沈松杰，孫 強(qiáng)

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院乳腺外科， 北京 100730

近年來，我國乳腺癌發(fā)病率呈快速上升趨勢，已超過世界平均增長水平(2%)，北京、上海等大城市的增長率甚至達(dá)到了5%左右[1]。乳腺癌已成為我國女性最常見的惡性腫瘤，每年新發(fā)乳腺癌26.9萬例，死亡7.0萬例[2]。如此嚴(yán)峻的背景下，早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療不僅關(guān)系到乳腺癌患者的個體生存效果，同時也成為影響國計民生的重大課題。

歐美發(fā)達(dá)國家自20世紀(jì)80年代起已普遍開展以乳腺X線攝影為手段的乳腺癌篩查，雖然對于篩查的成本效益以及過度診斷問題存在一些爭議，但其篩查效果顯著，乳腺癌早期診斷率明顯升高，死亡率明顯下降。英國乳腺癌篩查獨立評估委員會的系統(tǒng)評價提示，篩查使乳腺癌的死亡率下降20%，美國預(yù)防服務(wù)工作組(U.S. preventive services task force，USPSTF)的薈萃分析也提示篩查使乳腺癌的死亡風(fēng)險下降16%[3- 4]。中國在乳腺癌篩查方面亦開展了一系列研究和實踐，本文對中國女性乳腺癌篩查的現(xiàn)狀以及適宜模式進(jìn)行探討。

1 中國女性乳腺癌篩查現(xiàn)狀

中國從20世紀(jì)80年代開始進(jìn)行了不同規(guī)模、不同手段的乳腺癌篩查相關(guān)研究或?qū)嵺`。早期篩查工作多采用的是臨床檢查結(jié)合近紅外線掃描，少數(shù)結(jié)合了超聲或X線攝影。大規(guī)模的篩查工作包括 “全國百萬婦女乳腺普查工程”和“兩癌(乳腺癌和宮頸癌)篩查”?！叭珖偃f婦女乳腺普查工程”始于2005年4月，由中國抗癌協(xié)會發(fā)起、美國癌癥協(xié)會提供技術(shù)支持，計劃在6年內(nèi)對全國100萬女性進(jìn)行4次規(guī)范性乳腺普查，以期發(fā)現(xiàn)中國女性乳腺癌的流行病學(xué)特征，為更好地在中國開展乳腺癌普查提供重要的可靠資料。截止2007年，應(yīng)用體檢、超聲及X線攝影對118 273例35～70歲女性進(jìn)行了乳腺癌篩查，共檢出乳腺癌779例(660/10萬)，其中271例(34.8%)為早期乳腺癌[5]。參加篩查的單位中，絕大多數(shù)初次參與乳腺癌篩查工作，且?guī)缀蹙侨狈I(yè)經(jīng)驗的一般醫(yī)務(wù)人員[5]。后續(xù)由于各種原因，該項目提前終止，也未見到更新的數(shù)據(jù)報道。全國農(nóng)村婦女“兩癌(乳腺癌和宮頸癌)篩查”始于2009年，由國家衛(wèi)生和健康委員會(原衛(wèi)生部)和全國婦女聯(lián)合會牽頭，篩查的第一階段(2009—2011年)主要采用體格檢查方式，從第二階段(2012—2015年)開始采用體格檢查聯(lián)合超聲進(jìn)行初篩，可疑者加做X線攝影，篩查的年齡從最初的35～59歲擴(kuò)展到35～64歲。

除了這兩項大規(guī)模的篩查工作外，最近也有一些針對中國女性乳腺癌篩查的研究報道[6- 9]。由于這些篩查工作均未進(jìn)行隨機(jī)對照，也未進(jìn)行規(guī)范隨訪，故雖積累了一些乳腺癌篩查相關(guān)工作經(jīng)驗，但無法提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對于乳腺癌篩查需要解決的篩查對象和手段問題尚無統(tǒng)一的規(guī)范或共識，雖然一些指南如《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017年版)》[10]涉及了相關(guān)內(nèi)容，但基本是照搬了美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南。本中心從2006年開始在 “十一五”和“十二五”國家科技支撐計劃及北京市科學(xué)技術(shù)委員會重大專項科技計劃的支持下，通過隨機(jī)對照臨床研究對中國女性乳腺癌篩查適宜模式進(jìn)行了深入探索。

2 中國女性乳腺癌篩查適宜模式探索

2.1 中國女性乳腺癌發(fā)病特點

中國女性乳腺癌發(fā)病特點與西方女性存在顯著差別[11]。與西方同齡女性相比，中國女性的乳腺體積相對較小且致密型乳腺比例高[12- 13]，這導(dǎo)致西方篩查普遍采用的乳腺X線攝影對中國女性的敏感度較差[14]；此外，中國女性的乳腺癌發(fā)病高峰年齡為45～55歲，比西方女性年輕10～20歲[15- 16]。X線攝影對年輕女性的敏感度亦較差[17- 18]，中國乳腺癌發(fā)病年輕化的特點導(dǎo)致X線攝影可能并不適合中國女性，加之我國不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)水平和乳腺癌篩查資源配置不盡相同，因此乳腺癌篩查模式不能照搬西方國家。

2.2 篩查對象

由于男性乳腺癌發(fā)病率較低，因此篩查對象主要為女性。歐美國家對適齡女性通常采用普查方式，但中國仍為發(fā)展中國家，而且發(fā)病率相對較低，普查模式的經(jīng)濟(jì)壓力較大，為提高成本效益，篩查對象應(yīng)設(shè)為高危女性。歐美國家通常采用Gail模型進(jìn)行乳腺癌風(fēng)險評估來篩選高危人群[19]，目前我國亦借鑒此模型進(jìn)行乳腺癌風(fēng)險評估，但中國女性的乳腺癌高危因素與西方人群并不相同[11]，因此需要建立適合中國女性的乳腺癌風(fēng)險評估模型。

2.3 篩查年齡

歐美國家乳腺癌篩查起始年齡普遍為40歲，但2015至2016年多個國際權(quán)威醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)對篩查指南中的起始年齡進(jìn)行了調(diào)整。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)認(rèn)為X線篩查降低50～69歲及70～74歲女性乳腺癌死亡率的證據(jù)充分，而對降低40～49歲女性乳腺癌死亡率的證據(jù)有限[20]。美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society, ACS)將篩查起始年齡從40歲改為45歲：45～54歲女性應(yīng)每年篩查一次，55歲以上女性應(yīng)每1～2年接受一次乳腺X線攝影[21]。USPSTF推薦篩查起始年齡為50歲，結(jié)束年齡為74歲，頻率為每2年一次[22]。我國女性乳腺癌的發(fā)病高峰年齡比西方國家提前了10年以上，因此筆者建議中國女性乳腺癌篩查的起始年齡為40歲，對于存在BRCA基因突變、直系親屬中有40歲以下乳腺癌或者男性乳腺癌家族史等高危因素的女性，可考慮提前至35歲。

對于乳腺癌影像篩查的停止年齡，目前尚缺乏相關(guān)研究，大部分國際隨機(jī)對照研究均把65歲或70歲作為篩查年齡的上限[23- 25]。但老年女性乳腺癌的發(fā)病率仍然較高，因此筆者建議：(1)老年女性是否停止篩查需要結(jié)合個人身體健康狀況、預(yù)期壽命以及各種合并癥綜合考慮，如果合并癥多，預(yù)期壽命有限，則無需進(jìn)行乳腺癌篩查；(2)我國乳腺癌篩查的年齡上限可設(shè)為70歲，對于70歲以上老年女性可考慮定期自檢，出現(xiàn)癥狀時進(jìn)行影像學(xué)檢查。

2.4 篩查手段及模式

乳腺癌篩查手段包括乳腺癌知識宣教、乳腺自我檢查、醫(yī)生體格檢查以及乳腺影像學(xué)檢查。

2.4.1 知識宣教

乳腺癌知識宣教對于提高個體防癌意識和早期發(fā)現(xiàn)具有重要意義，適合所有成年女性[26]。成年女性需要熟悉自己的乳腺以及乳腺的任何變化。宣教可通過報刊、雜志、視頻以及網(wǎng)絡(luò)等各種途徑，內(nèi)容包括乳腺常見疾病表現(xiàn)，乳腺癌高危因素以及如何進(jìn)行乳腺自我保健等。

2.4.2 自我檢查和醫(yī)生體格檢查

對于乳腺自我檢查以及醫(yī)生體格檢查目前仍缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[27- 28]，但其可提高乳腺癌的防范意識以及進(jìn)行乳腺癌風(fēng)險評估。尤其在中國尚缺乏全國性乳腺癌普查的情況下，推薦所有女性進(jìn)行定期乳腺自我檢查以及醫(yī)生體格檢查。

2.4.3 影像學(xué)檢查

乳腺的影像學(xué)檢查主要包括乳腺超聲檢查、X線攝影以及磁共振成像。乳腺癌的影像學(xué)檢查已被證實可提高早期診斷率，降低死亡率[4]。

2.4.3.1 X線攝影和乳腺超聲檢查

在歐美等國家指南中，均推薦乳腺X線攝影作為乳腺癌篩查的主要手段。但我國女性發(fā)病年齡輕，乳腺小且致密，導(dǎo)致其對 X線攝影的敏感度和特異度較低[12- 14]。

乳腺超聲檢查和X線攝影用于乳腺癌篩查的大規(guī)模隨機(jī)對照研究較少。美國放射學(xué)會成像網(wǎng)絡(luò)(American College of Radiology Imaging Network,ACRIN)6666研究是歐美國家納入乳腺超聲作為篩查手段的一項前瞻性隨機(jī)對照研究[29- 30]。該研究發(fā)現(xiàn)，乳腺超聲對乳腺癌檢出率與X線攝影相當(dāng)，而且超聲發(fā)現(xiàn)的乳腺癌中91.4%為浸潤性癌，X線攝影發(fā)現(xiàn)的乳腺癌中浸潤性癌僅占69.5%[31]，即超聲漏診的乳腺癌大部分是僅表現(xiàn)為鈣化的原位癌，而X線攝影漏診更多為浸潤性癌。原位癌不一定發(fā)展為浸潤性癌，而浸潤性癌則會進(jìn)一步發(fā)展甚至轉(zhuǎn)移。這項研究結(jié)果在美國門診患者回顧性分析中亦得到了證實[32]。由本中心牽頭的一項全國多中心乳腺超聲與X線攝影的前瞻性隨機(jī)對照研究，對13 000多例高危女性分別隨機(jī)采用X線攝影、超聲、X線攝影聯(lián)合超聲進(jìn)行篩查，檢出乳腺癌30例，0期和Ⅰ期患者占50%，超聲和X線攝影均陽性者15例，僅超聲陽性者14例，僅X線攝影陽性者1例，乳腺超聲篩查的敏感度和準(zhǔn)確度均顯著優(yōu)于X線攝影[33]。本中心研究還發(fā)現(xiàn)，采用乳腺X線攝影篩查，每發(fā)現(xiàn)1例乳腺癌需30萬人民幣/年，而采用超聲篩查僅需5萬人民幣/年[33]。 “兩癌篩查”的一項回顧性研究也提示中國女性乳腺超聲檢查的敏感度優(yōu)于X線攝影，尤其是絕經(jīng)前女性超聲的優(yōu)勢更為明顯[34]。可見，雖然歐美等國家的指南不推薦乳腺超聲作為乳腺癌篩查的主要手段，而僅作為X線攝影的補(bǔ)充手段，其主要原因并非乳腺超聲篩查效果不如X線攝影，而是缺乏乳腺超聲用于篩查的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在歐美國家，乳腺超聲檢查通常費用高于X線攝影，且用于篩查不能被保險報銷。近年來中國相關(guān)研究證明了超聲的優(yōu)勢，同時中國超聲篩查比X線攝影更便宜，無輻射和不適等副作用，結(jié)合中國人群普遍依從性差的現(xiàn)狀，筆者推薦乳腺超聲作為中國人群的首選篩查手段。

2.4.3.2 磁共振成像

對于乳腺磁共振成像，由于其敏感度高、特異度低，且檢查費用高、時間長，因此建議僅用于以下高危女性的補(bǔ)充檢查：(1)乳腺癌相關(guān)基因突變；(2)在10～30歲時接受過胸部放射治療；(3)乳腺癌風(fēng)險評估模型提示終生患癌風(fēng)險20%～25%及以上[35]。

2.4.4 篩查模式

歐美國家乳腺癌篩查通常采用對適齡女性全部行乳腺X線攝影的方式，結(jié)合中國國情及前期臨床研究和實踐，X線攝影的普查方式并不合適中國女性。筆者認(rèn)為，首先應(yīng)對所有女性進(jìn)行乳腺癌相關(guān)知識宣教，提高中國女性的防癌意識，定期進(jìn)行乳腺自檢。對于40～70歲女性，可考慮每年進(jìn)行乳腺癌患病風(fēng)險評估，低危者進(jìn)行查體，高危者進(jìn)行每年一次乳腺影像學(xué)檢查，檢查手段首選超聲，必要時輔助X線攝影或磁共振成像。

3 結(jié)論

中國女性乳腺癌發(fā)病率有快速增長的趨勢，但篩查尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范和流程。中國女性的乳腺癌發(fā)病特點以及經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平同歐美發(fā)達(dá)國家存在很大差別，其篩查模式可能并不適合中國人群，需建立適宜中國國情的乳腺癌篩查模式，從而提高成本效益和早期診斷率。