石文文, 龐雯尹, 劉麗萍

(1. 廣西醫(yī)科大學研究生院, 廣西 南寧, 530021;2. 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 脊柱骨病外科, 廣西 南寧, 530021)

以往大多數(shù)人都認為癌因性疲乏(CRF)是癌癥患者都會暫時出現(xiàn)的，因此未予重視。但隨著近年來醫(yī)學模式與治療觀念的轉變和對患者生活質量的關注，對于CRF有了全新的認識，越來越多人開始重視CRF。相關數(shù)據(jù)顯示，90% 的腫瘤患者在放療期間會出現(xiàn)疲乏感[1]，而75%～100%的患者在化療期間會產(chǎn)生嚴重疲乏感[2]。雖然目前關于CRF的研究較多，但國際上尚無統(tǒng)一的治療CRF的方法[3]。CRF的干預措施各式各樣，有自我管理干預、護理干預等[4]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指出，運動是經(jīng)一級證據(jù)所證實的唯一對CRF有效的干預措施。國內也有Meta分析顯示，運動療法能有效緩解癌癥患者CRF的程度[5]。然而，對有氧運動能夠緩解癌癥患者的CRF的部分研究仍存在爭議性的結論[6]。因此，本綜述旨在總結國內外有氧運動對CRF的干預機制、方法及效果的研究進展，以為進一步規(guī)范CRF的有氧運動干預提供有效參考。

1 有氧運動與癌因性疲乏

1.1 有氧運動概述

有氧運動最早由美國空軍運動研究室醫(yī)學博士Kenneth H. Cooper 于 20 世紀 60 年代初提出并應用[7]。有關資料表明，超重和肥胖患者易患冠心病和高血壓等疾病[8]，更加使人不想運動和不敢運動，進一步影響勞動能力和生活質量。研究[9]顯示，有氧運動結合無氧運動是有效減肥以及強健身體的最好方法，既可以鍛煉肺活量跟耐力，也可以鍛煉肌肉，使身體線條優(yōu)美，保持年輕活力狀態(tài)。目前為止有氧運動尚未有統(tǒng)一的概念。有氧運動是指大肌群參加的運動強度相對較低、持續(xù)時間>30 min的以有氧代謝為主要代謝形式的運動[10]，他的運動特點是活動不劇烈，心跳、呼吸不快或加快不明顯，在整個運動過程中人體吸入的氧氣大體與機體消耗的相等，即使運動時間較長，疲勞感也不明顯[11]。相關研究，有氧運動持續(xù)時間較長(>15 min)，強度相對較低(運動時心率為最大心率的60%～85%)，有一定節(jié)奏，易于堅持。有氧運動持續(xù)的時間基本在15～30 min之，主張有氧運動30 min的依據(jù)是熱身5～10 min，使機體慢慢適應起來，從而使心血管適應，并提高關節(jié)、肌肉的柔韌性，避免肌肉拉傷，運動結束后還需要5～10 min放松，如慢走、按摩等。運動后進行慢走、按摩等放松不僅有助于緩解肌肉疲勞，減輕肌肉酸脹等不適，此外還可以促進血液回流，防止因突然停止運動造成肢體淤血，回心血量下降，引起腦暈厥或心律失常。關于有氧運動方式，有散步、跳廣場舞、騎單車、快走、慢跑、長距離游泳、打太極拳、球類活動等，其中散步是最常見的有氧運動方式。閱讀相關文獻發(fā)現(xiàn)，國內外很少做關于步行對癌癥患者影響的研究，雖然眾所周知有氧運動對癌癥患者有積極影響，但很少有研究具體到運動方式、運動程度、運動頻率及運動安全指標對癌癥患者影響程度效果的評價。

1.2 癌因性疲乏概述

癌癥發(fā)生率近年來逐年上升，有關數(shù)據(jù)顯示2012 年全球新發(fā)癌癥病例 1 410萬，因癌癥死亡的人數(shù)為820萬 ，預計至2020年，上述數(shù)據(jù)將分別增至1 685萬和1 016萬[12]。盡管現(xiàn)在有很多方法可以治療癌癥，但并發(fā)癥較多，有的并發(fā)癥是暫時的，如鼻咽癌患者口鼻黏膜的潰爛、放射性皮炎、惡心嘔吐等癥狀，這些癥狀都是短期放療引起的，可以通過干預而慢慢好轉。CRF卻是長期困擾患者的疾病，一方面使患者運動興趣減弱，對治療失去信心，有時甚至不愿意配合醫(yī)護人員做相關治療，產(chǎn)生一系列心理問題，影響疾病治療進展及康復，降低患者生活質量。另一方面，患者缺少運動也會導致身體各種疾病，降低機體各項功能。以往觀點認為CRF是癌癥患者因為癌癥本身所引起的，未得到足夠重視。隨著現(xiàn)代醫(yī)學模式跟疾病治療方式的改變，運動處方的興起，有氧運動介入CRF康復管理，關注度逐漸提高，也被越來越多人研究。CRF概念較被學者認可的是：持續(xù)的主觀乏力感，發(fā)病快，程度重，持續(xù)時間長，不能通過休息來緩解，發(fā)病原因與癌癥及癌癥治療相關[13]，英文翻譯起來就是與癌癥相關的疲乏。CRF臨床表現(xiàn)以精力減少、休息增加為主要特點，并常伴有身體、情緒、社會、認知、職業(yè)方面的功能障礙[14]。CRF是癌癥患者常見的并發(fā)癥，鼻咽癌放化療患者最常見的并發(fā)癥就是CRF[15]。

1.2.1 CRF的病因與誘因

1.2.1.1 慢性消耗： 癌癥是一種慢性消耗性疾病，患者患病后整個人會慢慢的消瘦，肌肉消耗減少，產(chǎn)生CRF。

1.2.1.2 焦慮與睡眠障礙： 癌癥早期診斷性猜測，如鼻咽癌回吸性血涕，因診斷不明確或回避患者知情權，患者暗自猜測引起的焦慮、擔心感、害怕感，影響睡眠而產(chǎn)生CRF。當患者得知自己患癌癥后，心理波動劇烈，有些接受不了癌癥事實，怨天尤人，不愿意配合或者接受治療，不肯融入到患者的角色，發(fā)生角色沖突；有些聽到昂貴的的治療費用后，心里掙扎、焦慮，再一次加重了疲乏程度[16]。

1.2.1.3 癌癥痛苦性折磨： 癌細胞慢慢浸潤，逐漸出現(xiàn)越來越多的癥狀，如癌細胞侵犯頭部各神經(jīng)，導致面癱，復視、耳聾等問題，這一系列的癥狀加重引起癌癥患者的不舒適感甚至痛苦感，導致焦慮憂郁，繼發(fā)引起疲乏。

1.2.1.4 治療性焦慮和損傷： 手術、化療、生物靶向治療、放療也會引起患者CRF。癌癥患者在手術前所經(jīng)歷的疲乏來源于術前心理因素，對手術的擔心而出現(xiàn)的焦慮、恐懼等心理，手術后主要是由于手術引起機體的能量被大量消耗而又無法短時間內得到補充，傷口的腫脹，疼痛，貧血，睡眠障礙等各種生理或疾病因素。歐玉蘭等[17]利用修改后的piper疲乏量表對82例乳腺癌手術患者分別于手術前1天和手術后第7天進行調查，結果顯示術前86.6%的患者存在輕、中度疲乏，而術后中，重度CRF的發(fā)生率為100.0%?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)精力疲乏、體力虛弱、冷漠、思想不集中等，加上化療周期長，化療又會引起惡心，嘔吐，白細胞及細胞因子減少等癥狀，這些副反應不僅會使患者食欲受到影響，導致其營養(yǎng)攝入不足，并且會進一步使患者能量得不到補充，容易加重患者疲乏感，患者疲乏程度會隨化療的療程的進展而加重。楊守梅等[18]對121例腫瘤患者化療前后調查并評分，化療后的疲乏程度、持續(xù)時間，對生活質量的影響都比化療前有明顯加重，化療過程中有惡心、嘔吐癥狀者化療后疲乏程度更高。生物靶向抗癌治療產(chǎn)生的副反應，如頭痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嘔吐等也會引起癌癥患者的CRF。沈嬋娟等[19]通過對72例肺癌患者分別在放療前和放療后第15天疲乏程度測評，經(jīng)過比較發(fā)現(xiàn)，癌癥患者在放療后的疲乏程度明顯高于放療前，這與國外對接受放療的頭頸部腫瘤患者疲乏增加的研究結果一致，其中原因主要是與放療引起的副反應有關，比如說血白細胞，血紅蛋白，血清白蛋白，還有口鼻黏膜的潰爛，以及放射性皮炎有關[20]。

1.2.1.5 缺乏社會支持： 社會及家人的支持，能減少患者孤獨和無助感，增強信心戰(zhàn)勝疾病，進而減少CRF，反之加重CRF。

1.2.2 CRF的發(fā)病機制

目前CRF的機制尚未明確，但其發(fā)生頻率和程度受多種因素的影響，其中包括癌癥治療方案及其并發(fā)癥、藥物作用以及生理和心理因素等[21]。最新CRF的發(fā)病機制有5-羥色胺(5-HT)失調學說，HPA軸功能失調學說，肌肉的改變和ATP代謝異常學說，迷走神經(jīng)興奮學說和24小時節(jié)律異常學說。疲勞分為中樞性疲乏跟外周性疲乏，一般認為中樞性疲乏與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關，而外周性疲乏與肌肉有關，目前較常用的對CRF的發(fā)病機制假說的闡述是在慢性疲勞綜合征及運動相關性疲乏基礎上假設而來的。慢性疲勞綜合征(CFS)這一概念最早是由美國疾病控制中心于1987年正式命名的?，F(xiàn)在美國疾病控制中心采用的是1994年國際CFS小組會議上對CFS的解釋：排除其它疾病的情況下，疲勞持續(xù)6個月或者以上。慢性疲勞綜合征強調在排除其他疾病的情況下疲勞持續(xù)6個月甚至更長，該假說首先來說光是概念就與CRF相背，CRF是說與癌癥相關的因素或者癌癥本身引起患者的疲乏，其次要診斷患者出現(xiàn)CRF的持續(xù)時間也不一定是必須至少6個月。此外也有假設認為其形成可能與細胞因子、下丘腦-垂體-腎上腺素軸、5-HT調節(jié)異常、三磷酸腺苷合成障礙以及迷走神經(jīng)傳入沖動異常有關[22]。

此外CRF各個方面的病因機制為癌癥及其治療會釋放激活交感神經(jīng)的傳入神經(jīng)的介質，抑制機體肌肉的活動，從而產(chǎn)生軀體的疲乏[23]。而且患者在癌癥診斷及其治療的過程中處于高度的應激狀態(tài)，體內的激素會發(fā)生改變，產(chǎn)生一系列的生理心理變化，從而加重生理疲乏，進一步導致心理疲乏[24]。第一，該假說闡述了癌癥及其相關治療所引起患者身體的變化，比如說引起迷走神經(jīng)的變化，交感神經(jīng)的變化，按照生理的方面來說，神經(jīng)的變化所釋放出的遞質會引起患者生理的變化，生理的變化所引起的疲乏進而又引起心理的疲乏，最后形成癌因性疲乏。如果能研制出有阻斷某些有害遞質釋放的藥物或者方式也可以為今后的研究提供方向。

1.2.3 CRF對生存質量的影響

從CRF的研究報道來看，大多是研究CRF對癌癥患者的生存質量的影響。癌因性疲乏嚴重影響癌癥患者生存質量，據(jù)美國1997年的1萬個癌癥家庭調查顯示：32%的人認為CRF嚴重影響了他們的生活，61%的人認為CRF比疼痛還痛苦[25]。而國內的調查研究[26]也發(fā)現(xiàn)，CRF嚴重影響著癌癥患者的日常生活，嚴重者可導致抗癌治療的中斷。因此怎么樣提高CRF患者生存質量依然是今后的主要研究方向。

1.2.4 CRF的相關評估量表

判斷CRF最好采用疲乏的等級評估，因此合適的疲乏量表就尤為重要。目前對CRF的評估的量表在國外通過驗證的有40多種，疲乏評估量表正不斷的更新，使其適應不同患者的需要。常用的量表總體來說可分為單維度量表和多維度量表。

單維度量表主要有簡短疲乏量表(BFI)、安德森癥狀評估量表(MDASI)、癌癥相關疲乏抑郁量表(CRFDS)、疲乏視覺模擬評分法(VAS-F)、癌癥直線類比量表(CLAS)。BFI是較常用的單維度量表，它主要用來測癌癥患者疲乏的等級以及影響，BFI量表優(yōu)點是整體克朗巴哈系數(shù)為0.961，結構效度為0.81～0.92，能夠區(qū)分疲乏的等級，易于操作，易于單方面研究有氧運動對患者的CRF的影響。缺點是維度有限單一，不能測量癌癥患者其他方面。胡建萍等[27]采用的即是由美國 Andorson 癌癥中心疼痛研究小組研制出的具有較好信度與效度的BFI量表進行CRF評估，BFI表參照疼痛視覺模擬評分法[28]，采用10分制數(shù)字描述，降低1個等級為有效，增加1個等級或重度疲乏無改善為無效，其他等級無變化為穩(wěn)定。該表在該研究中僅僅能單方面測量CRF，進而證明有氧運動能緩解鼻咽癌放療患者的CRF。

常用的多維度疲乏量表主要有：Piper疲乏評估量表(PFS-R)、疲乏癥狀量表(FSI)、癌癥疲乏量表(CFS)、多維度疲乏量表(MFI )及多維度疲乏癥狀量表-簡表(MFSI-SF)。多維度量表在評估范圍方面比單維度量表更具優(yōu)勢，因為它可以評測不同方面的疲乏程度，如身體、心理、情緒、社會生活等維度，但由于包含維度及條目較多，不利于完成。以上量表均由外國人設計，并且在不同的人群中都經(jīng)過驗證，可以有較好的評估能力，但關于量表依從性和完成率的研究，卻很少有相關方面的報道[29]。Zhou等[30]評價有氧運動對癌性疲乏的量表主要終點是多維疲勞癥狀簡表(MFSI-SF)的得分。次要終點為HRV參數(shù)，包括歸一化低頻功率(nLF)、歸一化高頻功率(nHF)和nLF/nHF比值，以及它們與CRF的關系。Dimeo等[31]利用美國 Andorson 癌癥中心疼痛研究小組研制出的具有較好信度與效度的簡短CRF評估，對鼻咽癌放療患者采取有氧運動干預后，觀察CRF的發(fā)生人數(shù)與疲乏程度，結果顯示有氧運動能緩解鼻咽癌患者的CRF。建議研制出每個癌癥的疲乏量表，根據(jù)此癌癥的相關癥狀，跟相關癌癥患者的心理問題，結合國際上公認的量表來制定，既能多方面的評測患者如身體、心理、情緒、社會生活等，也可以避免冗長，減少測量時間，增加患者配合依從性。此外，疲乏量表大多都是患者主觀的描述，有時候會因為患者的某些因素而不準確，比如說病情的變化、情緒問題等，測量出來的結果真實性欠佳，建議需要用科學的方法來測量，用客觀的數(shù)據(jù)來說明。根據(jù)癌癥疲乏量表(CFS) 得知，癌因性疲乏可以分為3個方面：軀體疲乏，情感疲乏，認知疲乏，因此可以考慮用科學儀器從軀體方面來測量CRF。研制出科學測量CRF的儀器可作為今后的研究方向。

2 有氧運動應用于癌因性疲乏的研究現(xiàn)狀

2.1 有氧運動應用于癌因性疲乏的安全有效問題

傳統(tǒng)的醫(yī)學理念人為癌癥患者應多休息，不要到處走動，以免影響機體恢復。近年來出現(xiàn)的快速外科康復理念，正在顛覆舊的休息與活動觀念。如傳統(tǒng)理念認為患者等手術傷口愈合后才能下床活動，以免大出血，而快速康復理念是患者如果術后沒有大出血，第2天即可下床活動。過度休息疏于運動會引起肌肉萎縮、無力和心肺功能的下降，患者會感到做什么事都缺乏力氣，用不上力，運動一下就感覺累，喘不上氣，惡性循環(huán)，加劇了疲乏程度及其他副反應，在結束治療后患者仍感到持續(xù)的疲乏及機體功能的損害[32]。因此，患者在病情允許的情況下，可以指導其進行強度適中的有氧運動如打太極、散步、跳交誼舞等，維護肌肉力量和心肺功能，加快康復速度。因此有研究[33]報道運動可以在治療期間或治療結束后減輕疲乏程度，通過增加肺通氣量及灌注量，心力儲備以及機體功能發(fā)生了適應性改變而減輕疲乏。國外學者Mock[34]研究也發(fā)現(xiàn)凡進行有氧運動的患者疲乏程度都不會太高。

2.2 有氧運動緩解CRF的機理

雖然大多數(shù)研究已證明有氧運動對癌癥患者的CRF有積極影響，但是目前，有氧運動緩解癌因性疲乏的作用機理尚不完全清楚。有研究[35]報道，有氧運動可刺激垂體腺分泌β-內啡肽，而β-內啡肽物質具有提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應能力和增強機體對刺激的耐受力的雙重作用，可能為其重要的作用機制。也有學者針對癌因性疲乏的病因機制提出可能與以下原因有關[36]：①有氧運動促進血液循環(huán)，增加機體臟器血流量，加速機體新陳代謝，保持各器官的重要功能。②有氧運動刺激機體神經(jīng)體液調節(jié)，通過垂體分泌β-內啡肽，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應能力。③有氧運動時機體可產(chǎn)生放松肌肉和精神的微電刺激，緩解心理緊張。④有氧運動時肌肉細胞可以選擇性的產(chǎn)生降低IL-1β、TNF-α濃度的IL-6，從而減輕疲乏感。

2.3 有氧運動干預癌因性疲乏的方法

低強度、有節(jié)奏、持續(xù)時間長的運動基本上都是有氧運動，目前用于研究的有氧運動形式多樣，有健步走、有氧健身操、慢跑、游泳、騎自行車、跳舞、瑜伽、打太極拳、做運動游戲等。運動處方簡單來說就是適合患者的一套運動方式，即醫(yī)護人員根據(jù)患者的年齡、身體狀況、鍛煉經(jīng)歷和心肺機能或運動器官的機能水平，結合生活環(huán)境和運動愛好等個體特點，用處方的形式規(guī)定運動形式、強度、時間及頻率，并指出運動中的注意事項，達到健身或治病的目的[37]。研究有氧運動緩解CRF的報道不多。Dimeo[31]等人利用步行練習對大劑量化療和自身外周干細胞移植的20名患者進行有氧運動研究，訓練組患者每周練習5 d，強度為達到個人最大心率的85%。6周后，訓練組血色素明顯高于對照組，疲勞感顯著下降。

2.3.1 有氧運動的干預時間及頻率

由于癌癥患者體質、病情階段不同，因此，給予有氧運動的時間也不同，運動開始的時間常被建議為餐后30 min至1 h為宜，以免影響胃腸消化、吸收。瑜伽推崇飯后2 h再練習，理由是保持胃腸的排空狀態(tài)，身體的零負擔，講究身體的潔凈。有氧運動的持續(xù)時間在 15～40 min之間，30～40 min更多被認為較為理想的時間?？?次或分次完成，每周至少3次，在國外，多是5到7次。有氧運動貴在堅持，堅持運動效果更為理想。從低強度的有氧運動做起，等慢慢的患者體能跟上來之后在此基礎上增加運動量跟運動時間，到達一定量后保持，并堅持下去，使患者養(yǎng)成喜歡運動的習慣。研究[38]表明對于體力較好的患者或肥胖患者可根據(jù)自身情況適當增加運動量及運動頻率，并堅持6個月以上，形成良好的運動習慣。胡建萍等[27]研究中觀察組患者每日清晨及臨睡前各進行1次上下樓梯，時間30 min，總共7周。Dimeo等[31]研究受試者進行了6周的簡單的步行練習，每周練習5 d。上述2個實驗的有氧運動干預時間都比較短，雖然說明有氧運動對緩解癌性疲乏有效果，但是有氧運動的效果還沒有完全顯現(xiàn)，如果延長干預時間，可能更能緩解CRF。

2.3.2 有氧運動對癌癥患者的干預評價指標

衡量有氧運動干預效果評價的結局指標除了上述量表得分以外，還可用抑郁狀況、焦慮狀況、睡眠情況和生活質量及心功能的改變來評價。此外，能否在患者主觀意識的量表上再結合科學儀器來測量生存質量值得進一步研究。上述所提及的量表中并無有氧運動促進癌癥患者康復獨立的有效的指標體系，今后可往這方面進行深入研究。

3 有氧運動干預CRF存在問題及展望

初步研究顯示有氧運動能夠緩解癌癥患者的CRF，現(xiàn)有研究干預存在主要問題有：有氧運動干預時間較短及樣本量較小，獨立評價體系尚未建立，有氧運動的效果沒有完全顯現(xiàn)，尚未形成共識。在今后的研究中應擴大樣本量及延長干預時間，規(guī)范運動強度的分級、持續(xù)時間的分級、運動的頻率及運動的方式量化，安全指標體系的構建與完善，深入量化研究形成實用系列運動處方，建議用疲乏量表與疲乏測量儀器相結合來綜合評價。期望有氧運動能形成系列運動處方和干預路徑，成為疾病預防和康復健康管理體系的常規(guī)內容之一，在保持身體健康和促進機體康復方面發(fā)揮更積極的影響。