陳野野，田震寰，周小昀，張 曄，劉洪生，李單青

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京 100730

支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(bronchopulmonary neuroendocrine tumor，BPNET)為一組起源于支氣管肺部彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異質(zhì)性腫瘤，占肺部惡性腫瘤的20%～25%[1- 2]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)按照生物學(xué)特性將BPNET分為4種主要病理類型：典型類癌(typical carcinoid，TC)、不典型類癌(atypical carcinoid，ATC)、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)及小細胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)[3]。SCLC及LCNEC是惡性度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要治療手段為化療和放療；TC及ATC屬于分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，治療以手術(shù)切除為主，輔助放療和化療的效果欠佳，缺乏靶向藥物，占肺部原發(fā)惡性腫瘤的1%～3%[1- 2,4]，成為近年研究的熱點之一。

由于TC和ATC罕見，不適宜開展前瞻性臨床試驗，多數(shù)臨床經(jīng)驗來自小樣本單中心回顧性分析，在臨床表現(xiàn)、治療方案及預(yù)后因素等方面尚存爭議。本文回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院近15年來57例接受手術(shù)治療的支氣管肺類癌病例資料，總結(jié)其臨床特征，并分析潛在預(yù)后因素。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2000年1月至2014年1月在北京協(xié)和醫(yī)院就診、接受手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理證實為支氣管肺TC及ATC的所有患者。僅以活檢為目的的病例不納入本分析中。

1.2 觀察指標及隨訪

總結(jié)并分析患者臨床特點、影像學(xué)表現(xiàn)、手術(shù)方式、病理特點及分期、隨訪結(jié)局?；颊咝g(shù)后生存期為手術(shù)日期到患者死亡或末次隨診日期，隨訪時間截至2016年10月。

1.3 手術(shù)治療

所有患者接受以手術(shù)為主的綜合治療方案。手術(shù)方法根據(jù)腫瘤部位、大小及術(shù)中冰凍病理結(jié)果等具體情況不同而采用經(jīng)側(cè)開胸或經(jīng)胸腔鏡進行的肺葉或肺楔形切除。腫瘤分期參考美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC) 第7版肺癌分期標準[5]。術(shù)后根據(jù)病理分期情況，Ⅱ期及以上患者選擇性行輔助治療并長期隨診。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(曼-惠特尼U檢驗)。計數(shù)資料采用卡方檢驗。

選擇年齡、性別、腫瘤部位(中心型及外周型)、病理類型(TC與ATC)、是否合并異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征(ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome，EAS)、 腫瘤T分期、N分期以及術(shù)后是否接受輔助治療等作為變量因素，應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線及Log-rank單因素檢驗分析生存時間及預(yù)后相關(guān)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共57例支氣管肺類癌患者入選本研究，占同期北京協(xié)和醫(yī)院胸外科肺癌手術(shù)切除患者總數(shù)的1.23%(57/4631)，其中男性35例，女性22例(男∶女=1.6∶1)，中位年齡49歲(12～85歲)；中位病程3個月(1～156個月)；27例(47.4%，27/57)有吸煙史，其中男性24例。TC及ATC在年齡、性別、吸煙狀況上無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

2.2 臨床癥狀

15例患者(26.3%，15/57)無任何臨床癥狀，常規(guī)體格檢查發(fā)現(xiàn)；25例(43.9%，15/57)出現(xiàn)呼吸道癥狀，其中刺激性干咳13例，痰中帶血12例；5例(8.8%，5/57)表現(xiàn)為胸悶、胸痛；12例(21.0%，12/57)表現(xiàn)為EAS(表1)。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

入選患者均接受CT檢查。周圍型病變多為類圓形結(jié)節(jié)，部分可被強化，分葉、毛刺及胸膜皺縮較為少見(圖1)；中心型病變與其他中心型肺癌的表現(xiàn)類似，常伴有阻塞性肺不張。

2.4 纖維支氣管鏡檢查

中央型病變28例，23例行纖維支氣管鏡檢查，鏡下可見新生物表面血供豐富。其中12例于鏡下取活檢，5例活檢診斷考慮TC，術(shù)后病理證實；2例考慮TC或ATC，術(shù)后病理證實為ATC；2例考慮不除外SCLC，術(shù)后病理證實1例為TC、1例為ATC；2例考慮為低分化鱗癌和腺癌，術(shù)后病理證實為ATC。

2.5 圍手術(shù)期狀況

38例患者(66.7%，38/57)接受肺葉切除術(shù)，其余手術(shù)方式包括聯(lián)合肺葉切除5例(8.8%,5/57)、袖式切除及支氣管成型手術(shù)8例(14.0%,8/57)、亞肺葉切除4例(7.0%，4/57)、全肺切除2例(3.5%，2/57)；系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或采樣55例，2例未作清掃或采樣(表1)。12例接受胸腔鏡手術(shù)，其中2例中轉(zhuǎn)開胸。無圍手術(shù)期死亡病例，4例出現(xiàn)并發(fā)癥，包括2例肺不張(經(jīng)纖維支氣管鏡下吸痰后好轉(zhuǎn))和2例術(shù)后肺部感染(經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn))。

表 1 57例支氣管肺類癌患者一般資料及臨床癥狀

EAS：異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征；*非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗

2.6 術(shù)中冰凍及術(shù)后病理診斷

2.6.1 術(shù)中冰凍檢查

26例行術(shù)中快速冰凍病理檢查:(1)20例(77.0%,20/26)考慮BPNET未分型，其中15例術(shù)后病理證實為TC，5例為ATC；(2)6例(23.1%,6/26)未提示BPNET,術(shù)后病理5例確診為TC，1例為ATC。

2.6.2 術(shù)后病理診斷

腫瘤中位最大徑線為2.3 cm(0.5～7.5 cm)。57例患者中有39例(68.4%，39/57)診斷為TC(圖2)，18例(31.6%，18/57)為ATC。2例術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸膜腔播散，術(shù)后病理均為ATC。15例(26.3%，15/57)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中N1 7例(12.3%，7/57)，N2 8例(14.0%，8/57)(表2)。

2.7 術(shù)后輔助治療及隨訪

57例患者中位隨訪時間72個月(16～144個月)。

圖1周圍型典型及不典型肺類癌CT均表現(xiàn)為類圓形實性結(jié)節(jié)，可見強化，邊界較為光滑，未見明顯分葉、毛刺、胸膜牽拉(箭頭)

A、C.典型肺類癌，A為肺窗，C為縱隔窗動脈期；B、D.不典型肺類癌，B為肺窗，D為縱隔窗動脈期

圖21例支氣管肺典型類癌的病理染色(×200)

A.蘇木素-伊紅(HE)染色；B.突觸素(Syn)免疫組織化學(xué)染色；C.嗜鉻顆粒蛋白A(CgA)免疫組織化學(xué)染色

表 2 57例支氣管肺類癌患者手術(shù)情況及病理資料

#患者中有2例未行淋巴結(jié)清掃或采樣，結(jié)合臨床及術(shù)后隨診考慮無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，納入N0分期；*正態(tài)分布計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗

12例患者行單純輔助化療，1例單純輔助放療，1例先后行輔助化療及放療。截至2016年10月，57例患者中5例死于腫瘤進展，3例失訪，49例存活，主要死亡原因為血行轉(zhuǎn)移，涉及骨骼、肝臟、腦及腎上腺轉(zhuǎn)移。

2.8 生存分析

采用Kaplan-Meier法計算生存期，5年、10年存活率分別為92.4%及89.0%。Log-Rank單因素分析顯示，病理分型、T分期及N分期為影響類癌預(yù)后的風(fēng)險因素(P均<0.01)(圖3)，而年齡、性別、腫瘤部位、是否合并EAS、術(shù)后輔助治療等因素在兩組間無顯著性差異(P均>0.05)。

3 討論

本組患者中位年齡49歲，男性稍多，約61.4%，吸煙率47.4%，TC及ATC患者的年齡、性別、吸煙率以及病變部位均無顯著差異，與本研究組之前報道的一組LCNEC患者情況差異較大(中位年齡63歲、男性患者占比82.8%、吸煙率80%)[8]。

從癥狀上來看，約1/4患者無臨床癥狀，在體檢時發(fā)現(xiàn)；1/5患者表現(xiàn)為EAS，大部分病變來自胸腔，肺部為主，胸腺其次[9- 10]。呼吸道癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、痰中帶血，多為中央型病變，還可表現(xiàn)為胸悶、胸痛；無呼吸道癥狀或伴有EAS病變的患者多為周圍型病變[10]。

除EAS外，由于TC及ATC缺乏特異性臨床癥狀，因此影像學(xué)檢查尤其是胸部CT檢查至關(guān)重要。

病變部位外周型與中央型相當(dāng)，中央型病變與其他中央型肺癌的影像學(xué)表現(xiàn)類似，常伴有阻塞性肺不張或肺炎。周圍型病變中TC多表現(xiàn)為密度均一的類圓形結(jié)節(jié)，邊界清楚，邊緣光整，易被誤診為良性病變，而LCNEC的影像學(xué)則表現(xiàn)為邊界不規(guī)整、分葉狀密度不均的結(jié)節(jié)或腫塊，存在明顯的毛刺及胸膜牽拉[8,11,13]；ATC的影像學(xué)表現(xiàn)多變，可為與TC類似的邊界清楚的類圓形結(jié)節(jié)，也可為梭形、分葉、不規(guī)則狀等，較少為明顯的毛刺及胸膜牽拉[11- 12]。合并EAS的患者，當(dāng)CT掃描顯示可增強的肺部類圓形、梭形、分葉等病變時[11- 12]，需高度懷疑TC及ATC可能。

無內(nèi)分泌功能的支氣管肺類癌病變術(shù)前診斷困難，主要依賴病理診斷。由于BPNET病理分型需結(jié)合細胞群的生長排列特點、有無壞死、細胞大小、形態(tài)、核分裂相數(shù)目以及免疫組織化學(xué)等因素綜合判斷[3,7,14- 15]，因此術(shù)前小標本活檢的準確性較低，本研究中纖維支氣管鏡下取活檢的12例中央型病變中僅5例可明確診斷；此外，由于BPNET血供豐富，鏡下活檢的風(fēng)險較高。術(shù)中送快速冰凍病理檢查者26例中雖然有21例考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但僅1例獲得準確診斷并分型，19例分型并不明確，還有1例判斷為SCLC，后經(jīng)石蠟病理檢查證實為TC。因此，BPNET術(shù)前和術(shù)中的病理診斷難度大，多為術(shù)后診斷，這亦是多數(shù)關(guān)于BPNET的報道為回顧性研究的原因。

雖然提倡支氣管肺類癌的多學(xué)科綜合治療策略，但由于放療和化療效果欠佳，且缺乏靶向藥物，因此對局限性可切除的支氣管肺類癌病灶，手術(shù)切除是首選且唯一證實有效的治療方案[7,16- 17]。手術(shù)指征與其他非小細胞肺癌相同，為Ⅰ～Ⅲa期病變或部分經(jīng)詳細評估并慎重選擇的可切除Ⅲb期病變。本組患者中2例為Ⅳ期，術(shù)前評估為可切除但術(shù)中發(fā)現(xiàn)有胸膜腔播散(M1a)，術(shù)后病理診斷均為ATC。全組患者術(shù)后5年、10年存活率分別為92.4%及89.0%，屬療效較好的肺部惡性腫瘤。

圖357例支氣管肺類癌患者Kaplan-Meier生存曲線圖

A.總生存曲線；B.不同病理類型生存期比較；C.N分期生存期比較; D.T分期生存期比較；TC：典型類癌；ATC：不典型類癌

病理分型、腫瘤T分期、N分期可能是影響預(yù)后的因素。從病理類型來看，TC患者隨訪中未出現(xiàn)死于腫瘤的情況，而ATC患者的3年、5年、10年存活率分別為83.3%，76.4%和65.5%，與文獻報道的TC 10年存活率90%以上及ATC 10年存活率60%左右一致[18- 20]。發(fā)現(xiàn)病變時，有10%～15%的TC病灶出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3%～5%出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；而ATC則有40%～50%出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，20%出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[2,7,21]，說明ATC的侵襲性較TC強，預(yù)后更差。

由于支氣管肺類癌少見，缺乏大樣本臨床數(shù)據(jù)以及前瞻性臨床試驗，因此治療策略參考非小細胞肺癌的治療，術(shù)后對Ⅱ期及Ⅲ期患者行輔助性放化療。部分學(xué)者認為，手術(shù)根治切除的患者并未從術(shù)后輔助治療獲益，建議對根治性切除包括Ⅰ～Ⅲ期的患者，不使用輔助放化療[20]。截至目前，僅有一項前瞻、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗評估了依維莫司(哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白抑制劑)對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者生活質(zhì)量的影響，即RADIANT- 4研究[22]，研究人員認為對無法手術(shù)根治的非功能型BPNET，依維莫司可顯著延長患者無進展生存期，但其是否適用于術(shù)后輔助治療，目前尚缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。

本研究為回顧性分析，由于病例數(shù)少，僅57例，時間跨越前后10余年，在檢查手段、診斷方式、手術(shù)方法、化放療方案等方面標準并不統(tǒng)一，因此結(jié)果存在一定偏倚，本研究結(jié)果只作參考，更多結(jié)論尚需進一步多中心數(shù)據(jù)的支持。

綜上所述，支氣管肺類癌為罕見的、分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，臨床癥狀及影像學(xué)檢查缺乏特異性表現(xiàn)，術(shù)前小標本活檢的準確性欠佳，確診依靠術(shù)后石蠟病理及免疫組織化學(xué)檢查，手術(shù)是該病首選治療方案，病理分型、腫瘤T分期、N分期是影響預(yù)后及生存的潛在因素。