中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會藥學(xué)協(xié)作組

腸外營養(yǎng)液中包括碳水化合物、脂肪乳、氨基酸、維生素、電解質(zhì)及微量元素等幾十種成分，其配制與穩(wěn)定性歷來備受關(guān)注。國內(nèi)比較全面的腸外營養(yǎng)制劑(包括靜脈注射氨基酸、脂肪乳劑、碳水化合物、靜脈注射多種維生素、磷制劑、靜脈注射微量元素)的使用始于1971年北京協(xié)和醫(yī)院基本外科組朱預(yù)、蔣朱明與藥劑科陳蘭英、李大魁合作。當(dāng)年靜脈注射氨基酸、脂肪乳劑和維生素均依賴進口，而靜脈注射磷制劑、靜脈注射微量元素在國內(nèi)首先由藥劑科研制。

在藥劑科指導(dǎo)下，于外科病房外周空間啟用了狹小的層流潔凈室，按當(dāng)年的規(guī)范配制無菌營養(yǎng)液，沒有發(fā)生血源性感染病例，無菌配制靜脈營養(yǎng)液為國內(nèi)初創(chuàng)。藥劑師團隊在當(dāng)年的營養(yǎng)液配制規(guī)范的實施過程中起到重要的作用[1]。除手動配制腸外營養(yǎng)液外，北京協(xié)和醫(yī)院的層流潔凈室，曾使用過自動配液設(shè)備[2]，但因耗材費用比較高未廣泛應(yīng)用。

1986年中國與瑞典合資企業(yè)投產(chǎn)，國際標(biāo)準(zhǔn)全套靜脈營養(yǎng)制劑在中國灌裝生產(chǎn)，推動了靜脈營養(yǎng)液配制的需求。 進入21世紀(jì)，在每年有數(shù)百萬例患者接受靜脈營養(yǎng)制劑后，不當(dāng)配制導(dǎo)致破乳、顏色變化、沉淀而危害患者健康等問題時而發(fā)生。

《三級綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)實施細則2011版》的發(fā)布，要求“有靜脈用藥調(diào)配中心(室)”實行集中調(diào)配供應(yīng)，這導(dǎo)致靜脈用藥調(diào)配中心幾乎成為三級醫(yī)院的標(biāo)配。截止2016年中期全國已有約1200家醫(yī)療機構(gòu)建立靜脈用藥調(diào)配中心(后文簡稱“配液中心”)，服務(wù)床位超過180萬張。

2017年北京市衛(wèi)生和計劃生育委員會對配液中心進行督導(dǎo)檢查，結(jié)果顯示三級醫(yī)院基本配置了合格的配液中心。 但二級醫(yī)院則幾乎沒有配置或配置的配液中心不合要求。無凈化環(huán)境的潔凈臺和潔凈室中的凈化臺空氣培養(yǎng)有顯著差別[3]。僅有潔凈工作臺而沒有符合國家要求的潔凈室，則不能滿足腸外營養(yǎng)液的配制需求[4]。

腸外營養(yǎng)液被美國用藥安全研究所列為高警示藥物，使用不當(dāng)會對患者造成傷害或死亡[5-6]。腸外營養(yǎng)液出現(xiàn)不相容、不穩(wěn)定、配制差錯或被污染等情況將影響患者安全，如：鈣磷沉淀導(dǎo)致死亡的案例[7-10]、配制差錯導(dǎo)致死亡的案例[11]、2011年美國因配制不當(dāng)引起沙雷菌污染導(dǎo)致9人死亡的嚴重群體不良事件[12]。

國內(nèi)不同地區(qū)、不同醫(yī)院腸外營養(yǎng)混合液處方組成和配制方法差別較大，為改善國內(nèi)腸外營養(yǎng)液配制認知、減少不當(dāng)配制、降低患者相關(guān)風(fēng)險，中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會藥學(xué)協(xié)作組組織專家討論會，根據(jù)目前已經(jīng)發(fā)表的國內(nèi)國外研究結(jié)果及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合與營養(yǎng)液配置有關(guān)專家的經(jīng)驗，形成《規(guī)范腸外營養(yǎng)液配制》專家共識，為國內(nèi)腸外營養(yǎng)液配制的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化提供參考。

1 腸外營養(yǎng)液分類與基本概念

(1)腸外營養(yǎng)液可分為全合一以及二合一腸外營養(yǎng)液。(2)腸外營養(yǎng)液組成成分見表1，不推薦其他藥品加入腸外營養(yǎng)液中。(3)工業(yè)化生產(chǎn)的多腔袋(multi-chamber bag，MCB)主要包含三腔袋和雙腔袋。三腔袋屬于全合一腸外營養(yǎng)液，雙腔袋屬于二合一腸外營養(yǎng)液。(4)需腸外營養(yǎng)支持，并且肝功能、腎功能、脂肪代謝均正常的成人患者，推薦優(yōu)先采用多腔袋。

全合一營養(yǎng)液又稱“全營養(yǎng)混合液(total nutrient admixture，TNA)”，是指醫(yī)師開具的腸外營養(yǎng)處方經(jīng)藥師審核后，在配液中心將處方中的碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、電解質(zhì)、微量元素、維生素等成分，由經(jīng)過培訓(xùn)的藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員按規(guī)定的操作規(guī)程混合于一個輸液袋中。全合一營養(yǎng)液也包括工業(yè)化生產(chǎn)的三腔袋[13]。

二合一腸外營養(yǎng)液指在規(guī)定條件下，將除脂肪乳以外的腸外營養(yǎng)組分轉(zhuǎn)移至一個輸液袋內(nèi)而配成的混合靜脈注射溶液，包括工業(yè)化生產(chǎn)的雙腔袋[13]。

三腔袋是指分別裝入脂肪乳、氨基酸和葡萄糖，隔成3個相對獨立腔室的軟袋，使用時可以通過擠壓使3種液體快速混合成腸外營養(yǎng)混合液[13]。雙腔袋指分別含有多種氨基酸電解質(zhì)溶液和葡萄糖電解質(zhì)溶液，隔成兩個相對獨立腔室的軟袋，使用時可以通過擠壓充分混合，為機體提供蛋白質(zhì)及碳水化合物的腸外營養(yǎng)液[13]。

應(yīng)避免多瓶串輸及單瓶輸注[14]。對于ICU患者，TNA與多瓶串輸相比，可減少50%～60%感染率以及1%～13%導(dǎo)管相關(guān)性感染導(dǎo)致的病死率[15]。MCB用于成人[16-22]和兒童[23-24]患者安全有效。個體化腸外營養(yǎng)能更好地滿足外科、ICU和極低體質(zhì)量新生兒患者的需求[25-26]，但成本相對也更高[22]。國外研究顯示三腔袋比多瓶串輸以及醫(yī)院配制TNA的成本更低，且滅菌生產(chǎn)安全性更有保障[16,21]。因而推薦對于肝功能、腎功能、脂肪代謝均正常的患者，優(yōu)先采用MCB。

2 腸外營養(yǎng)液的配制

2.1 配制環(huán)境

2.1.1 配制環(huán)境及潔凈度要求

(1)腸外營養(yǎng)液應(yīng)集中調(diào)配與供應(yīng)。(2)各功能室潔凈度應(yīng)滿足配液需求并定期驗證。(3)腸外營養(yǎng)液的配制操作應(yīng)在B級(ISO 5)環(huán)境中完成。(4)推薦采用塵埃粒子計數(shù)器測定懸浮粒子。

《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》[27]要求，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)設(shè)置靜脈用藥調(diào)配中心對腸外營養(yǎng)液進行集中調(diào)配與供應(yīng)，其總體設(shè)施和布局應(yīng)滿足配液潔凈度需求，保持靜脈用藥調(diào)配室溫度18～26 ℃，相對濕度35%～75%，保持一定量新風(fēng)。

表1 腸外營養(yǎng)液組成成分

人工配制腸外營養(yǎng)液在美國藥典(U.S. Pharmacopeia，USP)中被定義為中等風(fēng)險的操作，該操作應(yīng)在C級(ISO 7)環(huán)境背景下的B級(ISO 5)層流潔凈工作臺中進行。

參考《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》[Good Manufacture Practice of Medical Products,GMP(2010版)]潔凈度級別要求,各功能室的潔凈級別要求為：一次更衣室、洗衣潔具間為D級(ISO 8)；二次更衣室、配制間為C級(ISO 7)；層流潔凈工作臺為B級(ISO 5)，見表2。其他功能室應(yīng)作為控制區(qū)域加強管理。

2.1.2 微生物限度

(1)推薦采用測定沉降菌監(jiān)測微生物限度。(2)在測定沉降菌基礎(chǔ)上，有條件的可定期測定浮游菌。(3)各功能室微生物限度應(yīng)滿足配液需求。

要求采用沉降法評定潔凈室的潔凈度(表3)。

2.2 人員要求

(1)配制腸外營養(yǎng)液的操作人員必須掌握無菌操作技術(shù)，定期參加培訓(xùn)與考核。(2)推薦根據(jù)實際條件利用培養(yǎng)基灌裝測試對人員的無菌操作進行驗證。(3)參與配制腸外營養(yǎng)液的人員，健康狀況應(yīng)滿足配制需求。

表 2 各功能室潔凈度級別要求

GMP:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范； ISO:國際標(biāo)準(zhǔn)化組織

表 3 各功能室微生物限度要求

GMP、ISO:同表2

配液人員在上崗前應(yīng)接受專業(yè)技術(shù)、崗位操作、衛(wèi)生知識的學(xué)習(xí)培訓(xùn)[28]，通過考核后方可上崗。定期組織科室內(nèi)專業(yè)知識繼續(xù)教育培訓(xùn)，每年至少對工作人員進行1次考核，內(nèi)容包括相關(guān)法律法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程與管理制度、無菌操作技術(shù)、凈化設(shè)備使用、相關(guān)專業(yè)理論知識等。USP第797章規(guī)定進行腸外營養(yǎng)液配制操作人員需通過培養(yǎng)基灌裝測試驗證其無菌操作，保證腸外營養(yǎng)液的配制安全[29]。配液人員每年至少進行1次健康檢查。

2.3 配制方法

進行腸外營養(yǎng)液配制之前，腸外營養(yǎng)處方必須經(jīng)藥師審核， 推薦制定適合醫(yī)療機構(gòu)的配制操作規(guī)范。

2.3.1 人工配制

(1)腸外營養(yǎng)液的配制順序：①將磷酸鹽加入氨基酸或高濃度葡萄糖中。②將其他電解質(zhì)、微量元素加入葡萄糖液(或氨基酸)中，不能與磷酸鹽加入到同一稀釋液中。電解質(zhì)注射液也可加入0.9%氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液中。③用脂溶性維生素溶解水溶性維生素后加入脂肪乳劑中。如處方不含脂肪乳，可用5%葡萄糖溶解并稀釋水溶性維生素。復(fù)合維生素制劑(同時包含脂溶性和水溶性維生素)，可用5%葡萄糖或脂肪乳溶解并稀釋(不同制劑的配制操作需參照說明書)。④將氨基酸先加入一次性腸外營養(yǎng)輸液袋(以下簡稱“三升袋”)內(nèi)，后將葡萄糖、0.9%氯化鈉、葡萄糖氯化鈉等液體加入三升袋內(nèi)混合。⑤將含鈣鹽的溶液加入三升袋內(nèi)混合。⑥目視檢查三升袋內(nèi)有無渾濁、異物、變色以及沉淀生成。⑦完成上述操作后，將脂肪乳劑加入三升袋中。⑧應(yīng)一次性不間斷地完成配制操作，并不斷輕搖三升袋，使其混合均勻。配制完畢后，盡可能排凈袋中空氣，懸掛以觀察是否出現(xiàn)開裂、滲漏、沉淀、異物、變色等異常情況。⑨推薦配制完成的營養(yǎng)液配方用標(biāo)簽表明，包括總?cè)萘?、成分、建議輸注時間和有效期等。

(2)配制過程中不得將電解質(zhì)、微量元素直接加入脂肪乳劑內(nèi)。磷制劑和鈣制劑未經(jīng)充分稀釋不能直接混合。

(3) 丙氨酰谷氨酰胺注射液不得作為腸外營養(yǎng)液中唯一的氨基酸來源，應(yīng)與復(fù)方氨基酸注射液合用。魚油脂肪乳注射液不得作為腸外營養(yǎng)液中唯一的脂肪乳來源，應(yīng)與脂肪乳注射液合用。如處方?jīng)]有脂肪乳，為保證穩(wěn)定性，不應(yīng)加入脂溶性維生素。

(4)不推薦在腸外營養(yǎng)液中加入其組成成分之外的其他藥品。

對于TNA而言，藥師的職責(zé)包括正確地審核、調(diào)配、標(biāo)識、配制、質(zhì)量控制、貯藏、分發(fā)及監(jiān)護[30]。TNA成分復(fù)雜，被認為是中等風(fēng)險的無菌操作，通常采用重力法或自動化配制設(shè)備(automated compounding device，ACD)進行配制。TNA的配制必須嚴格遵循無菌操作，以保證其理化穩(wěn)定性及微生物檢查符合標(biāo)準(zhǔn)。各醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)制定適合自身條件的TNA配制規(guī)范。

為減少無機磷酸鹽(如復(fù)合磷酸氫鉀注射液)與鈣鹽(如葡萄糖酸鈣和氯化鈣)形成沉淀的可能，應(yīng)在配制之初加入磷酸鹽，最后在加入脂肪乳劑前加入鈣鹽[31]。磷制劑和鈣制劑未經(jīng)充分稀釋不能直接混合。有條件的盡量選擇有機磷酸鹽制劑。

脂肪乳具有遮蔽作用，因此應(yīng)在加入脂肪乳之前對三升袋進行可見異物目視檢查。陽離子容易影響脂肪乳的穩(wěn)定性，應(yīng)避免將電解質(zhì)、微量元素直接加入脂肪乳劑中。將各組分液體加入至三升袋時，優(yōu)先加入氨基酸。因為葡萄糖等酸性藥品會降低pH值和脂肪乳滴的Zeta電位，從而破壞脂肪乳穩(wěn)定性。氨基酸作為兩性分子，具有緩沖作用，應(yīng)先加入[32]。

TNA成分復(fù)雜，不推薦加入腸外營養(yǎng)液成分(見分類與基本概念部分)之外的任何藥品，以免生成沉淀或破壞穩(wěn)定性。

2.3.2 自動配液設(shè)備配制

(1)以重力法為基礎(chǔ)，設(shè)定適合的ACD限量范圍[33]。(2)在裝配和更換藥品時推薦使用條碼技術(shù)驗證藥品，且需獨立的雙人核對[33]。(3)導(dǎo)管應(yīng)標(biāo)記并可追溯[33]。(4)如果所需組分劑量小于ACD的精度、組分與ACD存在不相容(如胰島素與導(dǎo)管)、組分與組分之間存在相互作用且無法間隔，以及ACD沒有足夠的接口，則這些組分不可通過ACD配制[33]。(5)嚴格遵守ACD廠家的操作說明書[33]。(6)醫(yī)院信息系統(tǒng)應(yīng)直接與ACD相連，不得人工轉(zhuǎn)錄醫(yī)囑；如無法直接相連，須使用固定格式的醫(yī)囑模板[34-35]。

ACD通?？砂凑赵O(shè)定的順序，將各組分藥液從不同的包裝中定量抽取到一個輸液袋，精確地完成腸外營養(yǎng)的自動化配制。根據(jù)美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)協(xié)會(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition， A.S.P.E.N.)2014年對會員的一項問卷調(diào)查，71%的參與者所在醫(yī)院使用ACD[36]。

我國因缺乏大容量包裝的腸外營養(yǎng)藥品，以及配套導(dǎo)管收費比較高問題，導(dǎo)致ACD的應(yīng)用受到限制。 雖然在20世紀(jì)90年代北京協(xié)和醫(yī)院、北京醫(yī)院等單位使用過當(dāng)年進口的自動配制，但目前國內(nèi)很少單位在實施新標(biāo)準(zhǔn)的ACD。

2.3.3 多腔袋的配制

(1)須嚴格遵照產(chǎn)品說明書進行包裝拆除、溶液混合、儲存、輸注等操作?；旌匣蛱砑铀幤窌r，需將袋子輕輕翻轉(zhuǎn)3次，使溶液充分混合。(2)如需添加其他藥品，需確保其相容性和穩(wěn)定性，不推薦在MCB中加入腸外營養(yǎng)液組成成分之外的其他藥品。(3)添加藥品時，遵從無菌操作技術(shù)。有些MCB需將袋內(nèi)液體混合均勻后再加入其他藥品；而有些則需先將葡萄糖和氨基酸混合后添加其他藥品，最后再與脂肪乳混合。(4)添加少量藥品可在病區(qū)完成，如添加大容量藥品或同時添加多種藥品時，應(yīng)參照人工配制順序，推薦在配液中心層流潔凈工作臺操作。可在袋外預(yù)混后通過一次性輸液連接管加入MCB。若添加藥品過多，MCB難以滿足患者需求時，需考慮配制TNA(三升袋)。(5)添加藥品時將針頭自加藥口正中緩慢插入，盡可能減少對MCB加藥口處的穿刺操作，以免漏液，配制好的MCB應(yīng)在室溫下24 h內(nèi)完成輸注。(6)加藥量需按各廠家說明書推薦加藥劑量和濃度來操作。

工業(yè)化生產(chǎn)多腔袋是患者更加經(jīng)濟與安全的選擇[21]，市售標(biāo)準(zhǔn)配方的工業(yè)化預(yù)混式產(chǎn)品適用于病情平穩(wěn)的患者[37]，但MCB微量營養(yǎng)素不夠全面、宏量營養(yǎng)素配比單一，使用時需要額外添加不同的營養(yǎng)組分以滿足臨床治療需求。

TNA配制前需經(jīng)藥師審核；MCB的包裝分為內(nèi)袋和外袋，之間放置氧吸收劑，如發(fā)現(xiàn)外袋破損不得使用；內(nèi)袋由可剝離封條分隔成獨立的腔室，進行配制前應(yīng)按說明書操作，通過擠壓使封條打開，將袋子翻轉(zhuǎn)3次使袋內(nèi)液體充分混合。該操作必須在平整、潔凈的平面上進行。

添加其他藥品時不得超出腸外營養(yǎng)液組成成分(見分類與基本概念)范圍。如果MCB的加藥口在葡萄糖腔室內(nèi)，可將藥品加入葡萄糖腔室，也可在葡萄糖和氨基酸混合好后加入，最后同脂肪乳混合；對于不具備上述條件的MCB可以先將各容器內(nèi)液體混合完全后再加入各類添加劑。每次加藥后即刻翻轉(zhuǎn)袋子3次避免組分局部高濃度持續(xù)時間過長。若添加藥品過多容量過大，MCB難以滿足患者需求時，需考慮配制TNA。

3 TNA的穩(wěn)定性與相容性

3.1 TNA中脂肪乳的穩(wěn)定性

(1)TNA中一價陽離子(Na+、K+)濃度應(yīng)小于150 mmol/L；二價陽離子(Ca2+、Mg2+)濃度應(yīng)小于10 mmol/L；未經(jīng)稀釋的濃電解質(zhì)溶液不應(yīng)與脂肪乳直接接觸。(2)推薦采用粒徑大于5 μm的百分比(percent of fat>5 μm，PFAT5)作為TNA中脂肪乳穩(wěn)定性指標(biāo)；PFAT5應(yīng)小于0.05%。

脂肪乳劑屬熱力學(xué)不穩(wěn)定的非均相分散體系。中國藥典2015版(以下簡稱藥典)規(guī)定靜脈用乳劑90%的乳滴粒徑應(yīng)在1 μm以下，不得有大于5 μm的乳滴； USP第729章[38]規(guī)定：脂肪乳的平均粒徑(mean droplet size，MDS)應(yīng)小于0.5 μm，PFAT5應(yīng)小于0.05%。PFAT5如大于0.4%則會導(dǎo)致脂肪乳分離或破乳，在TNA液面附近形成黃棕色油滴[31]，輸注可危及患者生命。

影響TNA中脂肪乳穩(wěn)定性的主要因素是陽離子，因此藥師在審核處方時要格外注意陽離子濃度，有關(guān)陽離子濃度的研究受廠家不同、檢測方法不同的限制，長久以來沒有統(tǒng)一的結(jié)論。通常認為：一價陽離子應(yīng)小于150 mmol/L，二價陽離子應(yīng)小于10 mmol/L[39-40]。

對于脂肪乳的穩(wěn)定性，未來尚需更多研究。目前認為相對于目視檢查、MDS、Zeta電位等指標(biāo)，PFAT5可有效用于脂肪乳穩(wěn)定性測定。當(dāng)TNA中一價陽離子為305 mmol/L，并且二價陽離子為15.8 mmol/L時，4 ℃放置第5天出現(xiàn)分層，而其MDS均小于0.5 μm[41]；另有研究當(dāng)PFAT5普遍高于0.05%時MDS仍小于0.5 μm[42]，可見MDS與脂肪乳穩(wěn)定性缺乏相關(guān)性證據(jù)[43]。通常脂肪乳的Zeta電位介于-50～-30 mV[44]。有研究表明TNA分層后其Zeta電位竟與未配制的脂肪乳注射液相近，因而測定Zeta電位也無法有效評估TNA穩(wěn)定性[43]。也有研究使用臨界聚集數(shù)(critical aggrega-tion number，CAN)預(yù)測陽離子對脂肪乳穩(wěn)定性的影響[45]，其優(yōu)點是綜合一價、二價、三價陽離子對脂肪乳的影響，缺點是無法預(yù)測除陽離子之外的影響因素[46-47]。早期研究認為CAN>130 mmol/L即會導(dǎo)致TNA失穩(wěn)定[47]，而近期研究表明CAN高達2 947 mmol/L的TNA仍然是穩(wěn)定的[48]，所以至今TNA的CAN值尚未統(tǒng)一。

穩(wěn)定的脂肪乳注射液pH值介于6～9，葡萄糖注射液(pH 3.2～6.5)會影響穩(wěn)定[49]。pH低于5.0時，脂肪乳不穩(wěn)定[50]。氨基酸注射液可緩沖TNA的pH[51]。TNA中加入多種微量元素一般不會導(dǎo)致脂肪乳穩(wěn)定性發(fā)生變化[52]。有研究顯示TNA在4 ℃保存14 d后，再于22～25 ℃保存4 d，其脂肪乳穩(wěn)定[53]；使用乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(ethylene-vinyl acetate,EVA)材質(zhì)的輸液袋4 ℃儲存1個月仍穩(wěn)定[52]。也有類似研究表明，TNA冷藏儲存28 d后，再于室溫儲存2 d，其脂肪乳亦穩(wěn)定[54]。

3.2 TNA中氨基酸的穩(wěn)定性

(1)通常認為氨基酸在TNA中自身穩(wěn)定，且有助于維持TNA的穩(wěn)定。(2)精氨酸與蛋氨酸的穩(wěn)定性受溫度與光照影響比較明顯。

氨基酸是TNA中不可缺少的一部分，有研究表明氨基酸濃度為2.5%～8.5%[42]、1.94%～4.1%[55]時可維持TNA中的脂肪乳的穩(wěn)定。不同類型的氨基酸注射液對TNA穩(wěn)定性的影響沒有顯著差別[56]。各類氨基酸自身在TNA中比較穩(wěn)定，17種氨基酸配制后的濃度和在4 ℃或室溫保存24 h后的濃度沒有差異[57]，TNA中的各種氨基酸在冷藏以及避光的條件下儲存30 d濃度不發(fā)生變化，只有精氨酸與蛋氨酸在室溫以及光照的條件下濃度有所降低[58]，TNA中氨基酸總體趨于穩(wěn)定。

3.3 TNA中維生素的穩(wěn)定性

(1)TNA中添加了維生素后，應(yīng)在24 h內(nèi)輸注完畢。(2)如24 h內(nèi)不能完成輸注，則維生素應(yīng)在輸注前再行添加。(3)含維生素的TNA應(yīng)避免陽光直射。(4)需按藥品說明書要求儲存及添加維生素制劑。

TNA中的維生素B1在熒光燈或間接陽光照射的情況下，室溫放置8 h內(nèi)穩(wěn)定；如陽光直射則丟失約26%[59]，其在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，氨基酸注射液中的重亞硫酸鹽可破壞維生素B1的穩(wěn)定性[60]。當(dāng)重亞硫酸鹽存在時，25 ℃放置12 h維生素B1丟失約25%，24 h丟失約50%[61]。

TNA中的維生素B6在熒光燈或間接陽光照射的情況下，室溫放置8 h內(nèi)穩(wěn)定；如陽光直射則丟失約86%[59]。24 h內(nèi)聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC)材質(zhì)對維生素B6吸收不明顯[62]。葉酸與煙酰胺在熒光燈間接照射以及陽光直射時，室溫放置8 h內(nèi)穩(wěn)定[59]。重亞硫酸鹽對葉酸、維生素B2和維生素C沒有影響[63]，但pH<5會導(dǎo)致葉酸丟失[64]。陽光直射24 h后TNA中的維生素C丟失43%～51%[65]。維生素B1、B2、B6和煙酰胺在TNA中48 h穩(wěn)定，且未受到電解質(zhì)與微量元素的影響[66]。維生素B1、B2和B6，在 4 ℃和25 ℃儲存72 h內(nèi)穩(wěn)定，且避光無關(guān)；維生素C在 4 ℃儲存72 h穩(wěn)定，但在25 ℃無論是否避光均丟失12%～14%[67]。此外，維生素C氧化后降解產(chǎn)物為草酸，而草酸會與鈣形成草酸鈣沉淀[68]。

維生素A易受重亞硫酸鹽影響，當(dāng)后者濃度為3 mEq/L時，維生素A丟失約50%[63]。陽光直射3 h維生素A丟失約50%，與是否存在脂肪乳差異不明顯；但維生素E仍穩(wěn)定[69]。TNA中的維生素E常溫下24 h穩(wěn)定[70]。有報道因PVC材質(zhì)的輸液袋對維生素A吸附，從而進一步導(dǎo)致患者罹患夜盲癥的病例[71]。

綜上，推薦加入維生素的腸外營養(yǎng)液應(yīng)于24 h內(nèi)輸注，如配制當(dāng)日不輸注，則在輸注前添加。

3.4 TNA中微量元素的穩(wěn)定性

(1)TNA中添加微量元素后，應(yīng)在24 h內(nèi)輸注。(2)如配制24 h內(nèi)不輸注，則微量元素應(yīng)在輸注前再行添加。(3)需按藥品說明書要求儲存及添加微量元素。

研究表明TNA中的硒在常溫下24 h穩(wěn)定[72]，冷藏下10周穩(wěn)定[70]。TNA在4 ℃儲存6個月，其銅、鋅濃度未發(fā)生變化[73]。也有研究顯示TNA在20 ℃儲存36 h后，鋅丟失約13%、銅丟失約9%、錳丟失約7%，而硒則沒有丟失[74]。鑒于目前的研究，可以表明硒在TNA中穩(wěn)定。

3.5 磷酸鈣沉淀

(1)推薦優(yōu)先使用甘油磷酸鈉和葡萄糖酸鈣作為磷與鈣的來源。(2)如使用無機磷酸鹽(如復(fù)合磷酸氫鉀注射液)，推薦使用鈣磷相容曲線判斷是否可能生成沉淀。(3)計算鈣鹽和無機磷酸鹽的濃度應(yīng)按照兩者混合時濃度計算而不能按照最終濃度計算。(4)如需使用無機磷酸鹽，但無法保證鈣磷相容性時(沒有相關(guān)的鈣磷相容性曲線或其他證據(jù))，建議單獨輸注磷酸鹽。

1994年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)就TNA的磷酸鈣沉淀致死事件發(fā)布警告[10]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TNA中出現(xiàn)大于5～7 μm的沉淀時，由肺毛細血管栓塞引起呼吸衰竭[75]會危及患者生命[31]。輸注了含磷酸鈣沉淀TNA的豬4 h內(nèi)死亡，該實驗鈣最終濃度為5 mmol/L，無機磷酸鹽為15 mmol/L；而兩者混合時的濃度則分別為7.65和23 mmol/L[8]。因此,計算鈣鹽和無機磷酸鹽的濃度應(yīng)按照兩者混合時的濃度進行。

磷酸鈣沉淀與兩者濃度、溶液pH、氨基酸中的磷酸鹽含量、氨基酸濃度、鈣和磷添加劑的形式、混合順序、溫度、配液者的操作等多種因素相關(guān)，應(yīng)嚴格遵循TNA配制順序。此外氯化鈣比葡萄糖酸鈣更容易形成磷酸鈣沉淀，因此推薦優(yōu)先使用葡萄糖酸鈣[9]。國內(nèi)市售的磷酸鹽制劑有兩種：復(fù)合磷酸氫鉀注射液和甘油磷酸鈉注射液，前者為無機磷酸鹽，后者為有機磷酸鹽。由于有機磷酸鹽不會解離出磷酸根，因此不會產(chǎn)生磷酸鈣沉淀[76]。TNA中甘油磷酸鈉以及鈣濃度分別為11.34和4.91 mmol/L[77]、11和23.25 mmol/L[78]、50和25 mmol/L[79]，不同環(huán)境放置數(shù)日均未出現(xiàn)顯微鏡下沉淀。因此推薦選擇甘油磷酸鈉作為磷酸鹽來源，如需使用無機磷酸鹽，又無法保證鈣磷相容性(沒有相關(guān)的鈣磷相容性曲線或其他證據(jù))時，建議單獨輸注磷酸鹽。

推薦使用鈣磷相容性曲線對兩者的濃度進行審核，氨基酸能與鈣、磷形成可溶性復(fù)合物，減少游離的鈣、磷離子，一定濃度的氨基酸具有減少磷酸鈣沉淀的作用，該曲線與氨基酸注射液的品種和濃度有很大關(guān)系[80-81]。但也有研究指出鈣磷乘積高達574 mmol2/L2的TNA在21 ℃放置24 h，未檢測到大于1 μm的微粒[48]。此外，由于兒科TNA中鈣鹽和無機磷酸鹽的濃度高于成人處方，加之兒科患者毛細血管直徑更細，藥師對此類處方更應(yīng)關(guān)注。

3.6 其他沉淀

(1)不推薦在TNA中額外補充維生素C注射液，以免生成草酸鈣沉淀。(2)使用碳酸氫鹽時需警惕碳酸鈣沉淀的生成。

維生素C的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易降解為草酸，并與鈣離子形成草酸鈣沉淀，配制時維生素C不可與鈣鹽直接接觸。不推薦將額外(多種維生素制劑之外)的維生素C注射液加入TNA中，如需要應(yīng)使用其他途徑補充[31]。此外當(dāng)使用碳酸氫鹽制劑時不可與鈣鹽直接接觸，且應(yīng)警惕碳酸鈣沉淀生成[31]。

4 TNA應(yīng)用注意事項

4.1 避光輸注的要求

(1)不推薦在TNA輸注過程中使用避光輸液袋和裝置。(2)應(yīng)避免陽光對腸外營養(yǎng)液的直接照射。

研究顯示通過玻璃射入室內(nèi)的陽光不會影響TNA中脂肪乳劑的穩(wěn)定性[82]。一項RCT研究顯示極低體質(zhì)量新生兒是否避光輸注TNA，在肺支氣管發(fā)育不良或死亡率上沒有顯著差異[83]。也有其他研究得出相似的結(jié)論，新生兒是否避光輸注TNA，其臨床表現(xiàn)沒有顯著差異[84]。雖然體外的維生素研究提示有光照影響[59,65,67,69](詳見維生素穩(wěn)定性部分)，但臨床研究未見顯著差別?？紤]到臨床采取避光措施不易操作，同時藥典指出：避光系指避免陽光直射[85]，且TNA輸注時間通常在24 h內(nèi)。因此，不推薦TNA在臨床輸注過程中使用避光輸液袋，建議避免陽光直射。

4.2 普通胰島素

(1)不推薦血糖正常患者因輸注TNA而常規(guī)補充胰島素。(2)不推薦在TNA中加入胰島素，推薦使用胰島素泵單獨輸注。(3)如需在TNA中加入胰島素，以1 g葡萄糖∶0.1 U胰島素的起始比例加入。(4)推薦使用非PVC材質(zhì)(如乙烯-醋酸乙烯共聚物)的三升袋。

住院患者營養(yǎng)支持血糖控制目標(biāo)為7.8～10 mmol/L[86]，因此血糖正?；颊卟恍璩Ｒ?guī)補充胰島素。胰島素可被玻璃、PVC和濾器吸附[87]，玻璃和塑料材質(zhì)的輸液容器對胰島素的吸附具有飽和性，模擬自然滴注接近尾聲時，吸附于容器內(nèi)壁的胰島素游離而導(dǎo)致濃度突然增大，約為初始濃度的6.5倍[88]。

胰島素加入TNA不利于血糖控制，研究表明TNA中添加胰島素與單獨輸注胰島素或使用長效胰島素相比更易引起低血糖事件(P<0.001)[89]。通過皮下途徑補充胰島素時，當(dāng)TNA停止輸注后，容易導(dǎo)致低血糖；另一方面，如果TNA含有較高濃度胰島素，結(jié)束輸注時還會造成高血糖[90]。因此，建議單獨靜脈泵入胰島素控制血糖。

如需在TNA中加入胰島素，可按照1 g葡萄糖加0.1 U胰島素的起始比例加入腸外營養(yǎng)液中并混合均勻[89]。此外，只有靜脈用胰島素注射液才能加入腸外營養(yǎng)液中，而禁止加入預(yù)混胰島素與長效胰島素。

PVC材質(zhì)輸液袋除了對胰島素等藥物吸附外，還會析出鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯[bis(2-ethylhexyl) phthalate，DEHP][91]，推薦使用EVA材質(zhì)的輸液袋。

4.3 終端濾器

(1)推薦不含脂肪乳的TNA使用0.2 μm終端濾器。(2)推薦含脂肪乳的TNA使用1.2～5 μm終端濾器。

如果不溶性微粒大于5～20 μm會堵塞肺毛細血管，導(dǎo)致肺栓塞[75]。目視僅能識別直徑大于50 μm的微粒。加入脂肪乳后，因遮蔽作用無法觀察到沉淀。因而，推薦輸注不含脂肪乳的TNA使用0.2 μm終端濾器；含脂肪乳的TNA使用1.2～5 μm終端濾器[27]。國內(nèi)含脂肪乳的TNA使用1.2 μm孔徑的終端濾器。

北京協(xié)和醫(yī)院基本外科蔣朱明等[92]在1985年《中華外科雜志》發(fā)表的“終端過濾器用于長時間胃腸外營養(yǎng)的價值”一文中就指出終端濾器是為了除去細菌和不溶性微粒。

另外，終端濾器還可用于仿制藥和原研藥的一致性評價。通過收集腸外營養(yǎng)液中的微粒，經(jīng)掃描電鏡可半定量微粒數(shù)，比較不同配制條件和不同藥品的微粒數(shù)量。

4.4 滲透壓摩爾濃度

(1)推薦滲透壓摩爾濃度≤900 mOsm/L的TNA可通過外周靜脈輸注。(2)推薦使用冰點滲透壓儀測定TNA的滲透壓摩爾濃度，或使用下列公式估算：[葡萄糖(g)×5+氨基酸(g)×10+20%脂肪乳(g)×(1.3～1.5)+電解質(zhì)(mmol)]/總體積(L)。

人體血液的滲透壓摩爾濃度為285～310 mOsm/kg，當(dāng)輸液的滲透壓摩爾濃度偏低時，水分子進入紅細胞內(nèi)，嚴重時導(dǎo)致細胞膜破裂發(fā)生溶血，造成腎功能損傷；若輸液的滲透壓摩爾濃度偏高，細胞內(nèi)失去水分子發(fā)生細胞皺縮，外周輸注時最常見的并發(fā)癥是血栓性靜脈炎，主要與TNA滲透壓摩爾濃度過高和輸注速度過快相關(guān)。因而推薦滲透壓摩爾濃度≤900 mOsm/L的TNA可通過外周靜脈輸注[49]，而>900 mOsm/L則應(yīng)通過中心靜脈輸注。有研究表明外周輸注速度<100 mOsm/h時，可有效改善外周靜脈耐受度[92]。

TNA的滲透壓摩爾濃度可使用冰點滲透壓儀測定(藥典通則0632)，也可通過計算得出。計算方式為：將TNA處方中所有毫滲克分子累加，再除以總體積。由于TNA中含有多種組分，也可使用簡便公式估算TNA滲透壓摩爾濃度。即[葡萄糖(g)×5+氨基酸(g) ×10+20%脂肪乳(g)×(1.3～1.5) +電解質(zhì)(mmol)]/總體積(L)[93]。雖然簡便估算存在一定差異，但幾乎不會影響靜脈途徑選擇的判斷。此外，如TNA由無菌注射用水等低滲溶液配制而成，則應(yīng)警惕低滲情況。

4.5 TNA的保存時間

(1)添加了維生素與微量元素的TNA應(yīng)在24 h內(nèi)輸注完畢。(2)不含維生素與微量元素的TNA在室溫下可保存30 h，2～8 ℃下可保存7 d。

影響TNA保存期限的兩個重要因素是腸外營養(yǎng)液的化學(xué)穩(wěn)定性以及無菌狀態(tài)?；瘜W(xué)穩(wěn)定性通常要求藥品的含量與標(biāo)示量差異在≤10%的范圍內(nèi)[94]。盡管實踐中很少有針對腸外營養(yǎng)液進行的特異的無菌測試，但通常可以參考USP相關(guān)推薦，即：室溫下≤30 h，2～8 ℃下≤7 d。使用前應(yīng)再次對TNA進行目視檢查。

5 其他異物污染

(1)推薦制定質(zhì)量控制和質(zhì)量保證相關(guān)制度流程。(2)推薦選擇塑料安瓿包裝的腸外營養(yǎng)制劑以減少鋁污染。(3)推薦選擇EVA材質(zhì)的輸液袋，避免PVC材質(zhì)析出DEHP。(4)推薦選擇易折安瓿和側(cè)孔針頭以減少玻璃碎屑和膠塞落屑。

TNA配制過程中產(chǎn)生的污染主要來源有：環(huán)境中塵埃、纖維、浮游菌與熱原；操作過程中產(chǎn)生的玻璃屑、橡膠微粒、消毒劑殘留；配制用輸液器具帶入的顆粒；藥物配制過程中產(chǎn)生的不溶性微粒與大直徑脂肪微粒等。

腸外營養(yǎng)液的鋁污染主要來源于玻璃安瓿包裝，在高溫滅菌時鋁從玻璃中析出，并且通常TNA中的鋁含量高于25 μg/L[95-96]，配制操作、容器和給藥裝置會使鋁濃度升高40%[97]，長期鋁暴露可導(dǎo)致人體臟器官受損。FDA制定鋁限量標(biāo)準(zhǔn)為每日5 μg/kg，A.S.P.E.N認為每日攝入15～30 μg/kg是不安全的，當(dāng)超過60 μg/kg則具有毒性[98]。一項長達15年隨訪的研究表明，新生兒輸注鋁污染的TNA，在青春期時其腰椎和髖部骨量減少，并存在骨質(zhì)疏松和骨折的潛在風(fēng)險[99]。葡萄糖酸鈣使用聚乙烯包裝與玻璃安瓿包裝相比鋁濃度減少96%[96]。因此，推薦使用聚乙烯包裝的腸外營養(yǎng)制劑以減少鋁污染。

DEHP也會污染TNA。研究發(fā)現(xiàn)PVC材質(zhì)輸液袋會析出增塑劑DEHP到TNA中，并且在輸注的患者血液中檢測到了DEHP[100]。

此外，盡量選取易折斷安瓿可以避免因砂輪劃痕產(chǎn)生的玻璃微粒；選用側(cè)孔針頭，采取45°的穿刺角度可以有效減少膠塞穿刺產(chǎn)生的微粒；避免一次性注射器多次使用或多次穿刺。

6 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

6.1 質(zhì)量控制

(1)推薦開展對TNA成品的質(zhì)量檢測工作。(2)推薦至少進行TNA成品檢查與目視檢查。(3)推薦對于發(fā)生不良反應(yīng)或出現(xiàn)不耐受等情況的TNA，進行相關(guān)的質(zhì)量檢測。

應(yīng)結(jié)合各醫(yī)療機構(gòu)情況開展對TNA配制后的成品質(zhì)量檢測工作。USP第797章中要求對配制后的TNA進行常規(guī)目視檢查，確保穩(wěn)定均勻、劑量準(zhǔn)確；開展相關(guān)的質(zhì)量檢測有助于持續(xù)提高TNA質(zhì)量安全，對于患者輸注后發(fā)生不良反應(yīng)以及不耐受的TNA應(yīng)進行相關(guān)的質(zhì)量檢測。

成品檢查：按照標(biāo)簽信息核對藥品名稱、規(guī)格、劑量，確認TNA顏色均一、無可視顆粒，乳劑無破乳分層現(xiàn)象，確認TNA密封無漏液。

目視檢查：參照可見異物檢查法(藥典通則0904)，在規(guī)定條件下目視可以觀測到直徑大于50 μm不溶性微粒[85]。TNA在加入脂肪乳前，需進行目視檢查，不得有可見異物，觀察時間應(yīng)長于20 s。

粒徑分布：光散射法測定粒徑分布(藥典通則0982)，測定前應(yīng)使TNA分散體系成穩(wěn)定狀態(tài)，保證供試品能夠均勻穩(wěn)定地通過檢測窗口，藥典注射用乳劑質(zhì)量要求為1 μm以下的粒子數(shù)不得少于總粒子數(shù)的90%，不得有大于5 μm的粒子[85]。

不溶性微粒：參照不溶性微粒檢查法(藥典通則0903)，包括光阻法和顯微計數(shù)法。光阻法測定結(jié)果通常100 ml以上的注射液，每1毫升中含10 μm及10 μm以上的微粒數(shù)不得超過25粒，含25 μm及以上的微粒數(shù)不得超過2粒[85]。

無菌檢查：檢查全過程嚴格執(zhí)行無菌操作，選取硫乙醇酸鹽流體與胰酪大豆胨液體作為培養(yǎng)基，取樣量為單批次的2%或10個(取較少的)，單一樣本接入培養(yǎng)基的最少量為10%但不少于20 ml(藥典通則1101)[85]。

熱原檢查：本法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升髙的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定(藥典通則1142)[85]。

細菌內(nèi)毒素檢查：利用鱟試劑來監(jiān)測或量化革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內(nèi)毒素(藥典 通則1143)[85]。

重力分析法：ACD通常采用基于重量的方法混合腸外營養(yǎng)制劑。ACD在TNA混合后，會對組分或最終混合物稱重以判斷是否超出限度。因此，對于使用自動配制設(shè)備的情況或安全范圍較窄的藥物(如氯化鉀和磷酸鹽等)，推薦使用重力法進行質(zhì)量控制[101]，保證加藥過程正確無誤。

6.2 質(zhì)量保證

(1)推薦制定有效的TNA處方審核、配制、無菌操作、成品檢查、配制環(huán)境監(jiān)測等制度和流程，并嚴格遵照。(2)推薦定期對操作人員進行培訓(xùn)、繼續(xù)教育與考核，確保操作人員能夠勝任TNA配制的相關(guān)工作。(3)推薦開展用藥監(jiān)護、用藥教育、不良反應(yīng)報告等臨床藥學(xué)實踐工作。(4)推薦運用質(zhì)量管理方法對TNA配制工作進行持續(xù)改進。

質(zhì)量保證指為滿足質(zhì)量要求，而在質(zhì)量體系中實施并根據(jù)需要進行證實的全部有計劃和有系統(tǒng)的活動。與質(zhì)量控制不同的是，質(zhì)量保證主要依靠制度與流程確保TNA配制得以正常運行，而質(zhì)量控制則是通過檢測手段證實TNA成品符合要求。因此，推薦制定有效的質(zhì)量保證流程，嚴格遵照執(zhí)行并持續(xù)改進。

參與制定本共識的專家組名單(按貢獻排序)

梅 丹(北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)

張建中(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科)

翟所迪(北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科)

包健安(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科)

董 梅(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科)

陳 偉(北京協(xié)和醫(yī)院腸外腸內(nèi)營養(yǎng)科)

葛衛(wèi)紅(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥劑科)

菅凌燕(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部)

康維明(北京協(xié)和醫(yī)院基本外科)

盧曉陽(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部)

呂永寧(武漢協(xié)和醫(yī)院藥劑科)

邱 峰(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部)

王長連(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科)

徐 珽(四川大學(xué)華西醫(yī)院藥學(xué)部)

楊婉花(上海瑞金醫(yī)院藥劑科)

陳蓮珍(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科)

于健春(北京協(xié)和醫(yī)院基本外科)

于 倩(吉林大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科)

曾英彤(廣東省人民醫(yī)院藥學(xué)部)

張相林(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部)

張 琰(空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科)

葉 欣(北京協(xié)和醫(yī)院基本外科)

趙 彬(北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)

老東輝(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科)

商永光(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部)

孫文彥(北京協(xié)和醫(yī)院腸外腸內(nèi)營養(yǎng)科)

蔣朱明(北京協(xié)和醫(yī)院基本外科)

執(zhí)筆人

趙 彬(北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)

老東輝(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科)

商永光(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部)