侯光敏 李華文 張 玥

（1.山東中醫(yī)藥大學，山東濟南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東濟南250014）

抵當湯出自張仲景《傷寒雜病論》，由大黃、桃仁、水蛭、虻蟲4味藥物組成，是治療蓄血證的經(jīng)典方劑。歷代醫(yī)家用原方或經(jīng)化裁廣泛用于治療外感、內(nèi)傷導致的全身各個部位的血分證，為后世治療血證提供了清晰的辨證思路。當代學者重視從現(xiàn)代醫(yī)學角度對抵當湯進行詮釋，并進行了一系列臨床和實驗研究，發(fā)現(xiàn)抵當湯具有抑制炎癥反應、改善胰島素抵抗、減輕糖尿病心肌損傷等作用?，F(xiàn)將相關(guān)實驗研究進展概述如下。

1 抑制炎癥反應

炎癥是疾病的基本病理過程，與多種疾病的進程及轉(zhuǎn)歸相關(guān)。炎癥反應中各種因素的生物活性不同，受疾病種類、致病因子、內(nèi)環(huán)境等因素的影響。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的表達水平被認為是能夠指示炎癥發(fā)生及發(fā)展程度的重要指標[1]。有學者發(fā)現(xiàn)抵當湯能夠通過調(diào)控炎癥因子進而抑制炎癥反應。李春深等[2]將抵當湯作用于模型大鼠，發(fā)現(xiàn)炎癥反應得以減輕，證實其內(nèi)在機制可能是通過降低糖尿病視網(wǎng)膜細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達，對抗炎癥反應，從而發(fā)揮了延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、保護視網(wǎng)膜的作用。劉賓等[3]研究表明抵當湯能夠降低大鼠前列腺組織勻漿中TNF-α、白細胞介素-6（IL-6）、免疫球蛋白G含量，從而改善免疫功能，抑制炎癥反應。常柏等[4-5]發(fā)現(xiàn)抵當湯早期干預可以有效抑制2型糖尿病大鼠主動脈巨噬細胞集落刺激因子、巨噬細胞炎性蛋白mRNA表達以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）蛋白表達，調(diào)節(jié)巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑塊形成及其穩(wěn)定性中的作用，并可通過降低血清VCAM-1水平，抑制大鼠主動脈TNF-αmRNA表達，從而降低胰島素抵抗，抑制大血管病變的炎性損傷。有學者認為抗炎因子及促炎因子平衡紊亂能引起炎癥反應的發(fā)生[6]。李春深等[7]研究表明，抵當湯早期干預會在一定程度上使抗炎因子蛋白與基因表達水平上調(diào)，同時降低促炎因子蛋白與基因的表達，并推測抵當湯早期干預可能是通過調(diào)節(jié)色素上皮衍生因子和IL-1β等炎癥因子的平衡狀態(tài)，控制炎癥反應，進而延緩DR的形成與發(fā)展。常伯等[8]發(fā)現(xiàn)抵當湯能促進抗炎癥細胞因子IL-4、IL-13水平升高，降低促炎癥細胞因子TNF-αmRNA的表達，進而抑制炎癥反應。郭太明等[9]發(fā)現(xiàn)抵當湯能使IL-4、IL-13活性升高，IL-6水平降低，從而減少炎癥反應的發(fā)生。炎癥反應過程中，NF-κB參與眾多基因信號的調(diào)控，并作為炎癥反應過程的中心環(huán)節(jié)，起到了重要的作用。郝清智等[10]觀察抵當湯調(diào)控深靜脈血栓形成模型大鼠NF-κB的表達，發(fā)現(xiàn)抵當湯可通過調(diào)節(jié)NF-κB，從而阻斷炎癥細胞和血管內(nèi)皮細胞的相互作用，阻斷炎癥-血栓環(huán)節(jié)，改善炎癥反應。馬東明等[11]研究表明，抵當湯可以有效地調(diào)節(jié)NF-κB抑制蛋白IκB的表達，從而抑制DVT大鼠血管內(nèi)皮細胞中NF-κB的機化，實現(xiàn)控制炎癥反應的目的。潘從清等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)，抵當湯能夠早期干預2型糖尿病大鼠NF-κB的表達，進而降低其調(diào)控的靶基因ICAM-1、VCAM-1以及MMP-9蛋白的表達，從而控制炎癥反應。

2 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗（IR）是指胰島素維持正常血糖的能力下降，即一定濃度的胰島素沒有達到預期的生理效應，或組織對胰島素的反應下降現(xiàn)象，是機體對胰島素作用不敏感的一種病理狀態(tài)[13]。常柏等[14]通過研究證實抵當湯可以通過下調(diào)胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和正糖鉗夾穩(wěn)態(tài)葡萄糖輸注率，從而改善IR。丁寧等[15-16]研究表明，抵當湯能夠降低IR大鼠HOMA-IR，升高胰島素敏感指數(shù)（ISI）及胰島素樣生長因子1水平，同時有效調(diào)節(jié)脂代謝，維持平衡因子血栓素和6-酮-前列腺素的動態(tài)平衡，最終實現(xiàn)改善IR狀態(tài)。段公等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)抵當湯能夠改善空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、HOMA-IR、ISI水平，由此說明抵當湯能夠有效改善糖尿病患者IR。

3 減輕糖尿病心肌損傷

糖尿病心肌損傷與其引起的全身各臟器的代謝紊亂相關(guān)，以心肌微血管病變、心肌肥厚和心肌組織進行性纖維化為特征，終末出現(xiàn)心力衰竭、心律失常等[18]。張凱等[19]利用抵當湯對模型大鼠進行干預，發(fā)現(xiàn)模型大鼠左心室心肌細胞線粒體的改變和肌節(jié)的整齊度存在明顯差異，抵當湯組線粒體最完整，肌節(jié)排列最整齊，說明抵當湯早期干預可有效減輕糖尿病導致的心肌損傷，其機制可能與其對心肌細胞超微結(jié)構(gòu)的保護、減輕心肌纖維化、干預心肌重塑有關(guān)。儲全根等[20-21]研究表明，抵當湯可以下調(diào)糖尿病大鼠心肌中轉(zhuǎn)化生長因子-β1和轉(zhuǎn)化生長因子-β受體Ⅱ蛋白表達，上調(diào)人信號轉(zhuǎn)導分子7蛋白的表達，從而減緩糖尿病大鼠心肌纖維化病變。

4 其他

王康鋒等[22]通過建立阿爾茨海默?。ˋD）動物模型，給予抵當湯干預，發(fā)現(xiàn)抵當湯組大鼠學習記憶能力得到了顯著改善。這可能與抵當湯具有抗氧化、清除氧化代謝產(chǎn)物、改善血液流變學和增加腦血流量等作用有關(guān)。楊運高等[23]對小鼠結(jié)腸癌脾移植肝轉(zhuǎn)移模型的研究發(fā)現(xiàn)，抵當湯能夠有效抑制腫瘤增殖細胞核抗原活性，調(diào)控腫瘤細胞周期和抑制異常增殖，繼而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移發(fā)生。

5 結(jié)語

綜上所述，以上學者通過實驗研究證實，抵當湯具有抑制炎癥反應、改善胰島素抵抗等多靶點的調(diào)節(jié)作用，為其在臨床上治療糖尿病、心腦血管病變、腫瘤等多種疾病提供了理論依據(jù)。但是，在抵當湯的實驗研究中仍存在諸多問題：首先，作為中藥復方，抵當湯的作用機制是一個復雜的網(wǎng)絡體系，通過多靶點、多成分、多途徑的藥理作用而發(fā)揮功效。而從以上文獻報道來看，抵當湯的實驗研究主要集中在抗炎和改善胰島素抵抗等方面，對于網(wǎng)絡體系中其他的分子生物學機制還有待研究。其次，關(guān)于抵當湯作用機制的研究，其廣度和深度仍不夠，對其作用靶點上游水平的微觀物質(zhì)還有待進一步探討。同時，從研究水平分析，有關(guān)抵當湯的研究，目前多采用動物實驗的方法，缺乏代謝組學、藥代動力學等現(xiàn)代生化分析方法的綜合研究。最后，現(xiàn)今關(guān)于抵當湯藥效的研究報道多是整體藥效的觀察，缺乏對有效成分及具體藥理作用位置的拆方分析。因此，未來應充分運用現(xiàn)代科學技術(shù)，并結(jié)合網(wǎng)絡藥理學相關(guān)理念，開展多學科、多層次的研究，以期構(gòu)建抵當湯與疾病多靶點相互作用網(wǎng)絡，進一步揭示其作用機制；同時在整方研究的基礎(chǔ)上大力開展拆方研究，將實驗研究與臨床相結(jié)合，綜合分析其多途徑、多靶點、多層次的整合效應機制，為揭示抵當湯治療疾病的作用靶點和經(jīng)方配伍的合理內(nèi)涵提供理論依據(jù)。

[1] 張瀚元，張秀英，施路一.疾病的炎癥本質(zhì)及其中藥干預[J].西北農(nóng)業(yè)學報，2017，26（1）：1.

[2] 李春深，常柏，苗戎，等.抵當湯早期干預對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜ICAM-1和VCAM-1表達的影響[J].北京中醫(yī)藥，2013，32（2）：129.

[3] 劉賓，劉文禮.抵當湯對慢性前列腺炎大鼠組織勻漿TNF-α，IL-6，IgG含量的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（9）：281.

[4] 常柏，李巧芬，常寶成，等.抵當湯早期干預對2型糖尿病大鼠大血管巨噬細胞調(diào)控作用的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（16）：195.

[5] 常柏，李巧芬，常寶成，等.抵當湯早期干預對2型糖尿病大鼠腫瘤壞死因子-α與血管細胞黏附分子-1表達的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2012，19（10）：38.

[6] DONGARE S，GUPTA S K，MATHUR R，et al. Zingiber officinale attenuates retinal microvascularchanges in diabetic rats via anti-inflammatory and antiangiogenic mechanisms[J].Mol Vis，2016，22：599.

[7] 李春深，譚俊珍，蔡青，等.抵當湯早期干預對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜PEDF及IL-1β表達的影響[J].實用糖尿病雜志，2016（6）： 52.

[8] 常柏，李巧芬，李春深，等.抵當湯早期干預對2型糖尿病大鼠血清IL-4、IL-13水平及主動脈TNF-αmRNA表達的影響[J].四川中醫(yī)，2013，31（3）： 48.

[9] 郭太明，張海，彭文武，等.抵當湯早期干預對高血壓腦出血抗炎性細胞因子表達的影響[J].基層醫(yī)學論壇，2013，17（25）： 3309.

[10] 郝清智，張玥，劉政，等.抵當湯調(diào)控深靜脈血栓形成模型大鼠NF-κB表達的研究[J].山東中醫(yī)藥大學學報，2011，35（4）：345.

[11] 馬東明，張玥，王彬，等.抵當湯調(diào)控深靜脈血栓形成大鼠模型IκBα表達的實驗研究[J].四川中醫(yī)，2016，34（2）：49.

[12] 潘從清，常柏，李巧芬，等.抵當湯早期干預對2型糖尿病大鼠大血管病變的影響及其機制[J].中草藥，2013，44（8）：1013.

[13] 聶緒強，張丹丹，張涵.炎癥、胰島素抵抗與糖尿病的中藥治療[J].中國藥學雜志，2017，52（1）：1.

[14] 常柏，李巧芬，李春深，等.抵當湯對2型糖尿病大鼠胰島素抵抗影響的實驗研究[J].天津中醫(yī)藥，2014，31（2）：91.

[15] 丁寧，劉國旗，遲丹，等.抵當湯對胰島素抵抗大鼠胰島素受體及胰島素樣生長因子的影響[J].中藥藥理與臨床，2013，29（3）：5.

[16] 丁寧，郭素麗，張玲，等.抵當湯對高脂飲食胰島素抵抗大鼠血栓素A2、6-酮-前列腺素的影響[J].中藥藥理與臨床，2014，30（3）：1.

[17] 段公，石彩云，陳于翠，等.加減抵當湯對痰瘀型糖尿病患者胰島素抵抗的影響[J].中國醫(yī)藥指南，2015，13（23）：189.

[18] FANG Z Y，PRINS J B，MARWICK T H.Diabetic cardiomyopathy：evidence，mechanisms，and therapeutic implications[J].Endocr Rev，2004，25（4）：543.

[19] 張凱，儲全根，劉新萍，等.抵當湯及其拆方對糖尿病大鼠心肌病變的影響[J].中醫(yī)雜志，2015，56（13）：1136.

[20] 儲全根，劉新萍，張凱，等.抵當湯及其拆方對糖尿病大鼠心肌TGF-β1，TGF-βRⅡ及Smad7蛋白表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（1）：93.

[21] 儲全根，張凱，劉新萍，等.抵當湯及其拆方對糖尿病大鼠心肌AngⅡ含量和TGF-β/Smads信號通路的影響[J].中藥材，2016，39（2）：408.

[22] 王康鋒，張立娟，孫西慶，等.抵當湯對阿爾茨海默病大鼠學習記憶能力的影響[J].中國當代醫(yī)藥，2014，21（8）：16.

[23] 楊運高，華何與，陳先明，等.中藥抵當湯對小鼠結(jié)腸癌脾移植肝轉(zhuǎn)移模型腫瘤增殖細胞核抗原的影響[J].中國老年學雜志，2013，33（3）：579.