★ 張瀟瀟 張瑩（.天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 30093；.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 天津 30007）

甲磺酸阿帕替尼是一種VEGFR-2抑制劑，可以高度選擇性阻斷血管內(nèi)皮生長因子與受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過抑制血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用。2014年10月阿帕替尼獲國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準，用于治療既往至少接受2種化療后進展或復(fù)發(fā)的胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。通過以往多中心Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，可以肯定阿帕替尼在晚期胃癌、晚期乳腺癌、晚期NSCLC中的作用，同時，一些個案報道也顯示出阿帕替尼對于甲狀腺癌、卵巢癌、惡性纖維組織細胞瘤等惡性腫瘤的積極作用。但不容忽視的是，阿帕替尼雖然有著顯著治療惡性腫瘤的作用，其不良反應(yīng)也給患者及臨床醫(yī)生帶來了極大的困擾。由于靶點在皮膚組織大量表達，受到抑制后可能阻斷皮下毛細血管修復(fù)機制，引起血管退行、繼發(fā)血管修復(fù)能力下降，因此手足綜合征是阿帕替尼最常見的一種非血液學(xué)毒性［1］，常常影響其臨床應(yīng)用。本病例中的患者為甲狀腺癌，使用阿帕替尼治療后效果顯著，但是出現(xiàn)嚴重手足綜合征，應(yīng)用紫草膏治療，疼痛癥狀及手足皮損明顯改善。

1 典型病案

趙某，男性，78歲，2014年10月體檢發(fā)現(xiàn)頸部腫塊，于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院完善相關(guān)檢查考慮甲狀腺癌，除外手術(shù)禁忌后于2014年11月19日全麻下行全甲狀腺切除+左側(cè)功能性淋巴結(jié)清掃。術(shù)后病理示：左葉及峽部癌，考慮髓樣癌?；颊咝g(shù)后未行放化療，間斷口服中藥。2016年9月因“咳嗽痰多、頸部緊箍感1月”就診于天津腫瘤醫(yī)院，查甲狀腺彩超示：雙側(cè)頸部及氣管周圍多發(fā)實性腫物-考慮轉(zhuǎn)移瘤，住院治療予對癥處理后癥狀緩解。2016年11月咳嗽、喘憋癥狀加重，就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院查胸部示：右肺下葉結(jié)節(jié)，最大者直徑約1.8cm，左肺下葉多發(fā)小結(jié)節(jié)（考慮肺轉(zhuǎn)移）。查頸部彩超示：右側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較大者約1.26cm×0.99cm，遂開始口服甲磺酸阿帕替尼500mg qd。2016年12月患者出現(xiàn)手足麻木、嚴重刺痛，影響行走及日常生活，手掌、足底皮膚紅斑脫屑、皸裂，可見硬結(jié)樣水泡，診斷為手足綜合征。服用艾坦5個月后于2017年4月25日復(fù)查胸部CT：右肺下葉結(jié)節(jié)影較前縮小，最大者直徑約1.4cm；頸部彩超示腫大淋巴結(jié)較前減小，較大者約1.1cm×0.9cm。

治療情況：依據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）制定的常見不良反應(yīng)事件評價標準（CTCAE）4.0版，本例患者的手足綜合征為3級［2］。

首先囑患者暫停服用阿帕替尼，并囑其注意手足部保暖、穿寬松柔軟的鞋襪以減輕刺激，避免接觸刺激性物質(zhì)如化學(xué)洗滌用品等，但癥狀未見明顯緩解。遂予以院內(nèi)制劑紫草膏（批準文號：津藥制字（2001）Z第0228號），囑患者早晚洗凈手足部皮膚后取少量紫草膏薄涂于患處，2次/日。1周后門診隨訪，患者自訴使用紫草膏后手足部疼痛明顯減輕，脫屑、皸裂等皮損趨于愈合，分級減輕為1級，后繼續(xù)服用阿帕替尼，劑量維持在250mg，qd。未再發(fā)生手足不良反應(yīng)。

2 討論

手足綜合征（hand-food syndrome，HFS）也被稱作掌跖紅斑、肢端紅斑等，是一種抗腫瘤藥物導(dǎo)致的皮膚毒性反應(yīng)，典型表現(xiàn)包括手掌及足底部紅斑、脫屑、刺痛［3］。美國國家癌癥研究所（NCI）在其制定的CTCAE 4.0中將HFS分為3級：1級為無痛性輕微皮膚改變或皮膚炎（如紅斑、水腫、角化過度）；2級為痛性皮膚改變（如剝落、水泡、出血、腫脹），影響工具性日常生活；3級為重度皮膚改變，伴疼痛，影響個人日常生活活動。HFS的機制尚不明確，有可能與手足部血運豐富、局部壓力、手掌DPD酶活性減低、汗腺排出過多有關(guān)［4］。本例患者手掌、足跖部出現(xiàn)明顯剝落、紅腫、疼痛，雖然不會危及生命，但是影響患者正常生活，對患者的心理及生活質(zhì)量造成極大的影響。對HFS的治療通常包括軟化角質(zhì)、緩解疼痛、促進愈合等方面，常用的藥物為尿素軟膏、利多卡因軟膏等［5］。

傳統(tǒng)中醫(yī)典籍中并無手足綜合征的病名，現(xiàn)代醫(yī)家將此類癥狀歸結(jié)為“痹癥”。中醫(yī)認為該病為患者素體失于調(diào)養(yǎng)、不耐藥物，陰血內(nèi)虛，與外來藥物相合，客于肌表，肌膚氣血失和，發(fā)為痹癥。而本例中的患者為老年男性，《內(nèi)經(jīng)》云：“七八肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，八八則齒發(fā)去?！北緦俑文I不足、陰精衰少，加之患病多年，耗傷津液，陰血不足，服用阿帕替尼后正氣愈加虧虛，無力推動氣血運行，使氣血瘀阻，表現(xiàn)為皮膚紅腫、脫屑、疼痛。

紫草膏是由中藥紫草、當歸制成，具有清熱解毒、涼血活血之功。當歸性甘溫，養(yǎng)血和血，使血脈通則痹痛止。紫草最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被認為能“主心腹邪氣五疸，補中益氣，利九竅，通水道”。歷代醫(yī)家通過總結(jié)經(jīng)驗，認為紫草味甘、咸，性寒，歸心、肝經(jīng)，具有涼血、活血、解毒透疹的功效。而現(xiàn)代學(xué)者對紫草的藥理作用研究更加深入，發(fā)現(xiàn)紫草具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化等作用［6-7］。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)紫草中提取的紫草素能夠顯著降低氧化應(yīng)激，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-1的表達，減緩這種內(nèi)肽酶對細胞外基質(zhì)膠原的降解，從而起到保護角質(zhì)形成細胞、成纖維細胞免受氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用［8］。另一方面，紫草素能減少瘢痕相關(guān)成纖維細胞中的膠原蛋白的產(chǎn)生并誘導(dǎo)其凋亡，可以用于瘢痕修復(fù)的治療［9］。章莉等［10］認為紫草中的含萘醌類色素及多糖化合物具有抗炎、抑制組胺釋放的作用，同時能抑制TNF-α的表達，并觀察到以紫草為主藥制成的復(fù)方紫草油能減輕濕疹模型小鼠的炎癥反應(yīng)、降低血清中的炎癥細胞因子IL-2、TNF-α。李麗麗等［11］以單藥紫草制成紫草油治療晚期腫瘤患者Ⅰ期壓瘡，7天后治療組總有效率顯著高于對照組。

3 總結(jié)

對于晚期胃癌、晚期NSCLC等多種惡性腫瘤患者，甲磺酸阿帕替尼已經(jīng)成為一種十分重要的藥物，雖然阿帕替尼的臨床療效顯著，但是很多患者在服藥過程中出現(xiàn)了手足綜合征這一嚴重影響患者正常生活的不良反應(yīng)。目前對于阿帕替尼導(dǎo)致的手足綜合征尚無特效藥物，一般建議外用溫和的保濕護膚劑或配合口服維生素B6［3］，也有學(xué)者使用中藥注射液、中藥湯劑內(nèi)服或中藥熏洗劑、油膏劑外用來治療［12］。而中藥外治法能通過透皮吸收，直達病所，迅速起效，吳尚先在《理瀹駢文》中提出：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳?！闭f明外治法與內(nèi)治法在原理上實為大同小異。外用紫草膏治療HFS可明顯緩解患者的癥狀，但不足之處在于對藥物尚無規(guī)范用量，未來可以進一步對其機制進行深入研究，以明確最適宜的用量及用法。

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