劉鳳林，秦 凈

復旦大學附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032

近年來，由于人口結(jié)構(gòu)老齡化、惡性腫瘤與心血管疾病發(fā)病率迅速上升，血栓栓塞性疾病的防治和處理逐漸引起各學科的關(guān)注和重視。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)是一種由于靜脈內(nèi)血栓形成而引起靜脈阻塞性回流障礙及其一系列相關(guān)病理生理改變的潛在致死性疾病[2- 3]，包括肺血栓栓塞癥(pulmonary throboembolism, PTE)和深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)。

VTE危害嚴重且發(fā)病隱匿，圍手術(shù)期VTE的管理逐漸引起了我國外科醫(yī)生的關(guān)注，為了規(guī)范和推動我國普通外科圍手術(shù)期患者血栓管理，我國于2016年發(fā)布了《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預防與管理指南》，從普通外科手術(shù)患者VTE風險，出血風險和預防措施，以及接受抗栓藥物治療的普通外科患者圍手術(shù)期血栓管理等方面提出了建議。

筆者結(jié)合指南與自身臨床實踐，希望通過探討圍手術(shù)期VTE防治存在的爭議問題，進一步加深外科臨床工作人員對圍手術(shù)期VTE預防和管理的認識。

1 亞洲人群靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率并不低于歐美人群

VTE是外科手術(shù)常見并發(fā)癥。歐美數(shù)據(jù)顯示，如無預防措施，普通外科手術(shù)患者DVT發(fā)生率為10%～40%；大型手術(shù)患者同時具有多種VTE危險因素(年齡>40歲、VTE病史、腫瘤、手術(shù)操作等)時，致死性PTE發(fā)生率高達5%[1]。

VTE發(fā)病隱匿，大約80%的DVT無臨床癥狀，僅通過影像學手段才能發(fā)現(xiàn)。長期以來，我國缺少DVT大樣本社區(qū)人群和住院患者的流行病學資料。因此，一致認為DVT在中國人群發(fā)生率很低[4]。近年來，隨著人們生活方式的改變、人口老齡化的加劇、彩色多普勒超聲的廣泛運用以及臨床醫(yī)生重視程度的提高， DVT的報道逐漸增多。此外，經(jīng)過國內(nèi)多家單位聯(lián)合調(diào)查， PTE檢出率呈數(shù)十倍增長，可見PTE也絕非既往所認為的少見病[2]。

日本一項多中心前瞻性觀察性研究納入了從2001年11月至2002年8月在日本39個中心就診的173例手術(shù)患者(普外科手術(shù)128例、婦科手術(shù)23例、泌尿外科22例)，均未采用藥物預防，其中近半數(shù)患者采用彈力襪或彈力繃帶預防，觀察其術(shù)后12 d內(nèi)VTE(靜脈造影診斷)發(fā)生情況，結(jié)果顯示腹部大手術(shù)后患者的VTE發(fā)生率為24.3%[5]；另一項對亞洲人群術(shù)后PTE發(fā)生情況的前瞻性研究顯示，普通外科腹部手術(shù)后未進行抗凝預防的患者DVT發(fā)生率為13%[6]；北京大學人民醫(yī)院2001至2010年術(shù)后PTE發(fā)生率的回顧性研究統(tǒng)計結(jié)果顯示，10年共發(fā)現(xiàn)132例PTE患者，最終入組52例，其中普通外科和骨科患者所占比例總和超過50%(分別為27.46%和25.50%)[7]。由此可見，我國VTE的發(fā)生率與美國相當。

2 手術(shù)方式和疾病類型對靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率的影響具有差異

1856年Virchow提出VTE發(fā)生的3大病因為靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)[9]，而多種因素均可引起上述改變從而形成VTE。《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預防與管理指南》中將VTE風險因素大體分為兩類，即患者個體相關(guān)因素和手術(shù)操作相關(guān)因素[1]。常見的患者個體相關(guān)因素主要有高齡、肥胖、VTE病史、腫瘤本身以及腫瘤相關(guān)治療措施(放化療、手術(shù)、中心靜脈置管)等；手術(shù)操作相關(guān)因素包括手術(shù)時間、手術(shù)類型、麻醉方式等。

臨床工作中，應根據(jù)不同類型手術(shù)特點，采用相應的VTE預防措施。研究表明，VTE的發(fā)生受到手術(shù)創(chuàng)傷大小以及手術(shù)操作時間的影響，在脾切除、肝臟手術(shù)和胰腺手術(shù)中發(fā)生風險較高，乳腺相關(guān)手術(shù)以及闌尾/膽囊切除術(shù)中則較低[10- 11]；此外，癌癥患者圍手術(shù)期VTE的發(fā)生還受到腫瘤類型、腫瘤分期、輔助治療(放化療等)以及靜脈置管等因素的影響[12- 13]。

2.1 腹腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開腹手術(shù)比較

近年來，腹腔鏡的開展日益普遍。與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，其具有切口小、出血少、傷口感染少、患者創(chuàng)傷應激反應小及住院時間短等優(yōu)點。但腹腔鏡手術(shù)仍可導致血流動力學改變、血液高凝及全身細胞因子反應等改變，隨著腹腔鏡手術(shù)的廣泛開展，腹腔鏡術(shù)后并發(fā)VTE的報道也逐漸增多。

目前國內(nèi)外對于腹腔鏡術(shù)后VTE發(fā)生率的報道差異較大。有研究顯示，腹腔鏡術(shù)后VTE的發(fā)生率低于開腹手術(shù)。一項納入138 695例接受開腹或腹腔鏡手術(shù)(如闌尾切除術(shù)、膽囊切除術(shù)、抗返流手術(shù)和胃旁路術(shù))治療普外科良性疾病的研究結(jié)果顯示，腹腔鏡術(shù)后患者VTE發(fā)生率顯著低于開腹手術(shù)(0.28%比0.59%，P<0.01)[14]。另一項納入31 109例結(jié)直腸手術(shù)(包括結(jié)直腸癌、炎癥性腸病、結(jié)直腸憩室及其他良性病變)的研究中，腹腔鏡手術(shù)后VTE發(fā)生率為1.2%，開腹手術(shù)后VTE發(fā)生率為2.9%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)[15]。亦有研究持相反觀點。一項結(jié)直腸癌患者術(shù)后VTE發(fā)生率的研究中，484例腹腔鏡患者中5例發(fā)生DVT(1.03%)，253例開腹患者2例發(fā)生DVT (0.79%)[16]，提示腹腔鏡術(shù)后患者VTE發(fā)生率高于開腹手術(shù)。而一項納入11項隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的Meta分析系統(tǒng)地比較了腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)對結(jié)直腸腫瘤患者術(shù)后VTE發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示這兩種術(shù)式患者術(shù)后的總體VTE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR= 0.64，95% CI：0.33～1.23，P=0.18)[17]。

因此何種手術(shù)方式術(shù)后VTE發(fā)生率更低，目前尚無定論。美國胃腸病和內(nèi)鏡外科醫(yī)師協(xié)會(Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons，SAGES)腹腔鏡手術(shù)DVT預防指南認為，所有腹腔鏡手術(shù)均可在不同程度上造成血液高凝狀態(tài)，而手術(shù)時間與復雜程度則影響了VTE風險的高低[18]。

2.2 不同疾病類型比較

2.2.1 惡性腫瘤手術(shù)

惡性腫瘤大大增加了普通外科手術(shù)VTE的風險。研究統(tǒng)計，腫瘤患者術(shù)后VTE的發(fā)生率是非腫瘤患者的2倍，而致死性PTE風險增至非腫瘤患者的3倍以上；如果腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，VTE的風險將倍增[19]。

術(shù)前化療藥物的應用也是惡性腫瘤患者血栓形成的重要因素?；熕幬飼鹧鼙诩毙該p傷、內(nèi)皮非急性損傷、自然凝血抑制物的減少(如蛋白S、蛋白C或抗凝血酶)和血小板活化等，從而增加VTE風險[20]。有研究顯示，化療患者VTE的發(fā)生率為10.5%，未化療者為8.6%[21]；也有研究顯示，以鉑類化療藥為基礎(chǔ)治療方案可增加血栓風險[22]。

此外，手術(shù)清掃面積的擴大、經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導管(peripherally inserted central catheter，PICC)的留置等因素均可能增加腫瘤患者VTE發(fā)生率，因此《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預防與管理指南》建議，對腹、盆腔惡性腫瘤患者，術(shù)后應使用低分子肝素進行4周的預防性抗凝治療，以預防VTE的發(fā)生[1]。

2.2.2 肝膽胰手術(shù)

國外一項研究統(tǒng)計了471 867例接受腹部或開胸手術(shù)患者術(shù)后VTE的發(fā)生率并分析了各變量對VTE發(fā)生率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、術(shù)前感染、腫瘤、手術(shù)類型等因素均會影響VTE發(fā)生風險；進一步分析外科手術(shù)類型發(fā)現(xiàn)，脾、肝、膽、胰腺切除的患者VTE發(fā)生率最高[10]。

目前臨床上在肝臟手術(shù)的操作技術(shù)方面取得了很大進步，但出血依舊是肝臟切除手術(shù)主要的并發(fā)癥，大量失血與術(shù)中死亡、術(shù)后高并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率密切相關(guān)[23]。此外，肝功能不全的患者，其凝血因子與抗凝因子的合成均異常，導致機體凝血與抗凝平衡紊亂，患者同時面臨出血風險和血栓風險。在臨床上，由于更加擔心出血風險，肝臟外科醫(yī)生對圍手術(shù)期抗凝藥物的使用較為謹慎。然而，一項基于美國外科醫(yī)師學會外科質(zhì)量改善項目(American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program，ACS-NSQIP)數(shù)據(jù)庫的研究，提取了2005至2009年共5651例肝臟切除手術(shù)患者的資料，評價肝切除程度與術(shù)后VTE及出血事件發(fā)生率的關(guān)系，結(jié)果顯示患者術(shù)后VTE發(fā)生率為2.88%，術(shù)后輸血發(fā)生率為0.6%～1.3%，需要再手術(shù)的輸血發(fā)生率為0.3%～0.7%，VTE發(fā)生風險是出血事件發(fā)生風險的3.5～8.3倍(P<0.001)，說明血栓事件隨著肝切除程度的增加而增加，VTE的發(fā)生率遠超出重大出血事件，并與死亡率密切相關(guān)[24]。故對于肝臟外科手術(shù)的患者，除伴有出血性疾病或明顯存在活動性出血外，建議在充分評估出血風險的基礎(chǔ)上，考慮VTE機械預防或藥物預防措施。

2.2.3 甲狀腺、乳腺及疝氣手術(shù)

意大利一項前瞻性研究分析了6年內(nèi)接受甲狀腺全切術(shù)但未行VTE預防措施的1018例患者，結(jié)果顯示患者術(shù)后出血率為0.8%(8/1018)，術(shù)后VTE發(fā)生率為0.1%(1/1018)，患者術(shù)后VTE的發(fā)生率明顯低于出血率(P<0.0001)[25]。而無論是甲狀腺惡性疾病還是良性病變，術(shù)后手術(shù)部位的出血均可能會危及患者生命，因此《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預防與管理指南》指出對于甲狀腺切除術(shù)，不建議圍手術(shù)期常規(guī)使用抗凝藥物預防。

《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預防與管理指南》指出乳房切除術(shù)后VTE風險相對較低，但因惡性腫瘤行乳房切除術(shù)的患者VTE風險顯著高于良性病變，目前建議對于所有無抗凝藥物禁忌癥的惡性腫瘤行乳房外科手術(shù)的患者，需考慮采取藥物+機械+早期活動方案預防VTE。美國安德森癌癥中心對3898例乳腺癌患者的研究顯示，術(shù)后早期活動聯(lián)合應用彈力襪和間歇氣壓裝置可顯著減少乳腺切除術(shù)后VTE的發(fā)生[26]。

接受疝氣手術(shù)的患者，術(shù)后VTE風險并不高。有國內(nèi)學者統(tǒng)計了1999至2008年間行無張力疝修補術(shù)的2700余例患者，其中并發(fā)DVT 16例，經(jīng)及時診治和護理，無一例發(fā)生PTE，均痊愈出院[27]。雖然疝氣手術(shù)本身創(chuàng)傷較小、住院時間不長，但疝氣患者多為高齡人群，其術(shù)后臥床時間相對較長，同時多數(shù)合并心血管疾病、高脂血癥等DVT高危因素，因此仍需根據(jù)Caprini評分模型對患者狀況進行觀察和評估，并加強健康教育，采取一系列措施，預防VTE的發(fā)生[28]。

3 Caprini模型評估靜脈血栓栓塞癥風險對中國人群的適用性

2004年美國胸科醫(yī)師協(xié)會第7版指南即已開始推薦使用Caprini模型對VTE進行風險分級[29]，通過評估患者的年齡、BMI、現(xiàn)病史、手術(shù)史、實驗室檢查等共40項指標，對風險因素加權(quán)賦值，每一項根據(jù)風險程度賦值1～5分，將患者VTE發(fā)生風險分為極低危(0～1分)、低危(2分)、中危(3～4分)、高危(≥5分)4個等級，并推薦相應預防措施及持續(xù)時間。

國內(nèi)的臨床研究證明，Caprini風險模型同樣可用于中國人群的VTE風險評估。四川大學華西醫(yī)院采用病例對照研究驗證Caprini評估模型對住院患者VTE風險預測的有效性，該研究納入了2010年1月至2011年12月住院的347例VTE患者與651例非VTE患者進行比較，結(jié)果顯示，病例組Caprini評分顯著高于對照組；總得分5～6分的極高?；颊甙l(fā)生VTE的風險是低危患者的3.33倍，而總得分>19分的極高危患者發(fā)生VTE的風險為低?；颊叩?4.96倍，即隨著Caprini評分的升高，患者VTE風險上升[30]。

此外，雖然Caprini模型的評分項較多，但不能輕易簡化。一項回顧性研究對比了Caprini和Padua模型對患者VTE風險評估的效果，研究組和對照組分別納入了320例來自不同科室的內(nèi)外科住院患者，之后分別使用Caprini模型和Padua模型進行VTE風險評估，分別以3分和4分作為VTE陽性的界值。結(jié)果顯示，Caprini模型和Padua模型評估VTE風險的靈敏度分別為70.9%和23.4%(P=0.001)，陽性預測值分別為72.8%和62.0%(P=0.038)，陰性預測值分別為71.7%和52.8%(P=0.001)，說明Caprini模型評分的靈敏度、陽性預測值和陰性預測值均顯著高于Padua模型；此外，分析受試者工作特征曲線的曲線下面積(area under curve，AUC)和95%CI顯示：Caprini評分(AUC：0.770±0.019，95%CI：0.733～0.806)也顯著優(yōu)于Padua評分(AUC：0.594±0.022；95%CI：0.550～0.639)(P=0.001)[31]。從該研究結(jié)果中可以看出Caprini模型靈敏度及檢出率高于Padua模型，其原因可能與Padua評分項數(shù)目較少有關(guān)(僅11項)。較少的評分項可能造成患者的某些VTE高風險因素未被充分估計，而評分項更為完整的Caprini模型能更為準確地篩選出VTE高風險人群。因此，Caprini模型的評分項不能輕易簡化。

4 抗凝預防措施的選擇

《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預防與管理指南》指出，基于Caprini評分結(jié)合出血風險評估，對不同VTE風險分層的患者給予不同預防措施，其中對于中、高?；颊?Caprini≥3分)不伴高出血風險的情況下，在采取藥物預防的同時建議增加機械預防措施，如彈力襪或間歇充氣加壓裝置。臨床上使用最廣泛的抗凝預防藥物為低分子肝素，若患者有肝素類藥物的使用禁忌，則建議使用磺達肝癸鈉或阿司匹林。

值得注意的是，臨床上許多醫(yī)生會選用阿司匹林作為抗凝藥物。針對骨科手術(shù)患者的研究證明，阿司匹林在預防骨科手術(shù)VTE上具有一定效果，但目前尚無高質(zhì)量研究支持阿司匹林用于預防普通外科手術(shù)患者的VTE[32]。由于阿司匹林是抗血小板藥物，更適用于動脈血栓預防，因此阿司匹林僅應被視為肝素類藥物禁忌時的備選。

5 圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預防是加速康復外科的重要組成

加速康復外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)由丹麥外科醫(yī)生Kenlet教授于1997年提出，是一種新的治療康復模式[33]。ERAS核心在于采用循證醫(yī)學證據(jù)優(yōu)化圍手術(shù)期治療，減少患者的心理及生理創(chuàng)傷，達到快速康復的目的[34]。研究表明，與傳統(tǒng)圍手術(shù)期處理相比，ERAS可有效減少術(shù)后并發(fā)癥、縮短住院時間、提高治療效果[35- 36]。

血栓預防也屬于ERAS的重要措施之一?！吨袊铀倏祻屯饪茋中g(shù)期管理專家共識(2016版)》推薦，高?；颊?Caprini評分≥3分)應在手術(shù)前2～12 h 開始預防性抗血栓治療，并持續(xù)用藥至出院或術(shù)后14 d。VTE高危患者除藥物預防外，必要時應聯(lián)合機械預防，如間歇性充氣壓縮泵等[37]。

《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預防與管理指南》提出，對于長期服用抗栓藥物并需行普通外科手術(shù)的患者，藥物導致的凝血功能障礙會影響圍手術(shù)期的安全，應對患者實施多學科評估，并根據(jù)評估結(jié)果決定圍手術(shù)期是否應暫?？顾ㄋ幬铮约皶和Ｋ幬锲陂g是否需進行橋接抗栓治療。若患者術(shù)前已接受抗凝藥物，采取硬膜外麻醉需格外關(guān)注置管或拔管與抗凝藥物用藥時間間隔。

圍手術(shù)期VTE的合理防治可為臨床帶來顯著獲益。一項日本研究亦顯示，在2005至2008年，隨著圍手術(shù)期采取物理或藥物預防患者比例的升高(從10.8%到17.6%)，因PTE而導致的死亡率顯著下降(從22.5%到15.6%)[38]?！吨袊胀ㄍ饪茋中g(shù)期血栓預防和管理指南》的推出，結(jié)合了國外的先進經(jīng)驗與中國現(xiàn)有國情，為臨床工作人員提供了權(quán)威的血栓預防與管理依據(jù)，可幫助醫(yī)務人員加深對于普通外科患者圍手術(shù)期血栓管理概念的理解，提高VTE風險評估意識?；谠撝改希胀ㄍ饪漆t(yī)師可與醫(yī)院管理部門合作，普及抗凝觀念，規(guī)范抗凝措施，切實降低普通外科患者術(shù)后VTE的發(fā)生率；在ERAS的框架下，縮短住院時間，減少住院費用，降低死亡風險。

6 小結(jié)

隨著惡性腫瘤與心血管疾病發(fā)病率逐年迅速上升，血栓栓塞性疾病的防治和處理逐漸引起各學科的關(guān)注和重視。與傳統(tǒng)觀念不同,臨床研究和流行病學調(diào)查均顯示亞洲人群同樣也是VTE的高危人群；此外，患者個體因素、手術(shù)方式和手術(shù)類型等均與VTE的發(fā)生相關(guān)。預防VTE一直是ERAS的重要組成部分，腹腔鏡作為微創(chuàng)手術(shù)的典范，是否可降低VTE的發(fā)生率尚缺乏高級別循證醫(yī)學依據(jù)。根據(jù)指南，對患者進行分層和精細化管理，可很好地平衡圍手術(shù)期血栓和出血風險。

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