彭杰威 黃子奇 黃偉彥 宋偉毅 胡栢均 吳宇峰

(中山市中醫(yī)院骨三科，廣東 中山 528400)

膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)為關(guān)節(jié)類疾病中較為高發(fā)的疾病，其發(fā)病率隨增齡而升高，發(fā)病人群以中、老年人為主。目前關(guān)于KOA的發(fā)病原因尚不明確，其病理基礎(chǔ)為關(guān)節(jié)軟骨面出現(xiàn)退行性病變及繼發(fā)性骨質(zhì)增生，發(fā)病過(guò)程較為緩慢，KOA患者主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、關(guān)節(jié)疼痛，甚至可能導(dǎo)致患者殘疾〔1〕。目前臨床中對(duì)于KOA多以抗炎鎮(zhèn)痛的藥物治療，但無(wú)法阻止KOA病情的進(jìn)展〔2〕。中醫(yī)認(rèn)為KOA是由于肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)所致，治療方法多樣，臨床療效也報(bào)道不一〔3〕。中藥金天格具有強(qiáng)健筋骨，祛風(fēng)止痛的功效，在臨床中多用于骨質(zhì)疏松、骨折、骨關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。本文探討金天格膠囊的療效及對(duì)關(guān)節(jié)軟骨與膝關(guān)節(jié)功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇中山市中醫(yī)院2015年10月至2016年10月收治的KOA患者共60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)》關(guān)于KOA的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》關(guān)于KOA的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；Kellgren&Lawrence 分級(jí)〔6〕中Ⅰ～Ⅲ級(jí)的患者；患者依從性良好，能堅(jiān)持服藥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他骨病患者；踝足部畸形影響正常行走者；合并外傷；嚴(yán)重的心血管疾病；活動(dòng)性胃出血；繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎；并發(fā)惡性腫瘤者。經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組各30例，觀察組男9例，女21例；年齡45～69〔平均(53.46±5.74)〕歲；病程5～45〔平均(21.42±5.92)〕個(gè)月；Kellgren&Lawrence 分級(jí)中Ⅰ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)6例。對(duì)照組男10例，女20例；年齡46～68〔平均(53.83±6.13)〕歲；病程7～43〔平均(21.73±6.43)〕個(gè)月；Kellgren&Lawrence 分級(jí)中Ⅰ級(jí)9例，Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)7例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呔橥馇液炇稹吨橥鈺?shū)》，本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法 給予對(duì)照組患者依托考昔片(安康信，F(xiàn)rosst Iberica SA，注冊(cè)證號(hào)H20120130，規(guī)格：60 mg)治療，1次/d，1片/次，4 w為1個(gè)療程。給予觀察組患者金天格膠囊(西安金花制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030080，規(guī)格：0.4 g×24粒)治療，3次/d，3粒/次，4 w為1個(gè)療程。兩組患者均治療3個(gè)療程。

1.3標(biāo)本采集 分別于患者治療前、治療12 w后清晨采集患者膝關(guān)節(jié)腔關(guān)節(jié)液3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)關(guān)節(jié)液中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-1、白細(xì)胞介素(IL)-1β及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1水平。檢測(cè)步驟均嚴(yán)格按試劑盒操作進(jìn)行，為避免實(shí)驗(yàn)偶然誤差，本次研究均由一名檢驗(yàn)科經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行檢測(cè)。在酶標(biāo)儀(波長(zhǎng)450 nm)處讀取吸光度，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品濃度和對(duì)應(yīng)的吸光度計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線直線回歸方程，最后計(jì)算對(duì)應(yīng)的樣本濃度。

1.4觀察指標(biāo) 治療12 w后根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔5〕評(píng)價(jià)兩組患者療效，包括顯效、有效、無(wú)效三個(gè)等級(jí)?？傆行?(顯效+有效)/組內(nèi)總例數(shù)×100%。治療前、治療12 w后采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎調(diào)查量表(WOMAC)〔7〕評(píng)價(jià)兩組患者膝關(guān)節(jié)功能，WOMAC量表包括疼痛5個(gè)項(xiàng)目，僵硬2個(gè)項(xiàng)目及日常生活17個(gè)項(xiàng)目，評(píng)分越低則膝關(guān)節(jié)功能越好。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組顯效16例，有效11例，無(wú)效3例，總有效率90.00%(27例)；對(duì)照組顯效12例，有效14例，無(wú)效4例，總有效率86.67%(26例)。兩組總有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.538,P>0.05)。

2.2兩組WOMAC評(píng)分比較 治療前兩組WOMAC評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組WOMAC各項(xiàng)評(píng)分和綜合評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療后觀察組WOMAC評(píng)分中疼痛、僵硬、日常生活、綜合評(píng)分較對(duì)照組明顯更低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3兩組IL-1β、TGF-β1、TIMP-1及MMP-3水平比較 治療前兩組IL-1β、TGF-β1、TIMP-1及MMP-3水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組IL-1β、MMP-3水平顯著低于治療前，TGF-β1、TIMP-1顯著高于治療前，且治療后觀察組IL-1β、MMP-3水平均顯著低于對(duì)照組，TGF-β1、TIMP-1顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組WOMAC評(píng)分比較(分，

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05；下表同

表2 兩組IL-1β、TGF-β1、TIMP-1及MMP-3水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)情況 觀察組胃部不適1例，皮疹1例，不良反應(yīng)率為6.67%；對(duì)照組胃部不適3例，惡心2例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，觀察組不良反應(yīng)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

KOA為導(dǎo)致老年人膝關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙及殘疾的重要原因之一，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它既受到退行性病變的影響，同時(shí)也有慢性炎癥的參與〔8〕，而且人體站立、行走、活動(dòng)、鍛煉都會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨造成力的作用，中年后人體肌肉功能減退，極易導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，進(jìn)而導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎。KOA保守藥物治療的目的在于減輕或消除患者的疼痛，改善患者膝關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量。非甾體類抗炎藥在治療KOA具有良好的消炎鎮(zhèn)痛作用而被廣泛使用，但這些藥物長(zhǎng)期服用容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)消化道潰瘍、便秘及出血等不良反應(yīng)，尤其以KOA中老年患者中更為明顯，因此臨床使用受限。KOA在中醫(yī)學(xué)中屬于“痹癥”的范疇，依據(jù)“腎主腰腳”、“腎主骨”及“肝主筋”的理論，KOA的發(fā)病與腎虛證的聯(lián)系密切，腎虛可導(dǎo)致人體骨骼失養(yǎng)，導(dǎo)致骨內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變，臨床中應(yīng)對(duì)其病因進(jìn)行針對(duì)性治療。

本次研究提示金天格膠囊與依托考昔片在改善癥狀和體征方面，兩種藥物療效相當(dāng)。金天格膠囊具有健骨消腫、抗炎鎮(zhèn)痛的功效，可改善人體膝關(guān)節(jié)軟骨病變，抑制膝關(guān)節(jié)軟骨退變，起到保護(hù)膝關(guān)節(jié)軟骨的作用〔9〕。金天格膠囊可以促進(jìn)TIMP-1、TGF-β1的表達(dá)，而對(duì)MMP-3、IL-1β表達(dá)具有明顯的抑制作用。MMP-3在正?；|(zhì)中廣泛表達(dá)，在基質(zhì)更替過(guò)程中具有重要作用，其表達(dá)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致軟骨降解，而軟骨降解是導(dǎo)致KOA的主要病理基礎(chǔ)。TIMP-1為抑制MMPs活性因子家族中的一員，可特異性抑制MMP-9的活性，其表達(dá)失調(diào)與KOA的發(fā)病相關(guān)，IL-1β可單獨(dú)或協(xié)同其他因子加重關(guān)節(jié)炎癥，而TGF-β1 則可促進(jìn)IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)以及抑制IL-1，從而抑制炎癥的發(fā)生〔10〕。以上結(jié)果提示金天格膠囊調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，控制炎癥方面比非甾體類抗炎藥更佳?，F(xiàn)代藥理研究顯示，人工虎骨中富含鈣元素，可顯著改善骨韌性、提高骨密度；同時(shí)人工虎骨中富含骨多種骨生長(zhǎng)所需因子等，能為軟骨細(xì)胞供給充分的營(yíng)養(yǎng)，改善軟骨細(xì)胞代謝，抑制人體的退行性病變〔11〕。金天格膠囊有效成分人工虎骨與天然虎骨的藥理基本相同，安全性較高，因此觀察組不良反應(yīng)率較對(duì)照組更低〔12〕。

綜上所述，采用金天格膠囊對(duì)KOA患者治療療效顯著，可明顯改善患者膝關(guān)節(jié)功能，安全性較高，可以促進(jìn)TIMP-1、TGF-β1表達(dá)和抑制MMP-3、IL-1β表達(dá)，達(dá)到抗炎的效果。

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