張維，葉健，項(xiàng)晶晶

（浙江省杭州市第一人民醫(yī)院 1.呼吸內(nèi)科；2.病理科，浙江 杭州 310006）

原發(fā)性肺淋巴瘤（primary pulmonary lymphoma，PPL）是原發(fā)于肺內(nèi)淋巴組織的惡性淋巴瘤，是結(jié)外淋巴瘤的一種罕見(jiàn)類型，絕大多數(shù)為非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），其中多數(shù)起源于支氣管黏膜相關(guān)的淋巴結(jié)組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）。由于PPL的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)缺乏特異性，極易誤診、誤治。本文總結(jié)了在本科室通過(guò)肺活檢尤其是超聲支氣管鏡下肺活檢診斷的11例PPL，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料的學(xué)習(xí)，以提高大家對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2015年1月-2017年3月收治的PPL患者11例。其中，男7例（63.6%），女4例（36.4%）；年齡35～72歲，平均（53.2±9.7）歲，以50歲以上（8例，72.7%）多見(jiàn)；從發(fā)病到確診的中位時(shí)間為2個(gè)月（10 d～3年）。所有病例均經(jīng)病理證實(shí)且臨床資料完整，符合PPL的診斷標(biāo)準(zhǔn)。PPL的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：有明確的組織病理學(xué)依據(jù)；病變累及單側(cè)或雙側(cè)肺，伴或不伴肺門、縱隔淋巴結(jié)受侵；無(wú)其他淋巴結(jié)或結(jié)外組織器官受侵；排除縱隔腺瘤；無(wú)淋巴瘤病史；確診后3個(gè)月內(nèi)無(wú)累及胸外器官。

1.2 方法

根據(jù)住院病歷及患者隨訪情況，回顧性分析11例肺活檢（其中10例經(jīng)由超聲支氣管鏡肺活檢，1例為CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢）病理確診的PPL患者的年齡、性別、臨床表現(xiàn)、胸部CT、肺活檢病理和診斷等。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 癥狀咳嗽7例（63.6%），其中伴咳痰5例、干咳2例；氣促（4例，36.4%）；痰中帶血2例，胸痛2例，發(fā)熱2例，消瘦2例，無(wú)癥狀體檢發(fā)現(xiàn)者2例（18.2%）。

2.1.2 體征呼吸音增粗5例，呼吸音減低1例，細(xì)濕啰音2例，無(wú)陽(yáng)性體征者5例。

2.2 電子支氣管鏡檢查

所有患者均行超聲支氣管鏡檢查，3例患者常規(guī)氣管鏡下可見(jiàn)局部段或亞段開(kāi)口狹窄，黏膜表面凹凸不平，呈鵝卵石樣改變；11例通過(guò)微小探頭進(jìn)行支氣管腔內(nèi)超聲（endobronchial ultrasound，EBUS），均探及局部低回聲區(qū)，其中10例患者順利取得氣管鏡下肺活檢的病理而確診PPL，只有1例由于標(biāo)本量較少而進(jìn)一步行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢并最終確診。見(jiàn)圖1。

圖1 支氣管鏡下所見(jiàn)Fig.1 Images of bronchoscopy

2.3 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高2例，下降2例，正常者7例。C反應(yīng)蛋白升高3例，中位數(shù)為18.75 mg/L。11例均檢測(cè)血腫瘤標(biāo)記物，其中5例（45.5%）CA125高于正常值上限（35.0 ku/L），濃度為37.7～258.2 ku/L，平均105.4 ku/L；2例（18.2%）神經(jīng)元特異烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）高于正常值上限（16.6μg/L）；還有1例細(xì)胞角蛋白19片段稍高于正常值上限（3.5μg/L）。

2.4 影像學(xué)特征

所有患者均行肺部CT檢查，其中斑片實(shí)變影8例，支氣管充氣征8例（圖2），腫塊影5例，單個(gè)結(jié)節(jié)2例，間質(zhì)型1例，粟粒型1例，混合型3例，雙肺病變2例，胸膜增厚2例，胸腔積液1例。

2.5 病理學(xué)特征

11例PPL均為NHL，其中8例為肺MALT淋巴瘤，病理提示彌漫性小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，形成淋巴上皮病變，在免疫組化中表達(dá)B細(xì)胞特點(diǎn)，CD19、CD20、CD79a陽(yáng)性，見(jiàn)圖3；2例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，1例漿細(xì)胞瘤。

圖2 胸部CT平掃所示Fig.2 Images of chest CT scan

圖3 病理組織切片所示Fig.3 Images of pathological slices

3 討論

PPL是原發(fā)于肺內(nèi)淋巴組織的惡性淋巴瘤，是結(jié)外淋巴瘤的一種罕見(jiàn)類型，絕大多數(shù)為NHL，其中多數(shù)起源于MALT。MALT淋巴瘤可以累及全身多個(gè)臟器系統(tǒng)，包括胃腸道、唾液腺、眼附屬器和淚腺、肺、皮膚、甲狀腺、皮膚、乳腺、硬腦膜和尿道等[1]。這些區(qū)域正常情況下缺乏淋巴組織，因長(zhǎng)期的炎癥刺激引發(fā)了免疫反應(yīng)，從而可導(dǎo)致淋巴浸潤(rùn)。由于PPL的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)缺乏特異性，極易誤診、誤治。

PPL中最常見(jiàn)的是起源于MALT的低度惡性小B細(xì)胞淋巴瘤，占所有PPL的70.0%～85.0%，占肺腫瘤的0.5%[2-3]。原發(fā)性肺MALT淋巴瘤 的診斷主要滿足以下兩個(gè)條件：①有明確組織病理學(xué)依據(jù)，累及肺、肺門或初級(jí)支氣管，有或無(wú)縱隔受累；②診斷時(shí)及3個(gè)月后仍未出現(xiàn)胸外淋巴瘤的證據(jù)[4]。本文中的8例均經(jīng)病理證實(shí)為MALT淋巴瘤。PPL病因不明，目前大多認(rèn)為MALT在生理狀態(tài)下并不存在，而是在某種抗原如吸煙、感染等的長(zhǎng)期刺激下逐漸產(chǎn)生，是機(jī)體的一種防御反應(yīng)。

PPL多見(jiàn)于50歲以上患者，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性?？杀憩F(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、納差、體重下降，或咳嗽、咳痰、呼吸困難和咯血等，與肺炎、肺結(jié)核、間質(zhì)型肺炎和肺癌等呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)疾病的癥狀相似。接近50.0%的患者無(wú)癥狀，直到胸部影像學(xué)檢查才發(fā)現(xiàn)肺部病灶。本文中有8例患者最初均誤診為肺炎或機(jī)化性肺炎。肺部體征也無(wú)特殊性。

PPL的實(shí)驗(yàn)室檢查多缺乏特異性。本組資料顯示，大多數(shù)患者的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，部分可出現(xiàn)白細(xì)胞升高或下降，部分出現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白升高。所有患者檢測(cè)腫瘤指標(biāo)，其中5例（45.5%）CA125高于正常值，且升高較明顯，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]，但僅2例（2/11）NSE輕度升高，1例細(xì)胞角蛋白19片段輕度升高。但由于病例數(shù)較少，本文中CA125的高表達(dá)對(duì)于診斷原發(fā)性肺淋巴瘤是否具有臨床價(jià)值仍有待于臨床大樣本研究回顧。

PPL的影像學(xué)特征亦無(wú)特異性，和別的肺淋巴瘤沒(méi)有明顯差異。根據(jù)其影像學(xué)表現(xiàn)，一般可分為以下四型：肺炎肺泡型、結(jié)節(jié)腫塊型多見(jiàn)，間質(zhì)型、粟粒型相對(duì)少見(jiàn)，或上述多種形態(tài)混合存在。尤其在多發(fā)不同類型病灶中出現(xiàn)磨玻璃結(jié)節(jié)影，提示肺淋巴瘤的診斷，此點(diǎn)可與肺腺癌相鑒別。50.0%的病例中可見(jiàn)支氣管充氣征或呈枯樹(shù)征，近10.0%的病例可表現(xiàn)為胸腔積液，5.0%～30.0%%的病例表現(xiàn)為淋巴結(jié)增大[2，6]。本文中有8例患者出現(xiàn)單肺或雙肺的片狀肺炎樣影，表現(xiàn)為沿肺葉或肺段分布的片狀模糊影，其內(nèi)大多可見(jiàn)支氣管充氣征，最初CT診斷均誤診為肺炎或機(jī)化性肺炎。5例表現(xiàn)為腫塊或結(jié)節(jié)樣病變，變現(xiàn)為肺內(nèi)單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)影，部分有磨玻璃影或暈征，多位于中外帶、胸膜下區(qū)為主。間質(zhì)型1例，表現(xiàn)為沿支氣管血管束分布的網(wǎng)格狀或斑片狀病變。粟粒型也有1例，表現(xiàn)為直徑小于1 cm的多發(fā)點(diǎn)狀病灶。同一患者可出現(xiàn)2種或2種以上的影像學(xué)表現(xiàn)。因此，當(dāng)肺內(nèi)出現(xiàn)單發(fā)腫塊、多發(fā)結(jié)節(jié)及肺實(shí)變影，病情進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)與影像特征不符合，或經(jīng)常規(guī)治療效果不佳時(shí)，應(yīng)考慮到本病的可能性。

PPL的確診依賴于組織病理學(xué)及免疫組化。由于PPL累及支氣管內(nèi)膜罕見(jiàn)，且氣管鏡下活檢標(biāo)本偏小，故文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)支氣管鏡下活檢陽(yáng)性率偏低[7]，除非在一些已處于疾病晚期的病例，已有支氣管樹(shù)上皮廣泛的受累。以往的診斷方 式主要依賴于胸腔鏡、開(kāi)胸活檢或肺葉切除手術(shù)，但最近研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮肺活檢或支氣管鏡下肺活檢亦可取得合適的標(biāo)本以確診該病[8]，或者通過(guò)多種活檢方法、多次活檢提高陽(yáng)性率。本文中11例中有10例均為超聲微探頭引導(dǎo)下的支氣管肺活檢得以確診，還有1例則通過(guò)CT引導(dǎo)下肺活檢確診。得益于目前超聲支氣管鏡的蓬勃發(fā)展，在對(duì)肺外周病變進(jìn)行支氣管鏡檢查時(shí)，使用微小探頭進(jìn)行EBUS主要被用于對(duì)活檢路徑進(jìn)行引導(dǎo)，從而對(duì)靶病變的位置進(jìn)行實(shí)時(shí)確認(rèn)，極大地提高了對(duì)周圍性病變的識(shí)別和定位能力，從而大大提高了肺活檢的陽(yáng)性率。作為一種新興技術(shù)，EBUS是對(duì)傳統(tǒng)技術(shù)的一種改進(jìn)和補(bǔ)充，不 僅安全、可行，而且陽(yáng)性率高，并被評(píng)為2007年最具影響力的技術(shù)而在全世界范圍內(nèi)迅速推廣[9]。組織病理學(xué)結(jié)合免疫組化能對(duì)大多數(shù)有典型病變的淋巴瘤進(jìn)行診斷[8]。其病理特點(diǎn)為光鏡下可見(jiàn)支氣管黏膜下小淋巴細(xì)胞、邊緣帶及單核細(xì)胞樣B細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，部分可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)并破壞支氣管的黏膜上皮或腺上皮，形成淋巴上皮病損。免疫組化提示腫瘤細(xì)胞表達(dá)泛B抗原（CD19，CD20，CD22，CD79a），但不表達(dá)CD5、CD10、CD23、Bcl-1。

PPL的治療無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其預(yù)后與病理類型相關(guān)。其中，低度惡性的MALT淋巴瘤其臨床 進(jìn)展是惰性的，可長(zhǎng)期局限于肺內(nèi)而不擴(kuò)散，從發(fā)病到確診最長(zhǎng)時(shí)間可有12年[10]，預(yù)后良好。MALT淋巴瘤如病灶局限且無(wú)癥狀，可采取“觀察和等待”的治療方案；高度惡性的大B細(xì)胞淋巴瘤一般不推薦手術(shù)，以化療為主；病灶局限可采取手術(shù)或放療的方式；病灶彌漫或累及肺外時(shí)以全身化療為主[11-12]。

綜上所述，PPL的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)具備多態(tài)性、多灶性的特點(diǎn)，常可見(jiàn)支氣管征或枯樹(shù)征，有一定診斷價(jià)值；尤其是肺內(nèi)病灶無(wú)法用一般肺部疾病解釋，且常規(guī)治療效果欠佳時(shí)，應(yīng)考慮到本病的可能性。并盡可能取得足夠的組織標(biāo)本進(jìn)行病理檢查結(jié)合免疫組化，以便盡快明確診斷。其中EBUS引導(dǎo)下的氣管鏡下活檢具有創(chuàng)傷小、安全性高和陽(yáng)性率高等特點(diǎn)，在PPL的診斷中發(fā)揮越來(lái)越大的作用。EBUS技術(shù)已受到廣泛關(guān)注，目前所觀察到的也許僅僅是個(gè)開(kāi)始；隨著EBUS設(shè)備的不斷完善，其應(yīng)用范圍將進(jìn)一步拓展，這一技術(shù)必將在肺部疾病的診斷和治療中發(fā)揮越來(lái)越大的作用。

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