劉發(fā)娣 ，朱春暉 ，周樹平 ，周紅平 ，朱慶雄 ，柯江維

手足口病 (hand foot mouth disease，HFMD)是由多種腸道病毒引起的兒童常見傳染病，好發(fā)于學齡前兒童，又以3歲以下嬰幼兒多見，可引起患兒發(fā)熱以及手、足、口腔等部位出現(xiàn)皮疹、皰疹和潰瘍，部分患者可引起軀干和四肢皰疹，個別重癥患者病情進展快，可出現(xiàn)肺水腫、肺出血、多臟器功能衰竭、甚至死亡[1]。根據(jù)《手足口病診療指南（2013年版）》，對重癥手足口病患者，其主要治療是應(yīng)用甘露醇等控制顱內(nèi)壓、靜脈注射丙種球蛋白以及酌情應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等，但在激素應(yīng)用劑量上尚無統(tǒng)一標準。糖皮質(zhì)激素用于治療重癥手足口病相關(guān)劑量包括：小劑量 （甲基潑尼松龍1mg-2mg/kg·d；氫化可的松 3mg-5mg/kg·d；地塞米松 0.2mg-0.4mg/kg·d）和大劑量（甲基潑尼松龍10mg-20mg/kg·d 或地塞米松 0.5mg-1.0mg/kg·d）。由于相關(guān)報道結(jié)果存在明顯差異，故本文旨在匯總已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，確立不同劑量糖皮質(zhì)激素治療重癥手足口患者有效性和安全性的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源 以“糖皮質(zhì)激素”、“重癥手足口病”為關(guān)鍵詞或者主題詞對中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫進行檢索。各個數(shù)據(jù)庫檢索時間范圍均為從該數(shù)據(jù)庫最早收錄時間到2017年9月。

1.2 文獻納入排除標準 納入標準：⑴研究對象為手足口病患兒，其診斷符合 《手足口病診療指南（2013年版）》中的診斷標準。⑵干預(yù)措施：實驗分組為不同劑量糖皮質(zhì)激素干預(yù)治療重癥手足口病患者的療效和（或）不良反應(yīng)的觀察；常規(guī)藥物治療主要為中西醫(yī)結(jié)合抗病毒治療，以及補液、退熱、維持水電解質(zhì)平衡，甘露醇降顱壓、丙種球蛋白等營養(yǎng)支持治療。⑶結(jié)局指標：本研究的主要結(jié)局指標為不同劑量糖皮質(zhì)激素治療組或者無激素對照組患者的發(fā)熱時間、住院時間、神經(jīng)系統(tǒng)受累時間的比較，患者的不良反應(yīng)事件等。⑷研究類型：包括隨機對照試驗和非隨機對照試驗。排除標準：⑴根據(jù)檢索策略初篩后，查找全文，刪除不相關(guān)的和重復(fù)的文獻以及重要研究信息不全的文獻；⑵動物實驗、細胞試驗等基礎(chǔ)研究；⑶不同類型糖皮質(zhì)激素之間療效比較的文獻；⑷其他關(guān)于糖皮質(zhì)激素的綜述、系統(tǒng)評價或Meta分析等方面的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)整理與分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的R evMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均 數(shù) 差 (mean difference，MD)及 其 95%CI（confidence interval）。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)和95%CI作為分析統(tǒng)計指標。運用χ2檢驗對納入研究之間的異質(zhì)性進行檢驗。當各研究間異質(zhì)性較小時(P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析；當各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性時(P≤0.1，I2≥50%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析；無法進行Meta分析時采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的文獻特征 24篇研究[2-24]共納入2730例手足口病患兒，其中大劑量組834例，小劑量組1205例，非激素組691例，分別給予不同劑量的糖皮質(zhì)激素加常規(guī)治療。

2.2 納入研究質(zhì)量評價 在納入的全部研究中，有2篇[11，19]采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，有2篇[5，7]分別按照患者入院先后順序和入院單雙號順序隨機分組，1篇[20]按照等容量隨機法抽樣。其余均未提及具體隨機分組方法。所有納入的研究均未提及是否采用盲法和是否存在失訪情況。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性指標 本研究的主要觀察指標為采用不同劑量糖皮質(zhì)激素治療重癥手足口病患兒后，觀察患者的發(fā)熱時間，住院時間，神經(jīng)系統(tǒng)受累時間。 在納入的 24 篇文獻中，僅有 6 篇[4，10，21，22]文獻同時報道了3組即大劑量組、小劑量組和無激素組，有 10 篇[2，3，9，11-13，15-16，19，24]文 獻 只 報 道 了 大 劑 量 組 和小劑量 組，有 8 篇[5-8，14，18，20，23]文 獻 只 報 道 了 小 劑 量組和無激素組，沒有文獻只報道大劑量組和無激素組。本文首先比較小劑量組和無激素組之間相關(guān)指標的意義。小劑量組和無激素組重癥手足口患者發(fā)熱時間的差異，可見相關(guān)文獻異質(zhì)性明顯(P＜0.00001，I2=98%)，運用隨機效應(yīng)模型分析的結(jié)果顯示兩組間退熱時間差異(MD=-1.12，95%CI[-1.91，-0.33])有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），即小劑量糖皮質(zhì)激素的使用對縮短患兒發(fā)熱時間有效；兩組間住院時間的差異，可見根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果(P＜0.00001，I2=97%)采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果為小劑量使用糖皮質(zhì)激素可有效縮短住院時間 (MD=-2.04，95%CI[-3.46，-0.63]，P＜0.01)；小劑量糖皮質(zhì)激素的使用可降低患者神經(jīng)系統(tǒng)受累時間 (MD=-0.79，95%CI[-1.46，-0.11]，P＜0.05)。

隨后本研究分析了大劑量組和小劑量組之間患者發(fā)熱時間、住院時間和神經(jīng)系統(tǒng)受累時間的差異。兩組間退熱時間(MD=-0.35，95%CI[-0.77，0.08]，P＞0.05)和患者住院時間(MD=0.04，95%CI[-0.85，0.77]，P＞0.05)均無顯著差異；而納入的神經(jīng)系統(tǒng)受累時間的相關(guān)研究異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示與小劑量組相比，大劑量糖皮質(zhì)激素的使用可降低重癥手足口患者的神經(jīng)系統(tǒng)受累時間(MD=-0.38，95%CI[-0.48，-0.28]，P＜0.00001)。

2.3.2 安全性指標 本研究選用肺出血和肺水腫兩個指標探討不同劑量糖皮質(zhì)激素治療重癥手足口病的安全性。由于于小劑量組和無激素組之間比較該安全性指標的文獻僅有一篇，故不能做meta分析，故本文僅對于大劑量組和小劑量組之間的肺出血和肺水腫發(fā)生率進行了分析，兩組間肺出血出現(xiàn)率的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；兩組間肺水腫出現(xiàn)率無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3 討論

手足口病作為我國法定的丙類傳染病，近年來引起了人們的廣泛關(guān)注。本研究通過對不同劑量的糖皮質(zhì)激素治療重癥手足口病的有效性和安全性的相關(guān)臨床研究進行系統(tǒng)評價。本研究納入的24篇文獻均為中文文獻，僅有5項研究描述了隨機分組，此外，所有納入的文獻均未描述是否采用盲法，故本文納入的文獻總體質(zhì)量不高，降低了匯總分析結(jié)果的論證強度。而要提高原始試驗研究質(zhì)量，除了臨床專家，最好有方法學的專家參與整個研究過程的設(shè)計、樣本量估算以及數(shù)據(jù)分析等[25]。只有高質(zhì)量原始研究數(shù)據(jù)，才能通過Meta分析得出更加可信的循證醫(yī)學證據(jù)。本研究的分析結(jié)果顯示，在重癥手足口患者中使用小劑量糖皮質(zhì)激素可以有效降低患者的發(fā)熱時間、住院時間以及神經(jīng)系統(tǒng)受累時間，這可能與重癥手足口病患兒體內(nèi)出現(xiàn)免疫功能亢進，過度的免疫應(yīng)答會造成對機體的免疫傷害[26]；而大劑量組和小劑量組比較的結(jié)果則僅提示，與小劑量組相比，大劑量糖皮質(zhì)激素的使用可降低患者神經(jīng)系統(tǒng)受累時間，而其他觀察指標均沒有統(tǒng)計學意義。因此，我們認為，相較于無激素組，對重癥手足口患者使用小劑量糖皮質(zhì)激素對患者的治療和恢復(fù)有利；而大劑量組與小劑量組相比，優(yōu)勢并不明顯，因此進一步規(guī)范臨床糖皮質(zhì)激素在重癥手足口病治療中的給藥劑量，還有待于更多相關(guān)的高質(zhì)量臨床試驗加以判斷。

在上述分析中，除了大劑量組和小劑量組之間比較神經(jīng)系統(tǒng)受累時間時，納入的研究間異質(zhì)性較小，其余分析中，各研究間均存在明顯異質(zhì)性，考慮異質(zhì)性的來源，可能與不同研究者對于重癥手足口病診斷把握的尺度不同，使不同研究間納入的患者病情存在差異，以及常規(guī)藥物的干預(yù)不同等因素相關(guān)，而不同文獻采用的隨機化程度不同，也可能成為異質(zhì)性的來源。此外，雖然本研究盡可能檢索相關(guān)文獻，但可能存在陰性結(jié)果的文章難以發(fā)表，因此可能會出現(xiàn)一定的發(fā)表偏倚。

總之，小劑量的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合常規(guī)治療可以提高重癥手足口病的療效，而糖皮質(zhì)激素的使用劑量對患者的療效影響較小，對患者不良反應(yīng)的出現(xiàn)也沒有統(tǒng)計學意義，因此在糖皮質(zhì)激素的劑量選擇上還有待于更高質(zhì)量的文獻支持。

[1]王華彬，王萍，羅開源.小兒手足口病146例臨床分析[J].江西醫(yī)藥，2016，51(5)：435.

[2]申遠方.重癥手足口病治療過程中大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的探討[J].臨床研究，2011，11(15)：140.

[3]許惠敏，方鵬.不同劑量甲基強的松龍在治療重癥手足口病中的療效分析[J].中國醫(yī)學工程，2013，21(6)：31.

[4]樊婷婷，潘家華.不同劑量糖皮質(zhì)激素治療小兒重癥手足口病2期的療效觀察[J].安徽醫(yī)藥，2012，16(4)：514.

[5]崔建坡，赫延峰.甲基強的松龍治療兒童重癥手足口病的療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6(7)：170.

[6]劉京濤，喬波濤，張冬梅，等.糖皮質(zhì)激素治療重癥EV71感染療效觀察[J].基層醫(yī)學論壇，2012，16(16)：2048.

[7]王喆，劉亞敏，馬敏君，等.糖皮質(zhì)激素治療重癥手足口病的臨床意義[J].山東醫(yī)藥，2012，52(41)：62.

[8]張敏慧.糖皮質(zhì)激素治療重癥手足口病臨床價值探討[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2013，29(11)：1704.

[9]魏燕，路燕，徐明.不同劑量甲基強的松龍治療手足口病并發(fā)腦膜腦炎療效觀察[J].中國血液流變學雜志，2010，20(4)：644.

[10]李玉萍，馬娜.不同劑量甲基強的松龍治療重癥手足口病療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2010，24(4)：389.

[11]田慶玲，龐保東，張雙，等.不同劑量甲潑尼龍治療重癥手足口病療效比較[J].中國婦幼保健，2012，27(10)：1564.

[12]王會亮，張玉睿，武平，等.不同劑量甲潑尼龍治療重癥手足口病療效觀察[J].醫(yī)學綜述，2012，18(20)：3497.

[13]陳敏，朱俊，楊茜，等.兩組不同劑量甲潑尼龍治療重癥手足口病臨床效果對比分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24(13)：2908.

[14]黃葆瑩，鐘韓榮，仇永，等.小劑量甲基強的松龍治療重癥手足口病的療效分析[J].當代醫(yī)學，2013，19(9)：139.

[15]賴道權(quán)，鄧勇.不同劑量甲潑尼松龍治療重癥手足口病療效觀察[J].首都醫(yī)藥，2014，16：52.

[16]彭慶明，劉有才，姚福濤，等.甲基強的松龍不同劑量組對手足口病并發(fā)腦炎患兒的療效對比[J].抗感染藥學，2014，11(4)：381.

[17]喬健.甲基強的松龍在重癥手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒中的作用[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(22)：118.

[18]邱芳芳.靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療小兒手足口病75例臨床觀察[J].中國民族民間醫(yī)藥，2015，24(18)：112.

[19]張萍.糖皮質(zhì)激素藥物在兒童危重癥手足口病中的合理應(yīng)用分析[J].醫(yī)藥前沿，2017，7(5)：42.

[20]徐江燕，顏云盈，邱寶強.糖皮質(zhì)激素在2期及3期重癥手足口病中的應(yīng)用效果[J].廣西醫(yī)學，2017，39(8)：1135.

[21]莊帝錢，趙芳，李耀武，等.小劑量糖皮質(zhì)激素治療小兒手足口病的臨床療效觀察[J].華夏醫(yī)學，2015，28(5)：72.

[22]徐香芝，靳妍，張靜，等.糖皮質(zhì)激素在河南、四川兩省重癥手足口病中的應(yīng)用現(xiàn)狀及不同劑量激素療效比較[J].中華實用兒科臨床雜志，2014，29(18)：1377.

[23]李正然，莫慶儀，梁展圖，等.糖皮質(zhì)激素治療重癥手足口病的臨床療效觀察[J].藥物與臨床，2014，6：117.

[24]薛寧，王紀文，張洪偉.大劑量甲潑尼龍沖擊治療重癥手足口病的意義[J].山東大學學報（醫(yī)學版），2010，48(3)：106.

[25]詹思延，胡晶.提高中藥系統(tǒng)綜述/Meta分析質(zhì)量的建議[J].中國中藥雜志，2012，37(18)：2702.

[26]柯江維，陳強，段榮，等.EV71病毒引起手足口病患兒免疫狀態(tài)變化的研究[J].實驗與檢驗醫(yī)學，2014，32(1)：5.