趙永強(qiáng)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科， 北京 100730

目前，血栓性疾病已成為危害人類健康和導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一。藥物抗栓治療主要包括抗凝治療、抗血小板治療和溶栓治療，其中抗凝治療應(yīng)用最為廣泛。雖然有多家權(quán)威機(jī)構(gòu)不斷更新抗凝治療指南或共識(shí)[1- 5]，但在抗凝治療實(shí)踐中，尤其是使用傳統(tǒng)抗凝藥物時(shí)，臨床醫(yī)生仍會(huì)遇到一些困惑，試圖尋求應(yīng)對(duì)策略。本文結(jié)合文獻(xiàn)和臨床體會(huì)對(duì)此進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述。

1 不同類型抗凝藥物的適用范圍

抗凝藥物一般分為傳統(tǒng)抗凝藥和新型抗凝藥。傳統(tǒng)抗凝藥主要包括肝素類抗凝藥[未分組肝素(unfractionated heparin，UFH)、低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、磺達(dá)肝癸鈉等]和維生素K拮抗劑(華法林等)，新型抗凝藥主要包括靜脈或口服的凝血酶抑制劑和活化凝血因子Ⅹ(factor Ⅹ，F(xiàn)Ⅹ)抑制劑。雖然新型抗凝藥有許多優(yōu)點(diǎn)，但目前仍不能完全取代傳統(tǒng)抗凝藥[6- 7]。

1.1 傳統(tǒng)抗凝藥物

普通肝素，又稱標(biāo)準(zhǔn)肝素和UFH，是從豬腸或牛肺中提取的氨基葡聚糖硫酸酯多糖鏈，分子量差異較大，自3～30 kD不等，大多數(shù)為13～15 kD，約45個(gè)單糖。LMWH由UFH通過(guò)化學(xué)或酶學(xué)方法降解而成，分子量差異較小(4～6 kD)?；沁_(dá)肝癸鈉則是根據(jù)肝素與抗凝血酶特異性結(jié)合的戊糖序列，由人工合成，分子量?jī)H為1.7kD[6- 7]。肝素類藥物本身不具有抗凝作用，其通過(guò)糖鏈中能與抗凝血酶結(jié)合的戊糖結(jié)構(gòu)與抗凝血酶結(jié)合成復(fù)合物，使抗凝血酶的抗凝活性大大提高，故肝素類藥物是一種依賴抗凝血酶的間接抗凝藥[6]。肝素-抗凝血酶復(fù)合物主要中和凝血酶和FⅩa，但肝素-抗凝血酶復(fù)合物中和凝血酶時(shí)肝素除與抗凝血酶結(jié)合，同時(shí)還與凝血酶結(jié)合，需要至少18個(gè)單糖的長(zhǎng)糖鏈肝素，糖鏈越長(zhǎng)，其中和凝血酶的能力越強(qiáng)。而肝素-抗凝血酶復(fù)合物中和FⅩa無(wú)需肝素同時(shí)與FⅩa結(jié)合，故隨著肝素糖鏈的縮短(如LMWH)，肝素-抗凝血酶復(fù)合物中和凝血酶的活性逐漸減弱，直至僅存中和FⅩa的能力(如磺達(dá)肝癸鈉)。足量UFH抗凝還可中和FⅨa、FⅪa和FⅫa，抑制凝血酶對(duì)FⅩⅢ、FⅤ和FⅧ的活化和凝血酶誘發(fā)的血小板活化[6- 8]。

UFH抗凝的作用范圍最廣、強(qiáng)度最高、速度最快。UFH中和凝血酶和FⅩa的能力均等，約為1∶1，靜脈注射能快速中和凝血酶，抑制體內(nèi)凝血過(guò)程，且通過(guò)中和內(nèi)源性凝血途徑的FⅨa和FⅪa，有效阻斷凝血酶的爆發(fā)性生成，更適用于重型靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)急性期、伴高凝傾向的危重癥患者和羊水栓塞患者的抗凝治療[7]。UFH通過(guò)中和FⅫa，能有效抑制凝血的接觸激活，其在導(dǎo)管和器具相關(guān)血栓形成例如中心靜脈留置導(dǎo)管、心導(dǎo)管檢查、心血管手術(shù)、體外循環(huán)、血液透析等防治中的效果，其他抗凝藥物難以比擬[6,9]。重癥感染時(shí)大量釋放的內(nèi)毒素或形成的中性粒細(xì)胞捕獲網(wǎng)，為FⅫ活化提供了負(fù)電荷表面，可急劇促發(fā)凝血的接觸激活，導(dǎo)致病理性血栓或彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)的發(fā)生，故首選UFH。皮下注射低劑量UFH也可用作預(yù)防性抗凝治療。LMWH中和FⅩa的能力大于中和凝血酶的能力，約為(2∶1)～(4∶1)，對(duì)內(nèi)源性凝血途徑凝血因子的中和作用弱，其抗凝作用主要通過(guò)中和FⅩa進(jìn)而抑制凝血酶生成，故主要適用于各種預(yù)防性抗凝治療和VTE的長(zhǎng)期抗凝，也可用于相對(duì)平穩(wěn)的急性期VTE的治療性抗凝[6- 7]。LMWH已廣泛用于慢性DIC，但用于急性DIC的有效性尚缺乏有力的臨床試驗(yàn)證據(jù)的支持?；沁_(dá)肝癸鈉僅有中和FⅩa的能力，理論上講，抗凝適用范圍更小，但對(duì)疑診肝素誘發(fā)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)和既往確診HIT的患者可作為首選[6- 7]。

國(guó)內(nèi)應(yīng)用的香豆素類抗凝藥幾乎均為華法林，其為維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist,VKA)，機(jī)制為干擾維生素K依賴性凝血因子(FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ)前體蛋白的羧基化，阻止其轉(zhuǎn)化成具有活性的凝血因子[6- 8]。口服VKA后需待循環(huán)中有活性的維生素K依賴性凝血因子耗竭后才能顯現(xiàn)抗凝效果。服藥后FⅦ(血漿半衰期4～6 h)的活性水平首先下降，F(xiàn)Ⅸ(半衰期21～30 h)和FⅩ(半衰期27～48 h)隨后，而FⅡ的半衰期長(zhǎng)達(dá)42～72 h，最晚受到抑制[6- 7]。因此，與新型口服抗凝藥相比，華法林起效慢，達(dá)到充分抗凝作用需5～7 d，加之華法林同時(shí)抑制半衰期相對(duì)更短的兩個(gè)依賴維生素K的抗凝蛋白，即蛋白C(半衰期8 h)和蛋白S(半衰期60 h)[6- 7]，在達(dá)到有效抗凝之前體內(nèi)可出現(xiàn)一過(guò)性高凝狀態(tài)，因此其不適合甚至禁止單獨(dú)用于各種血栓的急性期初始抗凝治療，而主要用于血栓急性期后的長(zhǎng)期抗凝和各種預(yù)防性抗凝[1- 8]。華法林的治療窗較窄，需要定期取血監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)，看似是缺點(diǎn)，但卻能解決許多臨床醫(yī)生和患者擔(dān)心服藥是否起效的問(wèn)題。另外，長(zhǎng)期服藥的價(jià)格優(yōu)勢(shì)也是新型口服抗凝藥在短時(shí)間內(nèi)無(wú)法超越的。

1.2 新型抗凝藥物

新型抗凝藥物在作用機(jī)制上與大多傳統(tǒng)藥物的區(qū)別主要在于作用靶點(diǎn)明確和單一，不依賴抗凝血酶，直接抑制凝血酶或FⅩa[6- 7,10]。國(guó)內(nèi)上市的直接凝血酶抑制劑包括靜脈給藥的阿加曲班、水蛭素等和口服給藥的達(dá)比加群酯，直接FⅩa抑制劑包括口服給藥的利伐沙班、阿哌沙班。由于不依賴血漿中的抗凝血酶而直接抑制FⅩa或凝血酶，故其起效迅速，且可進(jìn)入新鮮血栓內(nèi)，理論上適用于各種急性血栓栓塞，尤其是伴有遺傳性或獲得性抗凝血酶缺陷的患者。但伴隨新型抗凝藥應(yīng)用日趨廣泛，其并發(fā)癥發(fā)生率遠(yuǎn)高于預(yù)期，臨床中仍需提高警惕；此外，其是否可取代肝素用于DIC和重癥血栓事件尚缺乏有力的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

2 靜脈血栓栓塞癥不同抗凝期的治療選擇

VTE是深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)的合稱。VTE抗凝治療一般分為初始抗凝期、長(zhǎng)療程抗凝期和延續(xù)抗凝期3個(gè)階段。

2.1 初始抗凝期

最初推薦的初始抗凝期為7～14 d，與VTE的急性期吻合，故又稱急性抗凝期[7,11]。目前推薦的初始抗凝期為7 d[2- 3]。初始抗凝期的主要目的是快速阻止血栓延展和防止血栓脫落，故大多采用廣譜和起效迅速的肝素類藥物，以期快速達(dá)到足量抗凝。此期間可重疊使用華法林，待華法林達(dá)到預(yù)期抗凝效果時(shí)停用肝素類藥物，進(jìn)入長(zhǎng)療程抗凝期。鑒于新型口服抗凝藥的優(yōu)點(diǎn)，加之無(wú)HIT的風(fēng)險(xiǎn)， 2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians,ACCP)指南已建議用部分新型口服抗凝藥取代肝素類藥物，自急性VTE抗凝之初即開(kāi)始使用，并把利伐沙班和達(dá)比加群酯加入長(zhǎng)期抗凝的可選藥物之列[2- 3]。

2.2 長(zhǎng)療程抗凝期

長(zhǎng)療程抗凝期的主要目的是維持低凝狀態(tài)，以利于血栓的自身溶解，防止血栓復(fù)發(fā)。既往推薦的長(zhǎng)療程抗凝期為3～6個(gè)月[6,11]，但近年來(lái)的臨床試驗(yàn)表明，急性VTE抗凝3個(gè)月的患者與抗凝大于3個(gè)月的患者相比，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度相似，故2012年ACCP指南將長(zhǎng)療程抗凝療程推薦為3個(gè)月[2]。2016年ACCP指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)所有接受初始抗凝治療的急性VTE患者均應(yīng)接受至少3個(gè)月的長(zhǎng)療程抗凝[3]。因肝素類藥物需注射給藥，使用不便，故除腫瘤為VTE觸發(fā)因素外，推薦使用口服抗凝藥[2- 3,6- 7]，目前最常用的仍是華法林。華法林單獨(dú)給藥可在達(dá)到有效抗凝之前體內(nèi)出現(xiàn)一過(guò)性高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血栓栓塞加重甚至誘發(fā)新的血栓，尤其是蛋白C和蛋白S缺陷癥的患者具有更高的危險(xiǎn)性，故華法林需與UFH或LMWH等重疊使用至少5 d或待凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)的INR達(dá)到抗凝目標(biāo)值后再停用肝素類藥物[1- 3,6]。華法林的抗凝目標(biāo)值一般為INR 2.0～3.0(標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度)[2- 5]?？鼓凉M3個(gè)月時(shí)，需要評(píng)估停藥后血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)評(píng)估繼續(xù)抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)，決定是否進(jìn)入延續(xù)抗凝期(無(wú)定期抗凝期)[2]，但臨床上要權(quán)衡二者實(shí)非易事。

2.3 延續(xù)抗凝期

延續(xù)抗凝治療階段的主要目的是防止高危患者的VTE復(fù)發(fā)，因此，需首先評(píng)估哪些患者具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。停止抗凝后血栓復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性主要取決于血栓急性期抗凝療程是否充分以及患者自身的VTE復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。就后者而言， VTE觸發(fā)因素為可逆性手術(shù)患者，其復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性一般低于觸發(fā)因素為可逆性非手術(shù)患者，更低于無(wú)血栓觸發(fā)因素的患者，此3種情況停止抗凝1年后VTE累積復(fù)發(fā)的估測(cè)率依次為1%、5%和10%，5年后依次為3%、15%和30%。其次，復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性還取決于血栓的部位。下肢近端DVT的危險(xiǎn)性高于遠(yuǎn)端DVT和PTE，第二次VTE或多次復(fù)發(fā)VTE高于初次發(fā)作的VTE。其它一些危險(xiǎn)因素包括男性、VTE殘留、D-二聚體水平居高不下等[1- 2]。經(jīng)綜合分析上述復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性，如無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)和繼續(xù)抗凝的禁忌證且在評(píng)估時(shí)存在下述情況，宜接受延續(xù)抗凝治療：(1)存在一種以上易栓因素且未消除；(2)遺傳性抗凝蛋白缺陷(純合子缺陷或雙重雜合子缺陷的風(fēng)險(xiǎn)高于雜合子缺陷，抗凝血酶缺陷高于蛋白C缺陷，蛋白C缺陷高于蛋白S缺陷)；(3)獲得性易栓癥持續(xù)存在(如活動(dòng)性腫瘤、抗體持續(xù)陽(yáng)性的抗磷脂綜合征)；(4)少見(jiàn)部位(腹腔內(nèi)靜脈和顱內(nèi)靜脈等)的血栓形成；(5)有VTE復(fù)發(fā)的個(gè)人史或家族史；(6)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)VTE持久殘留；(7)D-二聚體水平居高不下；(8)并發(fā)PTE相關(guān)慢性肺動(dòng)脈高壓?？鼓?個(gè)月內(nèi)的出血危險(xiǎn)性相對(duì)較小，超過(guò)3個(gè)月出血的危險(xiǎn)性隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，因此，是否延續(xù)抗凝除了評(píng)估血栓復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，還需評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床上困惑較多。例如，2012年ACCP指南推薦的抗凝治療出血危險(xiǎn)因素包括年齡>65歲、有出血史、近期接受過(guò)手術(shù)治療、腫瘤、腎功能衰竭、肝功能衰竭、血小板減少、抗血小板治療、抗凝缺乏監(jiān)控、貧血、糖尿病等合并癥、卒中史等[2]，這些因素中有些同時(shí)亦是血栓復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致臨床決策困難。若不具備上述任何因素，延續(xù)抗凝治療發(fā)生大出血的危險(xiǎn)性低，具有一種因素則大出血危險(xiǎn)性為中度，具有兩種及以上因素則為高度。但臨床上達(dá)到高度出血危險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)者相當(dāng)常見(jiàn)，另外，高度出血危險(xiǎn)患者同時(shí)存在多個(gè)血栓復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素時(shí)常常難以抉擇，仍依賴醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和判斷力。延續(xù)抗凝無(wú)定期，需重復(fù)評(píng)估停止抗凝后的血栓復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性和繼續(xù)抗凝的出血危險(xiǎn)性，一般每3～6個(gè)月重新評(píng)估一次[2- 3]。

3 傳統(tǒng)抗凝藥物并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)和防治

與新型抗凝藥相比，傳統(tǒng)抗凝藥并發(fā)癥的問(wèn)題更多，有些并發(fā)癥容易被忽視或處置不當(dāng)，本節(jié)重點(diǎn)討論臨床應(yīng)用最廣泛的傳統(tǒng)抗凝藥UFH和華法林。

3.1 未分組肝素

肝素類藥物的主要副作用為出血，以老年和女性患者常見(jiàn)，一般為肝素過(guò)量所致，臨床上不難識(shí)別。UFH用藥期間監(jiān)測(cè)活化的凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)可降低出血并發(fā)癥。UFH抗凝下APTT建議控制在1.5～2.5倍基礎(chǔ)值(大約相當(dāng)于血中肝素水平0.2～0.4 U/ml)或APTT 80～100 s[6,8]。但對(duì)于存在抗磷脂抗體、先天性凝血因子缺陷、肝功能不全等因素導(dǎo)致抗凝前APTT已延長(zhǎng)的患者，APTT不適合用于監(jiān)測(cè)，建議監(jiān)測(cè)抗FⅩa水平[8]。

與肝素過(guò)量相反的并發(fā)癥為肝素耐藥(24 h內(nèi)UFH劑量超過(guò)35 000 U，APTT仍達(dá)不到治療范圍)，其發(fā)生率不詳。由于肝素是通過(guò)增加抗凝血酶的抗凝作用而起作用，故遺傳性抗凝血酶缺陷癥和獲得性抗凝血酶缺陷癥(見(jiàn)于腎病綜合癥、DIC和嚴(yán)重VTE等)易出現(xiàn)肝素耐藥[6,8]。在標(biāo)準(zhǔn)劑量UFH抗凝下若出現(xiàn)APTT達(dá)不到預(yù)期目標(biāo)、血栓延展甚至新發(fā)血栓，均應(yīng)考慮肝素耐藥[6,8]。在嚴(yán)密觀察出血并發(fā)癥的情況下，加大UFH劑量可部分克服耐藥。補(bǔ)充抗凝血酶制劑有助于克服因抗凝血酶缺陷引起的耐藥，且出血風(fēng)險(xiǎn)小，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)血漿源性和重組抗凝血酶制劑上市，可試用新鮮冰凍血漿[6]。肝素耐藥少見(jiàn)的原因有肝素輔因子缺乏、纖維蛋白原或FⅧ水平升高等[6,8]，臨床易忽視。

雖然近年來(lái)對(duì)HIT的認(rèn)識(shí)已大大提高，但臨床上對(duì)此癥的警覺(jué)性仍顯不足，以下幾點(diǎn)尤其值得強(qiáng)調(diào)。首先，HIT的發(fā)生率遠(yuǎn)大于臨床預(yù)期，國(guó)內(nèi)外報(bào)道的數(shù)據(jù)大多在5%以上[12]。其次，因有些肝素接觸史不易察覺(jué)而輕易否定HIT，例如，留置導(dǎo)管的肝素封管、血液透析管道的肝素預(yù)沖、手術(shù)中使用了含微量肝素的纖維蛋白凝膠噴劑、輸注了含微量肝素的凝血酶原復(fù)合物等[12]。另外，原本存在血小板減少(如DIC)的患者，使用肝素后出現(xiàn)血小板進(jìn)一步減少和癥狀加劇，往往被解讀為與原發(fā)疾病相關(guān)。在處理上，最常見(jiàn)的失當(dāng)之處是猶疑。實(shí)際上，一旦懷疑出現(xiàn)HIT，不一定非要臨床4T判分達(dá)到高度懷疑，更不要等待抗體檢測(cè)結(jié)果，即可先停用肝素類藥物，換用阿加曲班等非肝素類抗凝藥物，但不可換用華法林，以免惡化血栓事件[6,12]。預(yù)防HIT的最有效方法是盡量從抗凝之初即給予新型抗凝藥；若必須使用肝素類藥物，盡量使用LMWH或磺達(dá)肝癸鈉；若必須使用UFH，避免使用源自牛的UFH。另外，盡量縮短肝素類藥物的使用天數(shù)和減少累積使用劑量[12]。

長(zhǎng)時(shí)間大劑量應(yīng)用UFH(>1000 U/d且療程>3個(gè)月)，尤其是在妊娠期，可致脫發(fā)、骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松可致自發(fā)性骨折[6- 8]。停用UFH后骨質(zhì)疏松大多可恢復(fù)至基本正常[8]。補(bǔ)充鈣劑是否可預(yù)防和減輕骨質(zhì)疏松尚無(wú)定論。一般認(rèn)為妊娠期使用預(yù)防劑量的LMWH對(duì)骨質(zhì)影響很小[8]。

3.2 華法林

華法林的抗凝安全范圍較窄，抗凝達(dá)標(biāo)后受飲食改變和合并用藥等因素影響，突發(fā)出血或血栓復(fù)發(fā)事件時(shí)有發(fā)生，但如果使用得當(dāng)，仍不失為一種抗凝譜較廣、價(jià)格合理的口服抗凝藥。

首先，華法林給藥初期若出現(xiàn)血栓加重的典型表現(xiàn)易考慮一過(guò)性高凝狀態(tài)，但若出現(xiàn)香豆素皮膚壞死，易誤判為華法林過(guò)量致皮膚出血，此時(shí)若單純停用華法林可進(jìn)一步加重血栓事件，故需準(zhǔn)確區(qū)分。香豆素皮膚壞死以婦女居多，大多發(fā)生在脂肪豐富的部位，如腹、臀、乳房、大腿，常以局部疼痛起病，隨之出現(xiàn)皮膚紅斑并迅速進(jìn)展成褐色出血性皮疹，邊界相對(duì)清楚[6,8]。與高凝傾向引起香豆素皮膚壞死相反的是紫趾綜合征，即華法林治療數(shù)周后突發(fā)趾甲發(fā)黑或淺紫色伴疼痛，易誤判為血栓栓塞所致，其實(shí)大多是因抗凝致動(dòng)脈粥樣斑塊出血，脫落的膽固醇微栓子栓塞所致。一旦發(fā)生，則應(yīng)停用華法林，大多可恢復(fù)，較少引起壞疽[6- 7]。

其次，對(duì)ACCP等指南推薦的華法林標(biāo)準(zhǔn)抗凝目標(biāo)(INR 2.0～3.0)不可盲目照搬。PT-INR主要反映外源性凝血途徑的功能狀態(tài)，在抗凝最初階段主要代表FⅦ的下降程度，不能反映抗凝系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)對(duì)凝血的制衡狀態(tài)，故并不一定代表體內(nèi)的真實(shí)凝血狀態(tài)[6- 8]，因此才會(huì)出現(xiàn)INR<2.0發(fā)生出血和INR>3.0仍血栓復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，此時(shí)需個(gè)體化調(diào)整INR的目標(biāo)值[6- 7]。老年、血小板計(jì)數(shù)低下或必須合用抗血小板藥物等具有潛在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者可從低強(qiáng)度抗凝(INR 1.5～2.0)開(kāi)始[7- 8]，而血栓負(fù)荷大、血栓觸發(fā)因素危險(xiǎn)度較高或不止一個(gè)的患者則可適當(dāng)提高抗凝目標(biāo)(INR 2.5～3.5)。當(dāng)抗凝中血栓自溶緩慢或D-二聚體居高不下時(shí)亦應(yīng)上調(diào)INR目標(biāo)值或及時(shí)更換其它抗凝藥物。部分抗磷脂抗體陽(yáng)性的患者抗凝前即伴有PT延長(zhǎng)，導(dǎo)致抗凝療效監(jiān)測(cè)困難，如采用華法林抗凝，可監(jiān)測(cè)相應(yīng)維生素K依賴因子的活性；如仍監(jiān)測(cè)INR，則應(yīng)選用適合的PT檢測(cè)試劑[8]。治療中的腫瘤患者，由于受化療藥物、嘔吐、進(jìn)食不規(guī)律等因素的影響，INR波動(dòng)較大，難以調(diào)定，大多指南推薦長(zhǎng)期使用LWMH或新型口服抗凝藥。

對(duì)于華法林過(guò)量，臨床上往往處理過(guò)度。如果患者仍需繼續(xù)使用華法林抗凝且無(wú)出血表現(xiàn)，即使INR明顯升高達(dá)10.0，也可以僅單純停藥，監(jiān)控INR的回落；如果有輕度出血或INR>10.0，除停用華法林外，可給予維生素K 1～2.5 mg，足以逆轉(zhuǎn)大多華法林過(guò)量，而對(duì)日后恢復(fù)華法林抗凝的影響較小，但大多臨床指南推薦的劑量均偏大；如有嚴(yán)重出血，維生素K加量至 2.5～10 mg，同時(shí)給予快速逆轉(zhuǎn)華法林作用的藥物，首選輸注凝血酶原復(fù)合物(prothrombin complex，PCC)，其次選擇輸注新鮮冰凍血漿。國(guó)內(nèi)上市的PCC大多為3因子PCC，F(xiàn)Ⅶ含量較低，效果較4因子PCC差，但4因子PCC僅有少數(shù)廠家生產(chǎn)。不推薦使用重組人FⅦa[2- 6, 8,10,13]。

長(zhǎng)期口服華法林的患者遇到有創(chuàng)性操作或手術(shù)時(shí)，醫(yī)生常因擔(dān)心出血或血栓復(fù)發(fā)而在是否停用華法林和停藥多久的問(wèn)題上猶疑不決。其實(shí)，如果不伴有其他止血功能異常，服用華法林的患者在INR 2.0～2.2時(shí)接受穿刺活檢和牙科操作等小手術(shù)和待INR<1.5時(shí)接受其他外科手術(shù)，一般并不會(huì)引起出血過(guò)多[8]，而在國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中INR降至1.5左右外科仍拒絕手術(shù)的現(xiàn)象卻屢見(jiàn)不鮮。

華法林耐藥因素包括先天性和后天性兩類，臨床上易忽視的多為后天性因素，例如雖然靜脈營(yíng)養(yǎng)液、復(fù)合維生素片、配方奶粉等所含維生素K劑量較低，但若持續(xù)使用，仍可拮抗華法林的作用而造成耐藥[8]。

整個(gè)妊娠期均不建議使用華法林，因其可引起胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常和增加出血風(fēng)險(xiǎn)，在妊娠早期(6～12周)可誘發(fā)胎兒畸形(華法林胚胎病)[6,8]。但長(zhǎng)期口服華法林的患者若發(fā)生意外妊娠，尤其是懷孕困難者，如果發(fā)現(xiàn)較早(<6周)，孕婦及其親屬愿意承擔(dān)胚胎病的潛在風(fēng)險(xiǎn)，可立即停用華法林，換用肝素類藥物繼續(xù)妊娠。與其他香豆素不同，即使哺乳者口服高劑量華法林，乳汁及其喂養(yǎng)的嬰兒血漿中均測(cè)不到藥物，因此，華法林可用于哺乳期患者，但一般建議僅限于足月兒的母親[6]。

4 小結(jié)

藥物抗凝治療中有些問(wèn)題并不能從各種抗凝指南中直接獲解，往往需要醫(yī)生運(yùn)用所學(xué)知識(shí)、查閱文獻(xiàn)和綜合分析患者的臨床情況，給出個(gè)體化解決方案，并通過(guò)不斷實(shí)踐，積累經(jīng)驗(yàn)。若能針對(duì)未解問(wèn)題開(kāi)展臨床研究，進(jìn)而更新和完善抗凝指南，將有助于抗凝治療整體水平的不斷提高。

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