吳開杰 介評

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

對于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌患者(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)，之前有無應用多西他賽化療，新型內(nèi)分泌治療均能延長生存期，但多數(shù)患者最終會對這種治療產(chǎn)生耐藥，且這種耐藥性多發(fā)生于應答患者。有研究指出，雄激素受體(androgen receptor，AR)具有調(diào)節(jié)DNA修復途徑的功能，同時，DNA修復過程中的酶可調(diào)節(jié)AR的活性。例如，多聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)在堿基切除修復過程中識別和修復單鏈DNA，參與烷烴的DNA修復反應、BRCA缺陷細胞的存活以及AR介導的PCa細胞增殖。臨床前研究也證實，PARP-1活化需要最大化AR功能，PARP-1抑制劑與去勢效果一樣，可阻止腫瘤細胞生長，且聯(lián)合治療效果更佳。此外，超過50%的前列腺癌患者中存在ETS基因融合，ERG是ETS融合基因的主要產(chǎn)物，其可與PARP-1相互作用，PARP-1的活化需要ERG活性及其下游致癌因子的表達，ERG陽性異種移植瘤對PARP-1抑制劑尤為敏感?；谏鲜隼碚摚诎l(fā)表于Journal of Clinical Oncology雜志上的題為“Targeting androgen receptor and DNA repair in metastatic castration-resistant prostate cancer：results from NCI 9012”[HUSSAIN M，DAIGNAULTNEWTON S，TWARDOWSKI PW，et al.2018，36(10):991-999.DOI:10.1200/JCO.2017.75.7310]的文章就醋酸阿比特龍聯(lián)合PARP-1抑制劑veliparib治療mCRPC患者是否PSA應答率會更高以及在ETS融合基因陽性患者中效果是否更佳，進行了II期、生物標志物分層、隨機多中心臨床試驗。

1 試驗方法

1.1入組條件已確診mCRPC，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分為0～2，睪酮<50 ng/dL，正常組織器官功能，之前未使用醋酸阿比特龍，之前最多2種化療方案。

1.2試驗設計、方案以及終點除已有可用的轉(zhuǎn)移灶組織外，其余所有入組的患者均接受轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢，通過免疫組化(IHC)檢測ERG以及基于原位雜交(ISH)技術(shù)檢測ETV1融合基因，以此評判ETS融合狀態(tài)。該研究將符合條件的患者按酮康唑和ETS融合基因狀態(tài)(陽性或陰性)分層，隨機分為A組單一應用醋酸阿比特龍和B組應用醋酸阿比特龍+veliparib，療程為1～28 d。B組患者在第1周期中接受醋酸阿比特龍誘導治療，第8天起開始應用veliparib治療，直到影像學/臨床疾病進展、并發(fā)疾病、不可接受的不良事件發(fā)生、退組或死亡為止。主要試驗終點為：通過前列腺特異抗原(prostate-specific antigen，PSA)應答率(下降≥50%)比較醋酸阿比特龍聯(lián)合veliparib是否優(yōu)于單一應用阿比特龍以及ETS融合基因是否具有預測性；其他終點：可測量疾病反應率(disease response rate，MRR)、無進展生存期(progression-free survival，PFS)、毒副作用和探索性腫瘤細胞分子分析。

1.3評估所有入組患者均接受基礎疾病評估，試驗第1年每12周進行一次骨掃描、腹部、骨盆的CT或MRI，以及胸部X線或CT。第2年，每4個月進行一次評估，第3年每6個月進行一次評估。分別于實驗開始初以及每周期第1天測量PSA，根據(jù)不良事件共同術(shù)語標準(4.0版本)將患者的不良事件進行分級。

1.4腫瘤細胞測序87例患者進行額外腫瘤細胞測序，最終80例參與療效評估，對冰凍組織切片進行基因組DNA和總RNA提取，然后進行目標外顯子測序和捕獲轉(zhuǎn)錄組分析。

1.5統(tǒng)計學分析采用生物標志物分層設計法評估A、B兩組之間以及根據(jù)ETS融合狀態(tài)分組間的PSA 應答率的差異，接受至少兩個治療周期或因藥物毒副作用退組的參與者進行最后反應評估，ETS融合狀態(tài)分組的PSA應答率差異的顯著性閾值為0.15，A、B兩組之間PSA應答率差異的顯著性閾值為0.05。

2 結(jié) 果

2.1患者的基線特征自2012年5月至2015年12月，來自12個中心的190例mCRPC患者納入該項研究，其中185例接受轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢(軟組織穿刺89例，骨穿刺96例)，只有159例最終獲取充足的組織進行分析并按1∶1比例隨機入組，組織分析提示56例ETS融合基因陽性，剔除無入選資格因素、退組、保險問題等6例患者后，最終僅153例入組，其中A組單一應用阿比特龍為74人，B組阿比特龍聯(lián)合veliparib為79例，平均年齡為68歲，平均PSA為35.4 ng/dL。

2.2安全性因低級別副作用事件，在第1周期內(nèi)veliparib可減量至200 mg、每日2次，如可耐受，在接下來周期內(nèi)可加至300 mg、 每日2次。兩組中大于3級的副作用事件分布大致相同，治療方案總體來講是可耐受的。

2.3有效性在153例隨機分配和治療的患者中，其中4例選擇在一個周期內(nèi)停止治療，1例治療延遲4周，最終148例患者可評估：A組72例接受最終評估，B組76例接受最終評估。PSA應答率(63.9%vs. 72.4%，P=0.27)、可測量疾病反應率(45.0%vs.52.2%，P=0.51)、無進展生存期(10.1月vs.11月，P=0.99)兩組之間并無明顯差異，并ETS融合基因沒有預測作用。

2.4DNA損傷修復基因缺陷(DRD)以及附加預后生物標志物通過測序分析ETS融合狀態(tài)，80例患者中72例(90%)與IHC/ISH方法一致，41例患者通過測序提示ETS陽性。DRD患者中BRCA1、BRCA2、ATM、FANCA、PALB2、RAD51B或RAD51C等位基因均有改變，其中最常見的是BRCA2，這些患者具有較高的PSA 應答率(90%vs.56.7%，P=0.007)、PSA下降超過90%(75%vs.25%，P=0.007)、可測量疾病反應率(87.5%vs.38.6%，P=0.001)和中位數(shù)無進展生存期(14.5vs.8.1月，P=0.025)。探索性生物標志物分析表明正常PTEN、TP53、未激活的PIK3CA通路的患者無進展生存期更長，包括臨床和生物標記變量在內(nèi)的多變量分析表明，在控制臨床相關(guān)變量后，DRD和TP53與PFS相關(guān)，另外PTEN的突變或缺失與DRD相互排斥。特殊應答者是指對治療有特殊和持久的反應，具體表現(xiàn)為無進展生存期大于24個月，PSA下降超過90%，依據(jù)上述標準最終確定了19例特殊應答者(A組8例；B組11例)。其中9例患者接受最終腫瘤組織測序：4例為雙等位基因DRD，1例為單等位基因DRD，4例為野生型。

因此，本試驗表明相較單一應用阿比特龍，聯(lián)合應用veliparib不會影響PSA應答率，ETS融合基因也不具有預測性。探索性分析意外發(fā)現(xiàn)，在同源重組缺陷的情況下，DRD患者阿比特龍治療效果更佳。DRD也與正常PTEN基因表達呈正相關(guān)，正常PTEN、TP53和非激活PIK3CA通路與總體預后改善呈正相關(guān)。

點評：阿比特龍聯(lián)合PARP-1抑制劑veliparib并不能給mCRPC患者帶來更好的PSA應答率，ETS融合基因也不具有預測性，但基因測序結(jié)果提示DNA損傷修復基因缺陷可預測阿比特龍治療效果更佳。由此可見，本試驗結(jié)果喜憂參半，對于mCRPC治療，我們的挑戰(zhàn)與機遇共存，新的探索非常重要。