徐 穎，林 燕，王?，B，孫 強(qiáng)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院乳腺外科， 北京 100730

從卵巢功能開始衰退至絕經(jīng)后1年稱為圍絕經(jīng)期，這一時(shí)期的女性處于雌激素缺乏狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛、疲乏、失眠、潮熱、出汗等癥狀以及骨質(zhì)疏松、心血管和腦血管疾病等。絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy, MHT)從20世紀(jì)40年代起即進(jìn)入人們視野，主要用于治療更年期婦女在圍絕經(jīng)期出現(xiàn)的癥狀，同時(shí)可預(yù)防絕經(jīng)相關(guān)的老年退化性問(wèn)題。MHT以雌激素補(bǔ)充為核心，并應(yīng)在有子宮的女性中添加孕激素，目的是保護(hù)子宮內(nèi)膜。

乳腺癌在全球女性癌癥發(fā)病率中居首位，每年新增患者168萬(wàn)例，占女性年新增癌癥患者的20%；其死亡率占女性癌癥死亡率的第5位，每年新增52萬(wàn)例[1]。在中國(guó)，女性乳腺癌發(fā)病率高于其他癌癥[2]。乳腺作為雌、孕激素的靶器官，月經(jīng)初潮早、絕經(jīng)晚、雌激素暴露時(shí)間長(zhǎng)是公認(rèn)的乳腺癌高危因素。中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病特點(diǎn)與西方有所不同，發(fā)病高峰年齡為45～55歲，比西方女性提早10～20年[3]，故中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病高峰與圍絕經(jīng)期部分重疊，MHT增加了此期雌激素或孕激素的暴露，是否亦會(huì)進(jìn)一步增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？

北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌和乳腺外科醫(yī)生對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了充分探討，達(dá)成了一些共識(shí)，同時(shí)對(duì)部分問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議。

1 單用雌激素治療是否增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？

婦科內(nèi)分泌醫(yī)生:從緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀來(lái)說(shuō)，MHT是最有效的治療措施之一。但這一治療方法在歷史上并非一直被認(rèn)同。其經(jīng)歷了2次“大起大落”。這2次的“落”并非因?yàn)槠浏熜С霈F(xiàn)了問(wèn)題，而是與風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。第1次與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)的激素治療僅是補(bǔ)充雌激素，并未補(bǔ)充孕激素；第2次即與乳腺癌相關(guān)，2002年WHI(Women’s Health Initiative)研究認(rèn)為其增加了乳腺癌與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[4]，使MHT又一次進(jìn)入低谷。WHI研究[4]是一項(xiàng)美國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)，研究對(duì)象為50～70歲圍絕經(jīng)期女性。該研究分為兩部分，一部分是雌激素聯(lián)合孕激素與安慰劑的對(duì)照研究，另一部分是單雌激素與安慰劑的對(duì)照研究。雌激素聯(lián)合孕激素組和單雌激素組分別納入圍絕經(jīng)期女性16 608名和10 739名，此研究在20世紀(jì)90年代啟動(dòng)，于2002年和2004年分別被提前叫停。后續(xù)隨診至2014年12月，由于患者基線年齡偏大，隨診18年中死亡人數(shù)已達(dá)7000多。MHT及安慰劑組的總體死亡率相仿，兩組并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。單用雌激素對(duì)乳腺癌的影響方面，WHI研究的數(shù)據(jù)顯示，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)呈降低趨勢(shì)(HR=0.79， 95% CI：0.67～0.97)[6]，根據(jù)WHI研究的最新隨訪結(jié)果，部分婦科內(nèi)分泌醫(yī)生認(rèn)為單用雌激素進(jìn)行MHT是相對(duì)安全的。

乳腺外科醫(yī)生：對(duì)于單用雌激素進(jìn)行MHT是否增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)存在不同看法。多項(xiàng)研究包括WHI[4- 6]、百萬(wàn)婦女研究[7- 8]及10萬(wàn)以上入組人群的大型研究[9- 11]中，除WHI研究顯示單用雌激素治療具有保護(hù)作用外，其他研究均顯示單用雌激素治療會(huì)增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，如百萬(wàn)婦女研究中單雌激素治療風(fēng)險(xiǎn)比為1.38(95% CI：1.32～1.44)[7- 8]，Stahlberg 等[9]的研究中風(fēng)險(xiǎn)比為1.95(95% CI：1.15～3.32)，Nurse研究中風(fēng)險(xiǎn)比為1.21(95% CI：1.07～1.36)[10], Simin等[11]的研究中風(fēng)險(xiǎn)比為1.14(95% CI： 1.08～1.22)，而包含35項(xiàng)研究300多萬(wàn)人的Meta分析中風(fēng)險(xiǎn)比為1.04(95% CI：1.05～1.22)[12]。因此，不能僅憑一項(xiàng)被叫停的研究即判定應(yīng)用雌激素會(huì)降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而這項(xiàng)研究被叫停恰恰是因?yàn)槿橄侔┑陌l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。何況，此后更多的研究提示了雌激素應(yīng)用會(huì)增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 雌激素聯(lián)合孕激素治療是否增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？

2.1 雌激素聯(lián)合孕激素治療增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

婦科內(nèi)分泌醫(yī)生：首先認(rèn)同雌激素聯(lián)合孕激素治療的確增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在WHI研究中，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)而增加，5年左右超過(guò)安慰劑組；隨診11.3年時(shí)的結(jié)果顯示，雌激素聯(lián)合孕激素治療增加了乳腺癌的發(fā)生率(HR=1.28，95% CI： 1.11～1.45)和全因死亡率(HR=1.96， 95% CI：1.00～4.04)[5- 6]。

乳腺外科醫(yī)生：同樣認(rèn)同雌激素聯(lián)合孕激素治療增加了乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，至于是否選擇更好的孕激素方案即可避免這種風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無(wú)明確證據(jù)。在WHI研究中，雌激素聯(lián)合孕激素治療5.6年時(shí)因其增加了乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.28，95% CI： 1.11～1.45)而被叫停，且干預(yù)結(jié)束后風(fēng)險(xiǎn)仍持續(xù)增加[4- 6]。該研究的另一篇分析顯示，雌激素聯(lián)合孕激素治療組發(fā)生乳腺癌淋巴結(jié)陽(yáng)性患者明顯多于安慰劑組，乳腺癌全因死亡率亦顯著高于安慰劑組(HR=1.96， 95% CI：1.00～4.04，P=0.049)[16]。百萬(wàn)婦女研究中雌激素聯(lián)合孕激素治療風(fēng)險(xiǎn)比為1.96(95% CI：1.90～2.02)[7- 8]，Stahlberg 等[9]的研究中風(fēng)險(xiǎn)比為3.02(95% CI： 1.80～5.05)，Nurse研究中風(fēng)險(xiǎn)比為1.59(95% CI：1.42～2.22)[10], Simin等[11]的研究中風(fēng)險(xiǎn)比為1.04(95% CI：1.01～1.06)，而Meta分析中風(fēng)險(xiǎn)比為1.72(95% CI： 1.55～1.92)[12]。故可確定，雌激素聯(lián)合孕激素治療增加了乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 合適的孕激素是否不增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？

婦科內(nèi)分泌醫(yī)生：盡管認(rèn)同雌激素聯(lián)合孕激素治療導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，但WHI研究應(yīng)用的雌激素為結(jié)合雌激素，孕激素是安宮黃體酮(一種古老且價(jià)格低廉的合成孕激素)。而法國(guó)[13]和芬蘭[14]用同樣的雌激素配伍不同的孕激素研究其對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，配伍天然孕激素組并不增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但配伍除地炔孕酮外其他合成孕激素組均增加了乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際絕經(jīng)協(xié)會(huì)在2016版指南中指出，微粒化孕酮(天然黃體酮)與地炔孕酮和雌激素聯(lián)用可能比其他合成孕激素導(dǎo)致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)低[15]。故認(rèn)為雌激素聯(lián)合孕激素治療增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與孕激素的選擇有關(guān)。

乳腺外科醫(yī)生：目前關(guān)于天然孕激素的研究數(shù)量及樣本量均偏少，不足以證明天然孕激素不增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。相反，法國(guó)E3-N研究2014年發(fā)表的結(jié)果顯示，雌孕激素替代治療在中位使用時(shí)間6.1年、中位隨訪時(shí)間11.2年時(shí)，雌激素+微?；屑に鼗虼萍に?去氫孕酮組也發(fā)現(xiàn)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.31，95% CI：1.15～1.48)[17]。

3 替勃龍是否增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？

婦科內(nèi)分泌醫(yī)生：替勃龍的成分為7-甲基異炔諾酮，在人體內(nèi)共有3種代謝產(chǎn)物，并在不同組織表現(xiàn)出不同的作用。在骨、中樞、陰道中位具有溫和的雌、孕激素作用，在乳腺組織中具有明顯的孕激素及抗雌激素作用，在子宮內(nèi)膜中則具有溫和的雄激素及孕激素作用，在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示替勃龍可抑制乳腺導(dǎo)管及腺泡發(fā)育。LIFT (The Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone)研究[18]顯示，替勃龍降低了絕經(jīng)后女性乳腺癌的發(fā)生率(HR= 0.32，95% CI： 0.13～0.18)。

乳腺外科醫(yī)生：實(shí)際上， LIFT研究在研究之初即因替勃龍引起的卒中風(fēng)險(xiǎn)而被叫停，而在其他研究中，替勃龍的使用均顯著增加了乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。百萬(wàn)婦女研究中替勃龍治療風(fēng)險(xiǎn)比為1.38(95% CI：1.25～1.52)[7- 8]，Nurse研究中風(fēng)險(xiǎn)比為4.27(95% CI：1.74～10.51)[10]，Simin等[11]的研究中風(fēng)險(xiǎn)比為1.36(95% CI：1.25～1.49)，而Meta分析提示風(fēng)險(xiǎn)比為1.47(95% CI：1.20～1.75)[12]。

4 小結(jié)

4.1 共識(shí)

在現(xiàn)有文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)復(fù)習(xí)和討論的基礎(chǔ)上，婦科內(nèi)分泌和乳腺外科醫(yī)生達(dá)成了如下一致共識(shí)：MHT可增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，但不應(yīng)因其增加了乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)即否定這一治療方案，個(gè)體應(yīng)用時(shí)需全面評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益；MHT存在用藥窗口期、用藥指征、禁忌證，應(yīng)用前需告知患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并取得知情同意。

MHT指征包括：(1)嚴(yán)重絕經(jīng)相關(guān)癥狀：潮熱、出汗、抑郁、焦慮等；(2)泌尿生殖道萎縮相關(guān)癥狀：陰道干澀、疼痛，排尿困難，性交痛，反復(fù)發(fā)作的陰道炎，反復(fù)泌尿系感染，夜尿、尿頻和尿急；(3)有骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素(低骨量)及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。有上述癥狀的女性需由婦科內(nèi)分泌?？漆t(yī)生進(jìn)行全面評(píng)估，除外MHT禁忌證(與乳腺相關(guān)的禁忌證包括已知或懷疑患有乳腺癌)。有高催乳素血癥、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史者需慎用。

MHT窗口期：剛絕經(jīng)或絕經(jīng)未滿10年(60歲以前)應(yīng)用MHT的患者需每年進(jìn)行體檢，是否繼續(xù)應(yīng)用取決于綜合評(píng)估適應(yīng)癥、禁忌證及患者是否愿意繼續(xù)使用。

4.2 爭(zhēng)議

婦科內(nèi)分泌醫(yī)生認(rèn)為天然孕激素并不增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)此，乳腺外科醫(yī)生認(rèn)為目前證據(jù)尚不足以證明天然孕激素的安全性。對(duì)于替勃龍及單雌激素治療是否增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦存在一定爭(zhēng)議，尚需更多臨床研究加以證明。

4.3 結(jié)語(yǔ)

MHT作為一種替代治療，并不適用于圍絕經(jīng)期癥狀不嚴(yán)重、但希望留住青春或保持精力充沛的人群。應(yīng)用MHT必須有明確指征、無(wú)禁忌證，且獲得患者知情同意，應(yīng)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)乳腺監(jiān)測(cè)，建議由乳腺外科醫(yī)生密切隨診觀察。