何貴清 孫峰 蘇菲菲 施伎蟬 朱海燕 戴建義 楊守峰 寧洪葉 崔小亞 李君樺 蔣賢高 張文宏

耐藥結(jié)核病是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。2016年，估計(jì)全世界有49萬(wàn)例耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)患者，另有11萬(wàn)例為利福平(R)耐藥結(jié)核病(RR-TB)患者；其中印度、中國(guó)和俄羅斯聯(lián)邦占全球MDR-TB和RR-TB患者總數(shù)的47%；2016年，約24萬(wàn)例患者死于MDR-TB和(或)RR-TB[1]。我國(guó)耐藥結(jié)核病疫情嚴(yán)峻，初治患者中MDR-TB患者占5.7%，復(fù)治患者中占25.6%；廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)在MDR-TB患者中約占8%[2]。目前，耐多藥肺結(jié)核傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案的療程長(zhǎng)，至少≥20個(gè)月，需含有4～5種有效的二線(xiàn)抗結(jié)核藥物組成化療方案[3]，藥品價(jià)格昂貴，而且不良反應(yīng)大，嚴(yán)重影響患者的治療依從性和治愈率[4]。全球MDR-TB患者的治療成功率較低，2017年全球結(jié)核病年度報(bào)告MDR/RR-TB和XDR-TB患者隊(duì)列研究的治療成功率分別為54%和30%[1]。

2009—2013年浙江省在全球基金耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目支持下，分別在杭州、湖州、紹興、嘉興、衢州、麗水等6個(gè)市開(kāi)展了耐多藥肺結(jié)核防治項(xiàng)目，取得理想成績(jī)，治療成功率為69.6%，失訪(fǎng)率僅為4.8%[5]。溫州市中心醫(yī)院是溫州市唯一的MDR-TB患者定點(diǎn)診治中心，自2013年8月開(kāi)始進(jìn)行耐多藥肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療方案的研究。因此，筆者對(duì)溫州市2013年8月至2015年12月納入耐多藥肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療方案的耐多藥肺結(jié)核患者進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)治療轉(zhuǎn)歸，了解基線(xiàn)耐藥情況及臨床特點(diǎn)，并分析與預(yù)后相關(guān)的影響因素。

資料和方法

一、研究對(duì)象

2013年8月至2015年12月溫州市11個(gè)區(qū)(縣)(鹿城區(qū)、龍灣區(qū)、甌海區(qū)、洞頭區(qū)、瑞安市、樂(lè)清市、永嘉縣、平陽(yáng)縣、蒼南縣、文成縣、泰順縣)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院及市級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院(溫州市中心醫(yī)院)，共篩查出耐多藥肺結(jié)核患者198例，均轉(zhuǎn)診至溫州市中心醫(yī)院。其中10例患者拒絕接受治療，3例患者治療前已死亡，2例患者治療前已失訪(fǎng)；另43例患者化療方案及轉(zhuǎn)歸不詳；1例患者基線(xiàn)臨床分離菌株經(jīng)過(guò)3次藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)復(fù)核，結(jié)果對(duì)一線(xiàn)抗結(jié)核藥物均敏感；另7例基線(xiàn)臨床分離菌株16SrRNA和hsp65基因測(cè)序鑒定為非結(jié)核分枝桿菌(NTM)感染(胞內(nèi)分枝桿菌3例、膿腫分枝桿菌3例、偶發(fā)分枝桿菌1例)。通過(guò)篩查，應(yīng)該納入MDR-TB治療方案的患者有132例，其中16例為非標(biāo)準(zhǔn)化MDR-TB治療方案，故最終納入標(biāo)準(zhǔn)化MDR-TB治療方案116例 (包括49例全球基金耐多藥項(xiàng)目和67例地區(qū)性項(xiàng)目)。對(duì)116例患者的治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果進(jìn)行分析。納入MDR-TB治療方案的患者均簽署知情同意書(shū)，由市級(jí)專(zhuān)家組討論制定MDR-TB治療方案?；颊咝畔⒃敿?xì)登記于《耐多藥與廣泛耐藥肺結(jié)核患者病案手冊(cè)》并進(jìn)行督導(dǎo)治療，以便隨訪(fǎng)轉(zhuǎn)歸情況。

二、研究方法

1.耐藥類(lèi)型定義：(1) MDR-TB。為至少同時(shí)對(duì)異煙肼(H)和R耐藥的結(jié)核病。(2) 早期廣泛耐藥結(jié)核病(pre-XDR-TB)。除對(duì)H和R耐藥之外，對(duì)任何一種氟喹諾酮類(lèi)藥物，或?qū)?種二線(xiàn)抗結(jié)核藥物注射劑[卷曲霉素(Cm)、卡那霉素(Km)和阿米卡星(Am)]中的至少 1 種耐藥。(3) XDR-TB。除對(duì)H和R耐藥之外，同時(shí)對(duì)任何一種氟喹諾酮類(lèi)藥物及對(duì) 3種二線(xiàn)抗結(jié)核藥物注射劑(Cm、Km和Am)中的至少 1 種耐藥。

2. 治療轉(zhuǎn)歸定義：(1) “治愈”指患者完成化療療程，在療程的后12個(gè)月，至少最后5次痰MTB培養(yǎng)(每次間隔至少30 d)連續(xù)陰性者；如出現(xiàn)1次痰MTB培養(yǎng)陽(yáng)性，其后痰MTB培養(yǎng)(其間隔至少30 d)最少連續(xù)3次陰性。(2) “完成治療”指患者完成了療程，但缺乏細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果(即在治療的最后12個(gè)月痰培養(yǎng)的次數(shù)少于5次)，不符合治愈的標(biāo)準(zhǔn)。(3) “死亡”指在治療過(guò)程中患者由于各種原因而導(dǎo)致的死亡。(4) “失敗”指在療程的后12個(gè)月，最后5次痰MTB培養(yǎng)中有2次或2次以上陽(yáng)性；或最后的3次痰MTB培養(yǎng)中有任何一次是陽(yáng)性即為失敗。(5) “失訪(fǎng)”指患者中斷治療達(dá)連續(xù)2個(gè)月或2個(gè)月以上。(6) “治療成功”指包括治愈和完成治療的患者。

3. 治療原則：使用標(biāo)準(zhǔn)化耐多藥肺結(jié)核化療方案，全療程分為注射期和非注射期；耐多藥肺結(jié)核化療療程為24個(gè)月，注射期至少6個(gè)月，且痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少4個(gè)月；廣泛耐藥肺結(jié)核療程為30個(gè)月，注射期12個(gè)月。治療方案的設(shè)計(jì)考慮患者的既往治療史，尤其是氨基糖苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)藥物的治療史；采用4～5種有效的抗結(jié)核藥物，藥物的劑量應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)量而定。

4. 治療方案：標(biāo)準(zhǔn)化耐多藥肺結(jié)核化療方案分為MDR-TB方案和XDR-TB方案，分別為：6Z-Km(Am,Cm)-Lfx(Mfx)-Cs(PAS,E)-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS,E)-Pto；12Cm-Mfx-PAS-Cs-Clr-“Amx-Clv”/18Mfx-PAS-Cs-Clr-“Amx-Clv”。化療方案中，Z為吡嗪酰胺、E為乙胺丁醇、Km為卡那霉素、Am為阿米卡星、Cm為卷曲霉素、Lfx為左氧氟沙星、Mfx為莫西沙星、Pto為丙硫異煙胺、PAS為對(duì)氨基水楊酸、Amx-Clv為阿莫西林-克拉維酸、Clr為克拉霉素。

5. 藥物不良反應(yīng)處理及治療方案調(diào)整：詳細(xì)資料參考文獻(xiàn)[6]。

6. 分枝桿菌培養(yǎng)和菌種鑒定：痰液和支氣管肺泡灌洗液標(biāo)本采用改良羅氏法或BACTEC MGIT 960 液體培養(yǎng)法。對(duì)于培養(yǎng)陽(yáng)性菌株經(jīng)抗酸涂片確認(rèn)陽(yáng)性，而在含對(duì)硝基苯甲酸培養(yǎng)基上生長(zhǎng)或MPB64抗原檢測(cè)陰性，初步鑒定為非結(jié)核分枝桿菌的菌株，進(jìn)一步采用16SrRNA[7]和hsp65基因測(cè)序[8]，測(cè)序結(jié)果在美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心(NCBI)網(wǎng)站上進(jìn)行BLAST(basic local alignment search tool)序列比對(duì)，以確認(rèn)菌種。

7. 藥敏試驗(yàn)：4種一線(xiàn)抗結(jié)核藥物[包括H、R、鏈霉素(S)、E]采用BACTEC MGIT 960 液體藥敏試驗(yàn)，藥物濃度分別為0.1 μg/ml、1.0 μg/ml、5.0 μg/ml 和1.0 μg/ml；4種二線(xiàn)抗結(jié)核藥物[包括氧氟沙星(Ofx)、Km、Am和Cm]的藥敏試驗(yàn)采用羅氏比例法，藥物濃度分別為 2 μg/ml、30 μg/ml、30 μg/ml和40 μg/ml。藥物濃度參考文獻(xiàn)[9]確定。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、116例耐多藥肺結(jié)核患者基線(xiàn)特征及其臨床特點(diǎn)

其中，初治患者39例(33.6%)、復(fù)治患者77例(66.4%)；男83例(71.6%)、女33例(28.4%)；平均年齡(48.7±12.6)歲、年齡范圍15～77歲，以30～60歲為主(69.0%)?；颊呷虢M時(shí)最常見(jiàn)癥狀為咳嗽(97.4%)和咯血(29.3%)；并發(fā)糖尿病32例(27.6%)；HIV抗體陰性108例(93.1%)、不詳8例(6.9%)；肺部病灶有空洞者89例(76.7%)。耐多藥肺結(jié)核患者基線(xiàn)菌株二線(xiàn)抗結(jié)核藥物藥敏試驗(yàn)已做91例(78.4%)，其中單純MDR-TB患者 31例(26.7%)，pre-XDT-TB 患者47例(40.5%)，XDR-TB患者 13例(11.2%)；另25例(21.6%)基線(xiàn)菌株未找到，故二線(xiàn)抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)無(wú)法獲得。失訪(fǎng)發(fā)生于非注射期者20例(60.6%)。詳見(jiàn)表1。

表1 本研究116例納入標(biāo)準(zhǔn)化耐多藥肺結(jié)核化療患者的臨床特征

注單純MDR-TB指同時(shí)耐異煙肼和利福平，但不耐二線(xiàn)注射劑(氨基糖苷類(lèi))和氟喹諾酮類(lèi)

二、耐多藥肺結(jié)核患者的治療轉(zhuǎn)歸

1.初治與復(fù)治患者的治療轉(zhuǎn)歸比較：116例耐多藥肺結(jié)核患者，治療成功59例(50.9%)、治療失敗19例(16.4%)、死亡5例(4.3%)、失訪(fǎng)33例(28.4%)。初治患者的治愈率(66.7%)、治療成功率(69.2%)高于復(fù)治患者(分別為32.5%和41.6%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.290，P=0.000和χ2=7.932，P=0.005)。初治患者的治療失敗率(2.6%)低于復(fù)治患者(23.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.187，P=0.004)。兩組患者的死亡率和失訪(fǎng)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

2.不同耐藥類(lèi)型患者治療轉(zhuǎn)歸比較：?jiǎn)渭僊DR-TB患者在治愈率上分別高于pre-XDR-TB患者和XDR-TB患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為χ2=9.648，P=0.002和χ2=10.064，P=0.002)；單純MDR-TB患者在治療成功率上分別高于pre-XDR-TB患者和XDR-TB患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為χ2=4.753，P=0.029和χ2=10.064，P=0.002)；單純MDR-TB患者在治療失敗率上分別低于pre-XDR-TB患者和XDR-TB患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為χ2=4.914，P=0.027和χ2=12.645，P=0.000)。單純MDR-TB患者在死亡率和失訪(fǎng)率上分別與pre-XDR-TB患者和XDR-TB患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表3。

三、耐多藥肺結(jié)核患者基線(xiàn)菌株耐藥情況

在已知二線(xiàn)抗結(jié)核藥物藥敏試驗(yàn)結(jié)果的91例耐多藥肺結(jié)核患者中，單純MDR-TB、pre-XDR-TB和XDR-TB患者分別占34.1%、51.6%和14.3%。其中對(duì)Ofx耐藥者占63.7%(58/91)；Km與Am完全交叉耐藥，耐藥比例占16.5%(15/91)，而與Cm部分交叉耐藥(占53.3%，8/15)。詳見(jiàn)表4、5。

四、不同耐藥類(lèi)型對(duì)患者痰菌陰轉(zhuǎn)率的影響

單純MDR-TB患者痰菌陰轉(zhuǎn)率(87.1%, 27/31)高于pre-XDR-TB患者(66.0%, 31/47)和XDR-TB患者(38.5%, 5/13)，且三組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank趨勢(shì)檢驗(yàn)，χ2=14.500，P<0.001)，見(jiàn)圖1。有2例pre-XDR-TB患者治療12個(gè)月后痰菌一直陽(yáng)性，分別于第15個(gè)月和第16個(gè)月加用利奈唑胺后第3個(gè)月和第4個(gè)月痰菌出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)；有2例XDR-TB患者注射期后痰菌一直陽(yáng)性，分別于第15個(gè)月和第21個(gè)月加用利奈唑胺治療1個(gè)月后，均出現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn)。

表2 116例耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸在既往不同治療史分類(lèi)中的分布與比較

注統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)及結(jié)果是指初治與復(fù)治患者治療轉(zhuǎn)歸之間進(jìn)行的比較；“-”為采用Fisher精確檢驗(yàn)；表中括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“比率(%)”

表3 91例耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸在不同耐藥分類(lèi)中的分布與比較

注單純MDR-TB指同時(shí)耐異煙肼和利福平，但不耐二線(xiàn)注射劑(氨基糖苷類(lèi))和氟喹諾酮類(lèi)；①：表示b與a比較；②：表示c與a比較；“-”為采用Fisher精確檢驗(yàn)； 表中括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“比率(%)”

表4 91例耐多藥肺結(jié)核患者基線(xiàn)菌株進(jìn)行一、二線(xiàn)抗結(jié)核藥物藥敏試驗(yàn)的結(jié)果分析

注單純MDR-TB指同時(shí)耐異煙肼和利福平，但不耐二線(xiàn)注射劑(氨基糖苷類(lèi))和氟喹諾酮類(lèi)；H為異煙肼，R為利福平，E為乙胺丁醇，S為鏈霉素，Ofx為氧氟沙星，Km為卡那霉素

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，溫州市耐多藥肺結(jié)核治療成功率為50.9%(59/116)，低于全球平均水平(54%)[1]，亦低于浙江(69.6%)[5]、湖南(57%)[10]，且遠(yuǎn)低于目標(biāo)治療成功率(75%)[11]，更是低于韓國(guó)(91%)、緬甸(80%)、索馬里(76%)、哈薩克斯坦(76%)等國(guó)家[1]。另外，本研究隊(duì)列失訪(fǎng)率高達(dá)28.4%，高于北京(17.4%)[12]、深圳(12.5%)[13]、廣州(6%)[14]、浙江(4.8%)[5]等國(guó)內(nèi)大多數(shù)研究，而與湖南(27%)相一致[10]。失訪(fǎng)患者大部分發(fā)生在非注射期，可能與療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)大、患者難以堅(jiān)持有關(guān)。因此，必須加強(qiáng)管理督導(dǎo)，及時(shí)處理不良反應(yīng)，提高治療依從性。二線(xiàn)抗結(jié)核藥物價(jià)格昂貴，部分患者由于經(jīng)濟(jì)困難，短期內(nèi)可以堅(jiān)持，長(zhǎng)期服藥費(fèi)用貴，往往中斷治療。另一部分患者自認(rèn)為癥狀改善、胸部CT檢查顯示好轉(zhuǎn)及痰菌陰轉(zhuǎn)就意味著治愈，加上長(zhǎng)期服藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，拒絕進(jìn)一步治療，本該可以治療成功的患者往往失訪(fǎng)后返回，痰菌再次轉(zhuǎn)陽(yáng)，后期治療相當(dāng)棘手。

表5 基線(xiàn)二線(xiàn)藥物不同耐藥類(lèi)型在初、復(fù)治患者中的分布與比較

注單純MDR-TB指耐異煙肼和利福平，但不耐二線(xiàn)注射劑(氨基糖苷類(lèi))和氟喹諾酮類(lèi)；表中括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“耐藥率(%)”；Ofx為氧氟沙星，Am為阿米卡星，Km為卡那霉素、Cm為卷曲霉素；“-”為采用Fisher精確檢驗(yàn)

圖1 不同耐藥類(lèi)型患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率比較

值得注意的是，通過(guò)對(duì)已知基線(xiàn)菌株二線(xiàn)抗結(jié)核藥物藥敏試驗(yàn)結(jié)果分類(lèi)發(fā)現(xiàn)，pre-XDR-TB(51.6%)和XDR-TB(14.3%)耐藥率高于浙江 (17%和11.9%)[5]，而XDR-TB耐藥率低于山東(27.9%)[15]。有研究報(bào)道，對(duì)氟喹諾酮類(lèi)和(或)二線(xiàn)藥物注射劑的耐藥與治療預(yù)后有相關(guān)性[10,16-17]。目前，國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室僅開(kāi)展對(duì)一線(xiàn)抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)，對(duì)二線(xiàn)抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)并非常規(guī)開(kāi)展，而是等待一線(xiàn)抗結(jié)核藥物藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告為對(duì)R和H耐藥后，才繼續(xù)檢測(cè)二線(xiàn)抗結(jié)核藥物；考慮表型藥敏試驗(yàn)結(jié)果的時(shí)間滯后性，部分患者因起始方案無(wú)效或不充分可能導(dǎo)致治療失敗或?qū)菇Y(jié)核藥物的耐藥種類(lèi)擴(kuò)大，更關(guān)鍵的是等二線(xiàn)抗結(jié)核藥物表型藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)時(shí)，此時(shí)的結(jié)果并非反映此刻患者體內(nèi)MTB的真正表型耐藥性，特別對(duì)于溫州pre-XDR-TB患者所占比率如此之高的隊(duì)列而言，治療成功率低是可想而知的。

本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，初治患者的治療成功率明顯高于復(fù)治患者，考慮與復(fù)治患者對(duì)二線(xiàn)抗結(jié)核藥物的耐藥率較高有關(guān)。按耐藥結(jié)核病分類(lèi)比較，三組中單純MDR-TB患者的治療成功率(67.7%)高于pre-XDR-TB患者(42.6%)和XDR-TB患者(15.4%)； XDR-TB治療成功率遠(yuǎn)低于全球平均水平(30%)[1]，而與山東相一致(14.6%)[15]。按耐藥結(jié)核病分類(lèi)比較三組的痰菌陰轉(zhuǎn)率，同樣發(fā)現(xiàn)單純MDR-TB患者明顯高于pre-XDR-TB和XDR-TB患者。以上數(shù)據(jù)更加證實(shí)溫州隊(duì)列pre-XDR-TB和XDR-TB患者所占比率高(>2/3)必然會(huì)影響治療成功率。溫州市隊(duì)列中對(duì)Ofx耐藥者占63.7%，可能與臨床上抗生素使用不合理有關(guān)，特別是初治患者對(duì)Ofx的耐藥率高達(dá)40.6%，可能是耐藥分枝桿菌的傳播所致，有待進(jìn)一步證實(shí)。MDR-TB化療方案中常見(jiàn)的氟喹諾酮類(lèi)藥物(如Lfx和Mfx)存在一定的交叉耐藥[18]，必須引起臨床醫(yī)生注意。在如此高耐藥的情況下，如果沒(méi)有及時(shí)完善應(yīng)用的每種二線(xiàn)藥物的藥敏試驗(yàn)，將很難保證化療方案的有效性。

傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案不僅療程長(zhǎng)，而且不良反應(yīng)大，難以堅(jiān)持，治療成功率較低。然而，孟加拉、喀麥隆、尼泊爾等研究采用9～12個(gè)月的縮短療程方案，治療成功率竟高達(dá)89%～93.1%。因此，在這種背景下，2016 年WHO推出9～12個(gè)月縮短MDR-TB化療療程的方案[19]；該方案不適用于對(duì)氟喹諾酮類(lèi)或二線(xiàn)注射劑耐藥的患者，特別在pre-XDR-TB高發(fā)地區(qū)，該方案可能會(huì)導(dǎo)致治療失敗。目前，MDR-TB疫情嚴(yán)峻，不僅需要探索更加合理有效的方案，期待有效安全的新藥加入；而且需快速地準(zhǔn)確進(jìn)行對(duì)一、二線(xiàn)藥物，特別是要開(kāi)展對(duì)氟喹諾酮類(lèi)和二線(xiàn)注射劑、Z等重要藥物的藥敏試驗(yàn)，以指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療方案的制定，盡早實(shí)行有效的治療方案，以控制傳染源、減少耐藥菌的傳播。

綜上所述，溫州市治療耐多藥肺結(jié)核患者的成功率不高，且有較高的失訪(fǎng)率。而初治患者及單純MDR-TB患者治療成功率較高。本隊(duì)列pre-XDR-TB患者的比率較高，降低了痰菌陰轉(zhuǎn)率和治療成功率。應(yīng)開(kāi)展快速篩查MDR-TB患者和及時(shí)完善對(duì)二線(xiàn)抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)，縮短等待報(bào)告的時(shí)間，以便盡早進(jìn)行有效治療；同時(shí)要加強(qiáng)督導(dǎo)，及時(shí)處理藥物不良反應(yīng)，減少對(duì)患者的失訪(fǎng)率和提高治愈率。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. Geneva: World Health Organization, 2017.

[2] Zhao Y, Xu S, Wang L, et al. National survey of drug-resistant tuberculosis in China. N Engl J Med,2012, 366(23): 2161-2170.

[3] Falzon D, Jaramillo E, Schünemann HJ, et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J, 2011,38(3): 516-528.

[4] Falzon D, Schünemann HJ, Harausz E, et al. World Health Organization treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update. Eur Respir J,2017,49(3)：pii: 1602308.

[5] Zhang L, Meng Q, Chen S, et al. Treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculosis patients in Zhejiang, China, 2009—2013. Clin Microbiol Infect,2017, pii: S1198-743X(17)30363-4.

[6] 浙江省疾病預(yù)防控制中心.浙江省耐多藥肺結(jié)核防治工作指南.杭州：浙江省疾病預(yù)防控制中心，2014.

[7] Turenne CY, Tschetter L, Wolfe J, et al. Necessity of quality-controlled 16SrRNAgene sequence databases: identifying nontuberculous Mycobacterium species. J Clin Microbiol, 2001,39(10): 3637-3648.

[8] Ringuet H, Akoua-Koffi C, Honore S, et al.hsp65 sequencing for identification of rapidly growing mycobacteria. J Clin Microbiol, 1999,37(3): 852-857.

[9] Barrera L, Cooreman E, de Dieu Iragena J, et al. Policy gui-dance on drug-susceptibility testing (DST) of second-line antituberculosis drugs. Geneva: World Health Organization,2008.

[10] Alene KA, Yi H, Viney K, et al. Treatment outcomes of patients with multidrug-resistant and extensively drug resistant tuberculosis in Hunan Province, China. BMC Infect Dis, 2017, 17(1): 573.

[11] World Health Organization. The global plan to stop TB 2011—2015: transforming the fight towards elimination of tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2010.

[12] Liu CH, Li L, Chen Z, et al. Characteristics and treatment outcomes of patients with MDR and XDR tuberculosis in a TB referral hospital in Beijing: a 13-year experience. PLoS One, 2011, 6(4): e19399.

[13] 呂德良, 楊應(yīng)周, 譚衛(wèi)國(guó), 等.深圳市耐多藥結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸分析. 中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2016，16(7):649-652.

[14] 杜雨華, 蘇汝釗, 周惠賢, 等. 116例耐多藥肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸情況影響因素分析. 中國(guó)防癆雜志, 2012, 34(1): 19-22.

[15] He XC, Tao NN, Liu Y, et al. Epidemiological trends and outcomes of extensively drug-resistant tuberculosis in Shandong, China. BMC Infect Dis, 2017, 17(1): 555.

[16] Farhat MR, Jacobson KR, Franke MF, et al. Fluoroquinolone resistance mutation detection is equivalent to culture-based drug sensitivity testing for predicting multidrug-resistant tuberculosis treatment outcome: A retrospective cohort study. Clin Infect Dis, 2017,65(8): 1364-1370.

[17] Oliveira O, Gaio R, Villar M, et al. Predictors of treatment outcome in multidrug-resistant tuberculosis in Portugal. Eur Respir J, 2013, 42(6): 1747-1749.

[18] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì).耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015). 中國(guó)防癆雜志，2015,37(5): 421-469.

[19] World Health Organization. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 Update. Geneva: World Health Organization, 2016.