楊德彥，方 全

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科， 北京 100730

房顫和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(下文簡稱冠心病)均為常見疾病。2014年歐洲流行病學數(shù)據(jù)顯示，36.4%的房顫患者合并冠心病，其中37.7%為穩(wěn)定性冠心病，44.8%存在心肌梗死[1]，高達21%的房顫患者會接受經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coron-ary intervention，PCI)或冠狀動脈搭橋術(coronary artery bypass graft，CABG)[2]；2016年GARFIELD-AF研究提示在新診斷的17 162例非瓣膜性房顫中，19.9%合并冠心病，9.4%存在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)病史[3]；而因急性心肌梗死住院的患者中，約2.3%～21%的患者出現(xiàn)新發(fā)房顫[4]，6%～8%接受PCI的患者存在長期口服抗凝藥物指征[5]。

房顫可造成缺血性卒中和系統(tǒng)性血栓栓塞，導致嚴重的不良后果?？顾ㄖ委熆娠@著減少血栓栓塞事件的發(fā)生，是房顫治療的基石[6]。歐洲相關研究顯示，約有80%的房顫患者接受了口服抗凝治療[1]，國內(nèi)尚缺乏相關研究數(shù)據(jù)。

抗血小板治療是冠心病治療的關鍵[7]，ACS需進行雙聯(lián)抗血小板治療[8- 9]。當房顫患者合并冠心病，尤其是發(fā)生ACS時，能否通過抗栓治療減少卒中、系統(tǒng)性血栓栓塞事件、急性冠狀動脈事件和支架內(nèi)血栓形成；同時綜合平衡考慮出血風險，如何在眾多口服抗凝藥物和抗血小板藥物中進行選擇，制定最優(yōu)的抗栓方案是臨床工作面臨的挑戰(zhàn)。本文復習相關文獻和指南，對房顫合并冠心病患者的抗栓策略進行介紹。

1 房顫合并穩(wěn)定性冠心病的抗栓策略

抗血小板是穩(wěn)定性冠心病的關鍵治療手段，然而有證據(jù)顯示對于穩(wěn)定性冠心病的患者，單用抗凝藥物即可對冠狀動脈提供充分保護，若在抗凝藥物的基礎上聯(lián)合抗血小板治療不一定增加獲益，反而可能增加出血風險。

一項大型隊列研究共納入8700例房顫合并穩(wěn)定性冠心病的患者，平均年齡(74.2±10.4)歲，其中女性占38%，以評估不同抗栓策略的有效性和安全性。在平均隨訪3.3年后，心肌梗死/冠心病死亡、血栓栓塞事件和嚴重出血事件的發(fā)病率分別為7.2/100人·年、3.8/100人·年和4.0/100人·年。無論是維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)聯(lián)合阿司匹林組(HR=1.12，95% CI： 0.94～1.34)，還是VKA聯(lián)合氯吡格雷組(HR=1.53，95% CI：0.93～2.52)，其發(fā)生心肌梗死或冠心病死亡的風險均與VKA單藥治療組類似。血栓栓塞事件發(fā)生風險的結果亦相似(聯(lián)合阿司匹林組：HR=0.86，95% CI：0.67～1.09；聯(lián)合氯吡格雷組：HR=1.56,95% CI：0.84～2.90)。然而VKA聯(lián)合抗血小板治療患者的出血風險比單用VKA的患者顯著增加(VKA聯(lián)合阿司匹林組：HR=1.50，95% CI：1.23～1.82；VKA聯(lián)合氯吡格雷組：HR=1.84，95% CI： 1.11～3.06)[10]。

我國一項回顧性研究分析了570例房顫合并冠心病(穩(wěn)定性冠心病占83%)接受PCI治療的患者，其中三聯(lián)抗栓(華法林+阿司匹林+氯吡格雷)和雙聯(lián)抗栓(阿司匹林+氯吡格雷)治療患者分別為61例和509例，隨訪15個月提示卒中高危(CHADS2評分≥2分)未用華法林患者(200例)的主要心腦血管事件發(fā)生率較卒中低危(CHADS2評分<2分)未用華法林患者(309例)顯著增高(HR=2.985，95% CI：1.532～5.816)；而卒中高危應用華法林患者(31例)的主要心腦血管事件發(fā)生率與卒中低危未用華法林患者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；應用華法林不增加大出血風險(P>0.05)[11]。

因此，對于合并穩(wěn)定性冠心病，且在過去12個月內(nèi)未發(fā)生ACS和/或進行PCI治療的房顫患者，目前房顫指南推薦口服抗凝藥物單藥治療[6]。若患者需接受擇期PCI，第一個月推薦三聯(lián)抗栓治療[口服抗凝藥物+阿司匹林 (75～100)mg /d+氯吡格雷75 mg /d](Ⅱa，B)。1個月后，如與發(fā)生ACS和支架內(nèi)血栓風險相比較出血風險低，則給予雙聯(lián)抗栓治療[口服抗凝藥物+阿司匹林 (75～100)mg /d+氯吡格雷75 mg/d]滿12個月(Ⅱa，C)，12個月后單用口服抗凝藥物(I，B)；如出血風險較高，則雙聯(lián)抗栓治療縮短至6個月(Ⅱa，C)，此后單用口服抗凝藥物即可(Ⅰ，B)[6]。

2016年《穩(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國專家共識》同樣建議：需長期口服抗凝治療的穩(wěn)定性冠心病患者如僅需一種抗血小板藥物治療(國際標準化比值2.0～3.0)，則首選單用華法林；如需雙聯(lián)抗血小板治療，則可選擇華法林或新型口服抗凝藥聯(lián)合1種抗血小板藥物[12]。《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》建議對于CHA2DS2-VAS評分≥2分、HAS-BLED評分≤2分的房顫合并穩(wěn)定性冠心病患者，在置入裸金屬支架或新一代藥物洗脫支架后，口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷 75 mg/d至少1個月，然后口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷 75 mg/d持續(xù)至1年(Ⅱa，C)[13]。

2 房顫合并急性冠狀動脈綜合征的抗栓策略

ACS包括不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死。急性冠狀動脈事件后12個月需雙聯(lián)抗血小板治療(低劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛或普拉格雷)。而對于血栓風險中-高危的房顫患者，口服抗凝藥物是關鍵治療。有必要聯(lián)用口服抗凝藥物和兩種抗血小板藥物。

然而一項大型注冊研究顯示，三聯(lián)抗栓治療顯著增加出血風險[14]。該研究共納入11 480例房顫發(fā)生心肌梗死或接受PCI治療的患者，平均年齡(75.6±10.3)歲，其中男性占 60.9%，隨訪1年比較不同抗栓策略下致命或非致命出血風險。結果發(fā)現(xiàn)無論是早期出血風險(90 d內(nèi))還是晚期出血風險(90～360 d)，三聯(lián)抗栓策略(VKA聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷)均高于雙聯(lián)抗栓策略(VKA聯(lián)合一種抗血小板藥物)(早期出血風險：HR= 1.47，95% CI： 1.04～2.08；晚期出血風險：HR= 1.36，95% CI： 0.95～1.95)，而血栓栓塞事件兩種治療策略之間并無差異(HR=1.15，95% CI： 0.95～1.40)[14]。

在有關房顫患者使用抗凝藥達比加群酯的RE-LY研究亞組分析亦顯示了類似結果。其中6140例患者(33.9%)聯(lián)用一種抗血小板藥物，812例(4.5%)聯(lián)用兩種抗血小板藥物。與單用抗凝藥物相比，聯(lián)用一種抗血小板藥物大出血風險增加(HR=1.60，95% CI：1.41～1.82)，聯(lián)用兩種抗血小板藥物大出血風險則進一步增加 (HR= 2.31，95% CI： 1.79～2.98)[15]。

2015年發(fā)表的ISAR-TRIPLE研究共納入614例患者，這些患者因穩(wěn)定性冠心病或ACS(其中房顫/房撲患者占83.9%)接受藥物洗脫支架植入后長期口服抗凝藥物。術后接受三聯(lián)抗栓治療[VKA+阿司匹林 (75～200)mg/d+氯吡格雷75 mg/d]，隨機分為氯吡格雷應用6周組和6個月組，主要終點為9個月的死亡/心肌梗死/支架內(nèi)血栓/卒中/大出血的復合終點。結果發(fā)現(xiàn)兩組患者的主要終點并無差異(9.8%比8.8%，HR=1.14，95% CI：0.68～1.91，P=0.63)，提示6周三聯(lián)抗栓治療并不劣于6個月[16]。

為了盡量降低出血風險，目前指南推薦對于合并ACS的房顫患者，盡可能采用短期三聯(lián)抗栓治療(口服抗凝藥物聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷)，繼以雙聯(lián)抗栓治療(口服抗凝藥物聯(lián)合一種抗血小板藥物)[6]。

雙聯(lián)抗栓策略能否直接替代三聯(lián)抗栓策略，成為近年來研究熱點。2014年Lancet發(fā)表的WOEST研究納入了573例具有口服抗凝指征的患者(69%為房顫患者)，隨機分為三聯(lián)抗栓組(VKA聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷)和雙聯(lián)抗栓組(VKA聯(lián)合氯吡格雷)。隨訪結果顯示，雙聯(lián)抗栓較三聯(lián)抗栓治療出血風險小(19.4%比44.4%，HR=0.36，95% CI：0.26～0.50)，且不增加心肌梗死、卒中、靶血管血運重建或支架內(nèi)血栓的風險。更重要的是雙聯(lián)抗栓治療降低1年全因死亡風險(2.5%比6.4%，P=0.027)[17]。

隨著新型口服抗凝藥物(novel oral anticoagulants，NOACs)的應用日益廣泛，NOACs在房顫合并冠心病患者中的應用受到高度關注。

2016年Gibson等[18]比較華法林三聯(lián)抗栓與不同劑量和用法的利伐沙班對房顫ACS接受PCI治療并植入支架的療效和風險。該研究納入2124例患者，隨機分為利伐沙班 15 mg×1次/d聯(lián)合P2Y12受體阻滯劑組、利伐沙班 2.5 mg×2次/d聯(lián)合P2Y12受體阻滯劑組以及三聯(lián)抗栓組(華法林聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療)。結果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班不同劑量的雙聯(lián)抗栓治療較三聯(lián)抗栓治療顯著減少有臨床意義的出血風險(15 mg×1次/d組：HR=0.59，95% CI：0.47～0.76；2.5 mg×2次/d組：HR=0.63，95% CI： 0.50～0.80)，而心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點的發(fā)生率在3組患者中類似。

Cannon 等[19]的研究結果亦提示，對于接受PCI治療的房顫患者，達比加群酯聯(lián)用P2Y12受體阻滯劑的雙聯(lián)抗栓治療的出血風險較三聯(lián)抗栓治療(華法林聯(lián)合P2Y12受體阻滯劑及阿司匹林)顯著減少(達比加群酯110 mg×2次/d組：HR=0.52，95% CI：0.42～0.63；達比加群酯 150 mg×2次/d組：HR=0.72，95% CI：0.58～0.88)；而有效性復合終點(包括血栓栓塞事件、死亡和非計劃中的血運重建)，雙聯(lián)抗栓治療不劣于三聯(lián)抗栓治療(HR=1.04，95% CI： 0.84～1.29)。

2016年歐洲心臟學會(European Society of Cardiology，ESC)房顫管理指南[6]推薦，有卒中風險的房顫患者發(fā)生ACS并接受PCI植入支架治療之后，應采用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝藥物三聯(lián)抗栓治療，療程1～6個月(Ⅱa，C)。假如患者未接受支架植入治療，應使用口服抗凝藥物聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷進行雙聯(lián)抗栓治療12個月(Ⅱa，C)。需充分平衡再發(fā)冠狀動脈事件和出血風險，聯(lián)合抗栓治療尤其是三聯(lián)抗栓治療的療程應限制在一定時期(Ⅱa，B)。基于Dewilde 等[17]的研究結果，雙聯(lián)抗栓治療(口服抗凝藥物聯(lián)合氯吡格雷 75 mg×1次/d)在部分患者中可考慮作為三聯(lián)抗栓治療的替代策略(Ⅱb，C)；假如與再發(fā)ACS和支架內(nèi)血栓風險相比，出血風險較低，建議三聯(lián)抗栓治療[口服抗凝藥物+阿司匹林(75～100)mg/d+氯吡格雷 75 mg/d]6個月(Ⅱa，B)，隨后改為雙聯(lián)抗栓治療[口服抗凝藥物+阿司匹林(75～100)mg/d+氯吡格雷 75 mg/d]滿12個月(Ⅱa，C)，12個月后單用口服抗凝藥物(Ⅰ，B)；假如出血風險較高，則三聯(lián)抗栓治療縮短至1個月(Ⅱa，B)，隨后雙聯(lián)抗栓治療滿12個月(Ⅱa，C)，12個月后單用口服抗凝藥物(ⅠB)。上述治療中，應選用預防卒中最低有效劑量NOACs，以減少出血風險。當選擇VKA時，目標INR應適當降低，且應盡量保證治療窗時間大于65%～70%。

2017年ESC和歐洲心胸外科協(xié)會(European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS)聯(lián)合更新的《冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南》[5]對于具有口服抗凝指征患者接受PCI后抗栓策略的推薦與2016年ESC房顫管理指南的推薦基本類似：(1)對于植入支架的患者，無論支架類型，均建議三聯(lián)抗栓治療1個月(Ⅱa，B)；(2)對于ACS患者或因冠狀動脈解剖特點或手術過程中存在特殊之處有可能存在術后高缺血事件風險的患者，三聯(lián)抗栓治療延長至6個月(Ⅱa，B)；(3)若擔心出血風險，可在PCI術后雙聯(lián)抗栓(口服抗凝藥物聯(lián)合氯吡格雷)12個月以替代三聯(lián)抗栓治療(Ⅱa，A)，12個月后單用口服抗凝藥物；(4)如果上述患者未植入支架或距離發(fā)生ACS的時間較長，可直接用雙聯(lián)抗栓治療替代三聯(lián)抗栓治療；(5)如果患者屬于冠狀動脈事件高?；颊?例如糖尿病患者多支冠狀動脈彌漫病變、植入至少3枚支架、分叉病變采用雙支架處理等)，則在12個月仍有可能需要繼續(xù)雙聯(lián)抗栓治療。對于預期壽命短、惡性疾病、依從性差、精神狀態(tài)差、終末期腎病、高齡、既往曾有大出血或顱內(nèi)出血病史、慢性酗酒、貧血、雙聯(lián)抗血小板治療有出血情況的特殊患者，該指南則不建議采用口服抗凝藥物聯(lián)合抗血小板藥物的策略[5]。

《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》推薦對于房顫合并ACS患者，若HAS-BLED評分≤2分，不考慮支架類型，均口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d共6個月，然后口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d持續(xù)至1年(Ⅱa，C)；對于HAS-BLED評分≥3分者，不考慮支架類型，口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d至少1個月，然后改為口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d(持續(xù)時間根據(jù)臨床具體情況而定)(Ⅱa，C)[13]。

由于證據(jù)尚不充分且有研究提示，與應用氯吡格雷相比，在三聯(lián)抗栓治療中應用替格瑞洛或普拉格雷會增加出血風險[20]，故替格瑞洛和普拉格雷暫未推薦用于上述情況的抗栓治療中[5- 6]。

3 小結

房顫合并冠心病的患者同時具有抗凝和抗血小板的應用指征，穩(wěn)定性冠心病患者的治療策略比較明確，單獨應用口服抗凝藥物即可預防卒中和保護冠狀動脈；對于ACS或植入支架的患者，目前的治療原則為聯(lián)合應用，但盡量縮短聯(lián)合應用的療程，若出血風險高，可考慮直接給予雙聯(lián)抗栓治療。

精準篩選不同出血和缺血風險人群，選擇最佳藥物組合、最佳藥物劑量、最優(yōu)療程，以最大程度降低血栓栓塞事件風險，并控制出血風險，是日后研究和臨床實踐的目標。

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