朱鐵楠

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科， 北京 100730

隨著人口老齡化的進(jìn)展，我國(guó)心血管病危險(xiǎn)因素流行趨勢(shì)明顯，心血管病的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加，心血管病死亡率持續(xù)高居疾病死亡率的首位?；谘“逶趧?dòng)脈血栓性疾病發(fā)病機(jī)制中占據(jù)的重要地位，抗血小板藥物被廣泛用于治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、房顫、周圍動(dòng)脈疾病以及心血管不良事件的預(yù)防。雖然目前抗血小板藥物多采用固定劑量給藥，但不同患者對(duì)抗血小板治療的反應(yīng)性存在明顯差異?；谘“骞δ軝z測(cè)的個(gè)體化抗血小板治療方案雖然可能有助于預(yù)防血栓或出血不良事件的發(fā)生，但目前仍缺乏上述治療策略能最終改善患者預(yù)后的確切臨床證據(jù)。迄今為止，對(duì)于接受抗血小板治療的患者是否應(yīng)常規(guī)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)仍存有諸多爭(zhēng)議。

1 抗血小板藥物與血小板功能檢測(cè)

依據(jù)作用機(jī)制的不同，抗血小板藥物主要包括環(huán)氧化酶抑制劑(阿司匹林)，二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑(鹽酸噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格雷洛)，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽)，磷酸二酯酶抑制劑(雙嘧達(dá)莫、西洛他唑)，蛋白酶活化受體- 1拮抗劑等多種類型，其中以阿司匹林與氯吡格雷的應(yīng)用最為普遍。

從最早的“出血時(shí)間”測(cè)定發(fā)展至今，血小板功能檢測(cè)已有超過(guò)100年的歷史。早期血小板功能檢測(cè)主要用于出血性疾病診斷。雖然目前針對(duì)動(dòng)脈血栓性疾病抗血小板治療多基于“標(biāo)準(zhǔn)”給藥方案，但同樣治療在不同個(gè)體的反應(yīng)性卻存在顯著差異?？寡“逯委煶Ｒ蛐?yīng)不佳或過(guò)度給藥而導(dǎo)致臨床不良事件的發(fā)生，血小板功能檢測(cè)目前越來(lái)越多被用于評(píng)估不同個(gè)體在使用抗血小板藥物治療后血小板反應(yīng)的多樣性。臨床上常用的血小板功能實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法主要包括光學(xué)比濁法、血小板功能分析儀、VerifyNow檢測(cè)、血栓彈力圖、血管擴(kuò)張劑刺激磷蛋白流式檢測(cè)、多電極凝集反應(yīng)(Muitiplate分析儀)等。在分別采用花生四烯酸或二磷酸腺苷作為誘聚劑的前提下，采用上述實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法可對(duì)阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑的體外抗血小板效應(yīng)作出評(píng)價(jià)。此外，對(duì)血檢素A2途徑代謝終產(chǎn)物血清血檢素B2或尿液11-脫氫血檢素B2的檢測(cè)，亦可用于阿司匹林對(duì)血小板抑制效應(yīng)的直接評(píng)估。然而，上述實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法均存在顯著局限性。首先，這些方法并不能反映血流剪切力(血小板功能分析儀除外)和血管內(nèi)皮對(duì)血小板功能的影響；其次，不同方法檢測(cè)結(jié)果之間并不具備良好的相關(guān)性；最后，同一患者在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)的結(jié)果亦常存在顯著差異[1- 2]。雖然國(guó)內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R(shí)對(duì)不同抗血小板藥物療效的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)方法給出了推薦，但目前仍缺乏得到廣泛公認(rèn)并經(jīng)過(guò)充分臨床驗(yàn)證的 “金標(biāo)準(zhǔn)”。

2 抗血小板治療反應(yīng)多樣性及其成因

不同患者對(duì)阿司匹林或氯吡格雷治療的反應(yīng)性差異顯著。如果患者在使用抗血小板藥物治療后，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn)未達(dá)到預(yù)期的對(duì)血小板聚集的抑制效果，既往稱之為藥物“抵抗”，由于血小板功能受全身多方面因素的影響而非僅限于特定藥物對(duì)血小板的直接作用，因此目前更多采用血小板高反應(yīng)性(high platelet reactivity，HPR)的概念；反之，如果藥物對(duì)血小板功能抑制過(guò)強(qiáng)，則稱之為血小板低反應(yīng)性(low platelet reactivity，LPR)。理論上，治療中的HPR可能增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，而LPR則可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此有學(xué)者提出，接受抗血小板藥物治療的患者可能存在與華法林相似的所謂的“安全治療窗”[3]。國(guó)外亦于近期發(fā)布了P2Y12受體拮抗劑不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法安全值范圍的專家共識(shí)[4]。

既往研究顯示，依據(jù)檢測(cè)方法的不同，分別可有約2.8%～59.5%和5%～44%的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者存在阿司匹林或氯吡格雷治療后的HPR[5]。事實(shí)上，對(duì)于阿司匹林而言，30 mg/d即可完全抑制血小板環(huán)氧化酶- 1(cyclooxygenase- 1，COX- 1)的活性，而通常臨床使用的劑量(75 mg/d或100 mg/d)遠(yuǎn)高于此。因此，對(duì)阿司匹林的“藥理學(xué)抵抗”可能并不存在或很少發(fā)生[6]。導(dǎo)致阿司匹林治療患者出現(xiàn)HPR的主要原因可能在于患者依從性不佳(未服藥)、藥物吸收不佳或延遲(如腸溶阿司匹林劑型)或藥物間相互作用(患者同時(shí)服用有其它非甾體類抗炎藥時(shí)，可與阿司匹林競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合COX- 1)。目前并無(wú)證據(jù)顯示，在使用阿司匹林后仍發(fā)生血栓事件的患者增加阿司匹林使用劑量會(huì)使患者獲益。在最低有效劑量基礎(chǔ)上增加阿司匹林每次給藥劑量，不僅不能進(jìn)一步改善其對(duì)血小板的抑制效應(yīng)，反而會(huì)增加胃腸道毒副作用。對(duì)于2型糖尿病或特發(fā)性血小板增多癥等血小板轉(zhuǎn)換率增加的患者，采用每天給藥2次的方案是否會(huì)使該類患者獲益仍有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證?；谏鲜隼碛桑壳岸鄶?shù)指南并不推薦正在接受阿司匹林治療的患者常規(guī)進(jìn)行血小板功能檢測(cè)。

氯吡格雷是一種前體藥物，經(jīng)腸道吸收后約85%被酯酶降解，僅約15%經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝為活性藥物。患者的依從性、藥物吸收情況(飲食或轉(zhuǎn)運(yùn)分子ABCB1基因多態(tài)性)、吸煙(改變細(xì)胞色素P450水平)、CYP2C19基因多態(tài)性、藥物間相互作用(如同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑)、藥物治療前血小板功能的內(nèi)在差異及其他臨床因素(如肥胖、腎功能不全、糖尿病、高齡、心功能不全、炎癥等)均可導(dǎo)致不同患者氯吡格雷藥代和藥效動(dòng)力學(xué)具有差異，因此造成氯吡格雷治療后血小板的反應(yīng)性具有差異。

3 血小板功能檢測(cè)用于指導(dǎo)抗血小板治療方案

血小板功能檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)抗血小板治療后患者反應(yīng)性的差異。那么，這種血小板反應(yīng)性的差異是否與臨床不良事件相關(guān)，即HPR是否增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)或LPR是否增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)？能否確定可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)臨床事件的HPR或LPR的臨界值？應(yīng)選用哪種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法來(lái)判斷血小板反應(yīng)性之間的差異？更為關(guān)鍵的是，對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)存在HPR或LPR的患者，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果對(duì)抗血小板藥物作出調(diào)整(增加或減少劑量，更換或增加其它抗血小板藥物)后，能否減少血栓事件或出血事件的發(fā)生而最終改善患者的臨床結(jié)局？只有解決上述問(wèn)題，血小板功能監(jiān)測(cè)才能真正應(yīng)用于臨床以指導(dǎo)不同患者進(jìn)行個(gè)體化抗血小板治療。

現(xiàn)今氯吡格雷單藥或與阿司匹林聯(lián)合用藥被廣泛用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)以及接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療患者血栓事件的預(yù)防治療。眾多大型觀察性研究顯示，氯吡格雷治療后的HPR是PCI術(shù)后血栓事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于支架內(nèi)血栓為小概率事件(多<3%),而HPR的發(fā)生率遠(yuǎn)高于此，故HPR對(duì)支架血栓事件的預(yù)測(cè)價(jià)值有限。此外，對(duì)于接受內(nèi)科治療的ACS患者以及其它動(dòng)脈血栓性疾病人群，HPR與血栓事件相關(guān)性的證據(jù)并不明確。雖然一些小型研究顯示，依據(jù)血小板功能檢測(cè)結(jié)果來(lái)指導(dǎo)抗血小板治療可能有助于改善患者的短期結(jié)局，但3項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(GRAVITAS、ARCTIC和ANTARCTIC)均未能證實(shí)依據(jù)血小板功能檢測(cè)結(jié)果調(diào)整抗血小板治療策略可改善患者的臨床結(jié)局[7- 9]。這些研究雖均存在一定局限性，但一致提示對(duì)于伴有HPR的ACS患者，無(wú)論是增加氯吡格雷的使用劑量還是換用更強(qiáng)效的血小板P2Y12受體抑制劑，均無(wú)益于改善患者預(yù)后。

一些臨床研究顯示，接受氯吡格雷治療患者的LPR與出血事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但不同研究結(jié)果并不一致，且LPR與出血事件相關(guān)性明顯弱于HPR與血栓事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。目前研究包括隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，均無(wú)充分的證據(jù)顯示依據(jù)血小板功能檢測(cè)結(jié)果調(diào)整氯吡格雷(或普拉格雷)的治療方案可減少出血事件的發(fā)生。

現(xiàn)行歐美國(guó)家指南[10- 12]及我國(guó)專家共識(shí)[13]并不推薦ACS或接受PCI治療的患者常規(guī)進(jìn)行血小板功能檢測(cè)，但對(duì)于血栓高?；颊叩难“骞δ軝z測(cè)給予了較弱級(jí)別的推薦。需注意的是，近期針對(duì)高危血栓人群完成的ANTARCTIC研究[9]仍未顯示進(jìn)行血小板功能檢測(cè)可使患者最終獲益。

4 小結(jié)

現(xiàn)有證據(jù)不支持動(dòng)脈血栓性疾病患者通過(guò)血小板功能檢測(cè)來(lái)指導(dǎo)抗血小板治療方案的選擇。鑒于已有研究主要集中于成人冠狀動(dòng)脈疾病患者，對(duì)于其它接受抗血小板治療的患者群體(如缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、周圍動(dòng)脈疾病等)，血小板功能檢測(cè)是否有益仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。臨床實(shí)踐中，血小板功能檢測(cè)在以下情況下可能具有一定作用：(1)發(fā)生缺血性事件的患者驗(yàn)證治療的依從性；(2)接受抗血小板治療的患者擬行高危出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)前，用于指導(dǎo)抗血小板藥物停藥時(shí)間。

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