蔣玲 蒙昌平

利福平是從利福霉素B得到的一種半合成抗生素，是治療結(jié)核病的一線用藥。利福平每日推薦劑量為10 mg·kg-1·d-1，常規(guī)劑量為0.45 g/d，最大劑量不超過(guò)0.6 g/d。利福平大劑量使用可引起藥物性急性中毒反應(yīng)致多器官功能衰竭死亡[1]，常規(guī)劑量也可引起肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)受損、皮膚過(guò)敏等藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)[2]，但常規(guī)劑量利福平引起癲癇發(fā)作尤為罕見(jiàn)。為提高臨床醫(yī)師對(duì)利福平罕見(jiàn)不良反應(yīng)的重視，作者回顧性分析了重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心2017年6月22日收治的1例肺結(jié)核患者，在靜脈滴注利福平后出現(xiàn)四肢強(qiáng)直、意識(shí)障礙等運(yùn)動(dòng)型癲癇發(fā)作癥狀，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料

患者，男性，27歲，農(nóng)民務(wù)工人員，身高186 cm，體質(zhì)量56 kg。以“發(fā)熱、咳嗽、咳痰1個(gè)月”為主訴于2017年6月22日收治重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結(jié)核四科?；颊呷朐呵?個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱(體溫波動(dòng)在37.5～39.5 ℃之間)、咳嗽、咳黃白色黏痰，伴乏力、納差，體質(zhì)量進(jìn)行性下降，無(wú)畏寒、頭暈、頭痛，無(wú)惡心、嘔吐等癥狀，就診于當(dāng)?shù)啬吃\所以“上呼吸道感染”治療2周(具體用藥不詳)，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。入院前2天就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行胸部X線攝影檢查，提示雙肺多發(fā)斑片狀陰影，考慮肺部感染、肺結(jié)核待排除，建議胸部CT掃描檢查。為明確診治，患者于2017年6月 22日收治重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心。

入院時(shí)查體：體溫 37.7 ℃，脈搏108次/min，呼吸頻率 22次/min，血壓 128/97 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)?；颊呱裰厩宄?，體型消瘦，步入病房，對(duì)答切題，頸軟無(wú)抵抗，雙側(cè)瞳孔等大正圓，對(duì)光反射敏感；雙肺呼吸音粗，左上肺可聞及濕性啰音，心率108次/min，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音；舟狀腹，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，四肢肌力、肌張力均正常，病理征陰性；患者既往體健，無(wú)藥物及食物過(guò)敏史，無(wú)精神病及癲癇病史，家族史無(wú)特殊，有肺結(jié)核患者密切接觸史。

入院當(dāng)日診治：實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞 7.58×109/L，中性粒細(xì)胞 80.30%，紅細(xì)胞3.43×1012/L，血紅蛋白108 g/L；肝腎功能檢查未見(jiàn)異常；痰液普通細(xì)菌培養(yǎng)無(wú)致病菌生長(zhǎng)(2017-06-25報(bào)告)，抗酸桿菌痰涂片鏡檢陽(yáng)性(2017-06-23報(bào)告)；胸部CT平掃，可見(jiàn)雙肺多發(fā)斑片狀陰影，伴多發(fā)小空洞形成，以左側(cè)明顯(圖1)。初步診斷：肺部感染，繼發(fā)性肺結(jié)核，雙肺涂(+)初治伴空洞，營(yíng)養(yǎng)不良性貧血。給予頭孢替安(2 g/次，2次/d，靜脈滴注)抗感染，異煙肼注射液(0.3 g/次，1次/d)、注射用利福平(0.45 g/次，1次/d)抗結(jié)核治療；其中抗結(jié)核治療方案參考《臨床結(jié)核病學(xué)》[3]，抗感染治療方案參考《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[4]。滴注利福平20 min后患者出現(xiàn)煩躁不安、胡言亂語(yǔ)、大聲吼叫、眼球上竄，繼而出現(xiàn)意識(shí)障礙、小便失禁。查體顯示：體溫38.6 ℃，脈搏145次/min，呼吸頻率30次/min，血壓138/78 mmHg，指脈氧96%；頸項(xiàng)強(qiáng)直，雙側(cè)瞳孔等大正圓、大小約3 mm、對(duì)光反射遲鈍，雙下肢肌張力亢進(jìn)、病理征未引出，呼其姓名、推搖其肩臂、壓迫其眶上切跡，患者均無(wú)回應(yīng)。立即停止靜脈給藥，給予吸氧、鎮(zhèn)定、利尿、四肢約束等處理，2 h后上訴癥狀逐漸消失。為排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，當(dāng)日完善腰椎穿刺術(shù)檢查，提示顱內(nèi)壓正常；腦脊液生化常規(guī)：葡萄糖6.22 mmol/L，氯化物132.4 mmol/L，總蛋白158.46 mg/L；并行頭顱MRI檢查、痰液和腦脊液結(jié)核分枝桿菌MGIT 960快速液體培養(yǎng)。

2017年6月23日頭顱MRI檢查報(bào)告提示：腦灰白質(zhì)界限清楚，雙側(cè)腦實(shí)質(zhì)少許小結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)，T1等信號(hào)，T2及T2Flair稍高信號(hào)，腦溝、腦裂、腦池大小形態(tài)正常，雙側(cè)側(cè)腦室稍擴(kuò)張(圖2，3)；結(jié)合當(dāng)日抗酸桿菌鏡檢陽(yáng)性報(bào)告結(jié)果，補(bǔ)充診斷：結(jié)核性腦膜炎。根據(jù)既往報(bào)道，異煙肼與維生素B6有相似的化學(xué)結(jié)果，在代謝中相互拮抗，造成腦內(nèi)維生素B6缺乏，從而影響腦內(nèi)r-酪氨酸合成障礙，造成中樞神經(jīng)興奮性增加[5]，考慮上述精神癥狀可能與異煙肼有關(guān)，故當(dāng)日停用異煙肼注射液，繼續(xù)利福平靜脈滴注治療，約10 min后患者再次出現(xiàn)與前日同樣的癥狀，立即給予停藥、吸氧、利尿、抗過(guò)敏、鎮(zhèn)定、四肢約束等對(duì)癥治療，約3 h后患者癥狀恢復(fù)好轉(zhuǎn)。臨床考慮癲癇癥狀發(fā)作與異煙肼關(guān)系不大，而與利福平有關(guān)。

圖1～4 患者，男，27歲，肺結(jié)核并發(fā)肺部感染、結(jié)核性腦膜炎。圖1為胸部CT片(2017-06-22)，示雙肺多發(fā)斑片狀陰影，伴多發(fā)小空洞形成，以左側(cè)明顯。圖2為頭顱增強(qiáng)MRI T1加權(quán)象(2017-06-23)，示頭顱腦灰白質(zhì)界限清楚，雙側(cè)側(cè)腦室稍擴(kuò)張。圖3為頭顱增強(qiáng)MRI T2 Flair加權(quán)象(2017-06-23)，示雙側(cè)腦室擴(kuò)張，腦實(shí)質(zhì)少許結(jié)節(jié)影，腦膜無(wú)明顯增厚。圖4為胸部CT復(fù)查片(2017-08-16)，示雙肺斑片狀陰影，雙肺病灶較圖1均有所吸收好轉(zhuǎn)

2017年6月24日，停止使用利福平及其他利福霉素類藥物，繼續(xù)頭孢替安治療14 d、異煙肼注射液持續(xù)治療25 d(上述兩種藥物劑量及用法同第1日)，均未再出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。期間2017年7月12日和18日痰液和腦脊液結(jié)核分枝桿菌MGIT 960快速培養(yǎng)報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果，故診斷明確；進(jìn)而行BIOMIC V3快速菌種鑒定，分別于2017年8月7日和22日?qǐng)?bào)告為結(jié)核分枝桿菌。于2017年8月16日復(fù)查胸部CT示雙肺病種明顯吸收好轉(zhuǎn)(圖4)，未復(fù)查頭顱MRI檢測(cè)，隨訪至2017年9月18日均未再出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)型癲癇發(fā)作癥狀。

討 論

根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)的定義[6]，藥物不良反應(yīng)指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷和治療疾病或調(diào)整生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。根據(jù)大樣本數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，利福平可引起多種藥物不良反應(yīng)，造成多器官系統(tǒng)損傷，依次為血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚、肝膽系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷等[7]。本例患者靜脈滴注異煙肼、利福平、頭孢替安均嚴(yán)格按照藥物說(shuō)明書配液及使用，使用劑量均在推薦范圍內(nèi)，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后，立即給予鎮(zhèn)定、抗過(guò)敏、利尿等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，符合藥物不良反應(yīng)的定義。

根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，癲癇的發(fā)生與離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、突觸連接、神經(jīng)血管單元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及血腦屏障異常等均存在密切相關(guān)[8-10]。根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于發(fā)作和癲癇分類[11]，藥物引發(fā)的癲癇發(fā)作稱為藥物相關(guān)性癲癇，常見(jiàn)于精神神經(jīng)系統(tǒng)類藥物，如氯氮平、氯丙嗪、氯普噻噸最為多見(jiàn)，其次還包括青霉素、氟喹諾酮、抗結(jié)核藥物等?？菇Y(jié)核藥物相關(guān)性癲癇以異煙肼最為常見(jiàn)[12-14]，臨床以運(yùn)動(dòng)性體征(多為四肢強(qiáng)直、抽搐、眼球上竄、大小便失禁等)表現(xiàn)為主的運(yùn)動(dòng)型癲癇。本例患者入院后前2天靜脈滴注利福平后均出現(xiàn)煩躁不安、胡言亂語(yǔ)、大聲吼叫、眼球上竄、意識(shí)喪失、小便失禁、四肢強(qiáng)直等癥狀，臨床表現(xiàn)與異煙肼導(dǎo)致的癲癇發(fā)作類似。為排除頭孢替安抗生素可能導(dǎo)致的癲癇發(fā)作，繼續(xù)觀察14 d，均無(wú)相似癥狀出現(xiàn)；為排除運(yùn)動(dòng)型癲癇發(fā)作與結(jié)核性腦膜炎的相關(guān)性，在停用利福平治療后，觀察患者治療3～25 d均無(wú)相似癥狀發(fā)作，故可排除癲癇發(fā)作為結(jié)核性腦膜炎直接所致。筆者通過(guò)檢索關(guān)鍵詞“利福平”“癲癇”，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道較少，僅王德蘭[15]、王萌[16]分別于2001年、2006年報(bào)道了口服超大劑量利福平和異煙肼導(dǎo)致癲癇頻發(fā)的病例，而單用治療量利福平導(dǎo)致癲癇發(fā)作的病例尚無(wú)報(bào)道。綜上所述，本例患者靜脈滴注利福平導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)型癲癇發(fā)作，屬于利福平罕見(jiàn)藥物不良反應(yīng)。

在一線抗結(jié)核藥物異煙肼導(dǎo)致癲癇發(fā)作的報(bào)道中，發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙、飲酒、并發(fā)肺外結(jié)核的患者更易發(fā)生[17-18]，該例患者體質(zhì)量56 kg，身高186 cm，BMI指數(shù)僅16.2，血紅蛋白108 g/L，診斷為低體質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)不良性貧血，與文獻(xiàn)中高危人群相符；另外，該患者使用0.45 g/d利福平為常規(guī)劑量，無(wú)超劑量使用導(dǎo)致藥物中毒的可能。故本報(bào)告利福平常規(guī)劑量導(dǎo)致癲癇發(fā)作考慮與該患者低體質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)不良性貧血有相關(guān)性。吳祎[10]研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作與血腦屏障通透性有關(guān)，利福平可以透過(guò)血腦屏障，尤其在腦膜有炎癥時(shí)腦脊液內(nèi)藥物濃度增加；本例癲癇發(fā)作是否與結(jié)核性腦膜炎導(dǎo)致血腦屏障通透性增加、腦脊液內(nèi)利福平藥物濃度增加有關(guān)，有待進(jìn)一步研究探討。

有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)利福平發(fā)生超敏反應(yīng)的患者，再次使用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至可能是致死性的，故再次使用為絕對(duì)禁忌[19]。本例患者第1天出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)間為用藥后20 min，癥狀恢復(fù)好轉(zhuǎn)時(shí)間為2 h后；第2天發(fā)作時(shí)間為用藥后10 min，癥狀恢復(fù)好轉(zhuǎn)時(shí)間為3 h后，由此發(fā)現(xiàn)癲癇再次發(fā)作的時(shí)間較前縮短，癥狀緩解所需時(shí)間更長(zhǎng)，若判斷錯(cuò)誤極有可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。建議當(dāng)使用利福平后引起運(yùn)動(dòng)型癲癇發(fā)作或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停藥、吸氧、鎮(zhèn)定、抗過(guò)敏、利尿等積極處理，避免患者病情進(jìn)行性加重導(dǎo)致昏迷，甚至死亡，同時(shí)還應(yīng)避免再次使用導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果。

綜上所述，抗結(jié)核藥物中異煙肼、利福平均可導(dǎo)致患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，若能證實(shí)為利福平所致，需立即停藥，及時(shí)按照藥物不良反應(yīng)規(guī)范急救處理，為避免發(fā)生致死性損傷，再次使用為絕對(duì)禁忌。筆者建議在使用利福平抗結(jié)核治療過(guò)程中，應(yīng)密切觀察、監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)，尤其對(duì)低體質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)不良、并發(fā)結(jié)核性腦膜炎的患者應(yīng)給予高度重視。

[1] 湯善芳,王慧娟,周艷萍.HP/HD搶救超大劑量利福平中毒致多臟器衰竭1例分析. 中國(guó)誤診學(xué)雜志,2007,7(2):361.

[2] 韓駿鋒,李麗,吳琦. 利福平致急性腎功能衰竭8例分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).中國(guó)防癆雜志,2010,32(6):348-350.

[3] 唐神結(jié),高文.臨床結(jié)核病學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社，2011.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版).中華結(jié)核和呼吸雜志，2016,39(4):253-280.

[5] 張冠群,崔曉,劉君. 異煙肼致精神癥狀誤診為結(jié)核性腦膜炎1例分析. 中國(guó)誤診學(xué)雜志,2012,12(8):1779.

[6] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法(衛(wèi)生部令第81號(hào))[EB/OL].(2011-05-04)[2017-08-10].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/62621.html.

[7] 張南生,陳瑞杰,張秀華.利福平不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志,2005,14(5):312-315.

[8] 楊華俊,郭安臣,王群.癲癇的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展.科技導(dǎo)報(bào),2017,35(4):54-59.

[9] 邱文娟,胡小偉,張正春. 癲癇發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014,8(10):101-105.

[10] 吳祎. 癲癇發(fā)作的生物學(xué)機(jī)制. 醫(yī)學(xué)綜述,2006,12(9):531-533.

[11] 馮智英. 國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于發(fā)作和癲癇分類框架術(shù)語(yǔ)及概念最新修訂版的解讀. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2016,12(3):117-122.

[12] 王藝潤(rùn),方慶,胡濤英，等. 光譜法和分子對(duì)接模擬技術(shù)研究異煙肼對(duì)人血清白蛋白和過(guò)氧化氫酶的特異性結(jié)合及抑制作用. 光譜學(xué)與光譜分析,2016,36(11):3789-3795.

[13] 謝莉,高微微,卜建玲,等. 702例抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)分析. 中國(guó)防癆雜志,2008,30(4):275-278.

[14] 王應(yīng)軍,張瑞,王薇薇,等. 異煙肼致癲癇發(fā)作1例的合理用藥分析. 臨床肺科雜志,2012,17(12):2319.

[15] 王德蘭. 利福平并異煙肼致癲癇發(fā)作一例報(bào)告. 北京醫(yī)學(xué),2001,23(3):136.

[16] 王萌. 血液灌流搶救大劑量異煙肼與利福平中毒致癲癇及肝損害1例. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2006,7(6):365.

[17] Aiwale AS,Patel UA,Barvaliya MJ，et al. Isoniazid induced convulsions at therapeutic dose in an alcoholic and smoker patient.Curr Drug Saf, 2015, 10(1)：94-95.

[18] Tsubouchi K,Ikematsu Y,Hashisako M，et al. Convulsive seizures with a therapeutic dose of isoniazid.Internal medicine. Intern Med，2014, 53 (3):239-242.

[19] 代秀萍,何丙生,王俊,等. 利福平過(guò)敏患者再次使用利福平導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)1例. 中國(guó)防癆雜志,2009,31(11):644-645.