癥、糖尿病、肝硬化），并出現(xiàn)疾病惡化及真菌性系統(tǒng)性受累證據(jù)，需停用免疫抑制劑并予抗真菌治療，待患者感染控制后再啟動免疫抑制劑治療。

[1]Thia KT，Loftus EV Jr，Sandborn WJ，et al．An update on the epide-miology ofinflammatory bowel disease in Asia[J].Am J Gastroenterol，2008，103(12)：3167-3182.

[2]Ricanek P，LotheSM，F(xiàn)ryeSA，et al.Gutbacterial profilein patients newly diagnosed with treatment-nave Crohn′s disease[J].Clinexp gastroenterol，2012，5：173-186.

[3]晁康，張盛洪，陳旻湖，等.克羅恩病4～+T細胞與炎癥性腸病[J].胃腸病學和肝病學雜志，2010，(11)：1058-1061.

[4]譚燕，謝勇.促炎細胞因子及褪黑素與炎癥性腸病[J].江西醫(yī)藥，2008，43(10)：1110-1112.

[5]Cottone M，Kohn A，Daperno M，et al.Advanced Age Is an Independent Risk Factor for Severe Infections and Mortality in Patients Given Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy for Inflammatory Bowel Disease [J].Clinical Gastroenterology and Hepatology，2011，9（1）：30-35.

[6]Makoto Naganuma，Toshimitsu Fujii，et al. Incidence and characteristics of the 2009 influenza (H1N1)infections in inflammatory bowel disease patients.Original Research Article[J].JCrohn's and Colitis，2013，7（4）：308-313.

[7]Lichtenstein GR，Abreu MT，Cohen R，et al. American Gastroenterological Association Institute Medical Position Statement on Corticosteroids，Immunomodulators，and Infliximab in Inflammatory Bowel Disease[J].Gastroenterology，2006，130 （3）：935-939.

[8]Toruner M，Loftus EV Jr，Harmsen WS，et al.Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease[J].Gastroenterology，2008，134(4)：929-936.

[9]荀津，夏冰，彭謀，陳立平，王偉，易烽明.炎癥性腸病與艱難梭菌感染的相關性[J].武漢大學學報(醫(yī)學版)，2012，(5)：680-683.

[10]Nguyen GC，Kaplan GG，Harris ML，et al.A national survey of the prevalence and impact of Clostridium difficile infection among hospitalized inflammatory bowel disease patients [J].Am J Gastroenterol，2008，103：1443-1450.

[11]Khanna S，Shin A，Kelly CP.Management of Clostridium difficile Infection in Inflammatory Bowel Disease：Expert Review from the Clinical Practice Updates Committee of the AGA Institute[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2017，15(2)：166-174.

[12]Ben-Horin S，Margalit M.Combination immunomodulator and anti-biotic treatmentin patientswith inflammatory boweldisease and clos-tfidium difieileinfection[J].ClioGastroenterol Hepatol，2009，7：981-987．

[13]郭振霖.微生態(tài)制劑聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度潰瘍性結腸炎療效觀察[J].江西醫(yī)藥，2015，50(4)：338-340.

[14]Hourigan SK，Sears CL，Oliva-Hemker M.difficile Infection in Pediatric Inflammatory Bowel Disease[J].Inflamm Bowel Dis.2016，22(4)：1020-1025.

[15]Hou JK，Kramer JR，Richardson P，et al.Tuberculosis Screening and Reactivation Among a National Cohort of Patients with Inflammatory Bowel Disease Treated with Tumor Necrosis Factor Alpha Antagonists[J].Inflamm Bowel Dis，2017，23(2)：254-260.

[16]Keane J，Gershon S，Wise RP，et al.Tuberculosis associated within fliximab，a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent[J].N Engl JMed，2001，345(15)：1098-1104．

[17]黃友發(fā)，李汝安.腸結核12例誤診分析[J].江西醫(yī)藥，2007，42(6)：531-532.

[18]Rahier JF，Magro F，Abreu C，et al.Second European evidencebased consensus on the prevention，diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease[J].Crohns Colitis，2014，8(6)：443-468.

[19]Aarnio MT，B?hm JP，Nuorva KP，et al. Absence of cytomegalovirus from the gastrointestinal tract of patients with active Crohn's disease[J].In Vivo，2012，26(1)：151-155.

[20]Zhang WX，Ma CY，Zhang JG，et al.Effects of cytomegalovirus infection on the prognosis of inflammatory bowel disease patients[J].Exp Ther Med，2016，12(5)：3287-3293.

[21]Maher MM，Nassar MI.Acute cytomegalovirus infection is a risk factor in refractory and complicated inflammatory bowel disease[J].Dig Dis Sci，2009，54：2456-2462.

[22]Weng MT，Tung CC，Lee YS，et al.Cytomegalovirus colitis in hospitalized inflammatory bowel disease patients in Taiwan：a referral center study[J].BMCGastroenterol，2017，17(1)：28.

[23]Zeitz J，Mullhaupt B，F(xiàn)ruehauf H，et al.Hepatic failure due to hepatitis B reactivation in a patient with ulcerative colitis treated with prednisone[J].Hepatology，2009，50：653-654.

[24]Tolentino YFM，F(xiàn)oga?a HS，Zaltman C，et al.Hepatitis B virus prevalence and transmission risk factors in inflammatory bowel disease patients at Clementino Fraga Filho university hospital[J].WJG，2008，14(20)：3201-3206.

[25]Sansone S，Guarino M，Castiglione F，et al.Hepatitis B and C virus reactivation in immunosuppressed patients with inflammatory bowel disease[J].WJG，2014，20(13)：3516-3524.

[26]Coban S1，Kekilli M，K?klü S，et al.Approach and management of patients with chronic hepatitis B and C during the course of inflammatory bowel disease[J].Inflamm Bowel Dis，2014，20(11)：2142-2150.

[27]Chen D，Luo S，Ben Q，et al.Prevalence of hepatitis B and C and factors for infection and nonimmune in inflammatory bowel disease patients in China[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2017，29(5)：509-515.

[28]López-Serrano P，Pérez-Calle JL，Sánchez-Tembleque MD.Hepatitis B and inflammatory bowel disease：Role of antiviral prophylaxis[J].WJG，2013，19(9)：1342-1348.

[29]Gisbert JP，Menchén L，García-Sánchez V，et al.Comparison of the effectiveness of two protocols for vaccination(standard and double dosage)against hepatitis B virus in patients with inflammatory bowel disease[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，35(12)：1379-1385.

[30]Todd L，HornJoel Reynolds，Willem de Villiers，et al.Hepatitis C Virus and Inflammatory Bowel Disease[J].Digestive Diseases and Sciences June，2009，54(6)：1171-1177.

[31]Allen AM，Kim WR，Larson J，et al.Efficacy and safety of treatment of hepatitis C in patients with inflammatory bowel disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11(12)：1655-1660.

[32]程遠，王靜，程計林.乙型、丙型肝炎與炎癥性腸病[J].胃腸病學和肝病學雜志，2009，(10)：883-885.

[33]Ali T，Yun L，Shapiro D，et al.Viral infections in patients with in-flammatory bowel disease on immunosuppressants[J].Am JMed Sci，2012，343(3)：227-232.

[34]Sevilla J，F(xiàn)ernandez Plaza S，Gonzalez Vicent M，et al．Fatal hepatic failure secondary to acute herpes simplex virus infection[J].JPediatr Hematol Oncol，2004，26(10)：686-688．

[35]Santos-Antunes J，Abreu C，Magro F，et al.Disseminated cutaneous herpes simplex infection in a patient with Crohn's disease under azathioprine and steroids：First case report and literature review[J].JCrohns Colitis，2014，8(4)：326-330.

[36]Fishman JA.Overview：cytomegalovirus and the Herpesviruses in transplantation[J].Am JTransplant，2013，13(Suppl 3)：1-8.

[37]Beaugerie L，Sokol H，Seksik P.Noncolorectal malignancies in inflammatory bowel disease：more than meets the eye[J].Did Dis，2009，27：375-381.

[38]Subramaniam K，Cherian M，Jain S，et al.Two rare cases of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders in inflammatory bowel disease patients on thiopurines and other immunosuppressive medications[J].Intern Med J，2013，43(12)：1339-1342.

[39]Ciccocioppo R，Racca F，Scudeller L，et al.Differential cellular localization of Epstein-Barr virus and human cytomegalovirus in the colonic mucosa of patients with active or quiescent inflammatory bowel disease[J].Immunol Res，2016，64(1)：191-203.

[40]Rivera-Acosta JE，Aponte M，Villamil I，et al.Human Papilloma Virus Awareness Among Hispanic Females with Inflammatory Bowel Disease[J].JRacial Ethn Health Disparities，2016，3(1)：55-62.