陸國標(biāo)+黎華+陳茹

【摘要】 目的：調(diào)查研究廣州荔灣區(qū)艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）流行情況及危險因素。方法：選取廣州荔灣區(qū)三家醫(yī)院（荔灣區(qū)人民醫(yī)院、荔灣區(qū)糖尿病醫(yī)院、荔灣區(qū)婦幼保健院）住院期間出現(xiàn)腹瀉患者及健康志愿者各100例，進行艱難梭菌毒素定性測定以明確有無腸道的艱難梭菌感染（CDI），通過多元Logistic回歸分析了解與CDAD發(fā)病有關(guān)的危險因素。結(jié)果：腹瀉患者中27例（27.0%）確診為CDAD，健康志愿者中2例（2.0%）確診為CDI，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；CDAD患者平均年齡為（66.2±17.3）歲，老年患者11例，以男性患者較為常見，基礎(chǔ)疾病以慢性阻塞性肺疾病加重、肺炎最為常見。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，使用碳青霉烯類抗生素是導(dǎo)致CDI發(fā)生的獨立危險因素[r=2.30，95%CI（1.20，4.35）]。結(jié)論：本地區(qū)CDAD的發(fā)病率較高，其中以老年患者居多，與其他原因?qū)е碌母篂a相比，碳青霉烯類抗生素是CDAD的獨立危險因素。因此對于嚴(yán)重急性腹瀉患者應(yīng)重視并開展艱難梭菌的檢測，做好抗生素的合理使用，限制廣譜抗生素的應(yīng)用，預(yù)防正確治療CDAD，同時積極治療原發(fā)疾病，提高患者的免疫力，此外醫(yī)院還建立起系統(tǒng)且完善的CDAD監(jiān)測體系以利于臨床及早診斷和治療。

【關(guān)鍵詞】 腹瀉； 艱難梭菌感染； 流行情況； 危險因素

【Abstract】 Objective：To investigate the epidemic situation and risk of Clostridium difficile associated diarrhea factors in Guangzhou Liwan District. Methods： 100 hospitalized diarrhea patients in three hospital （MCH Hospital of Liwan District Liwan District people's Hospital， Liwan District hospital， diabetes） in Guangzhou Liwan District the and 100 healthy volunteers were selected and enrolled， for qualitative determination of Clostridium difficile toxin of Clostridium difficile to clear the intestinal infection， multivariate Logistic regression analysis were used to understand the related risk factor for the onset of CDAD. Results： 27 patients with diarrhea were diagnosed clostridium difficile associated diarrhea （CDAD）， the incidence rate was 27.0%， 2 cases of healthy volunteers were diagnosed clostridium difficile infection （CDI）， the incidence rate was 2%， the difference between the two groups was significant （P<0.05）； the mean age of CDAD patients was （66.2±17.3） years old， and the proportion of elderly patients was 11 cases， which was more common in male patients， the underlying diseases were chronic obstructive pulmonary disease and pneumonia. Logistic regression analysis showed that the use of carbapenem antibiotics was an independent risk factor for CDI [r=2.30，95%CI （1.20，4.35）]. Conclusion： the incidence of CDAD is high in this region， among which the majority of elderly patients， compared with other causes of diarrhea， carbapenems are an independent risk factor for CDAD. Therefore， severe acute diarrhea patients should be paid attention to and carry out the detection of Clostridium difficile， the hospital should make reasonable use of antibiotics， limit the use of broad-spectrum antibiotics， prevent and correctly treat CDAD， actively treat primary disease， improve patient's immunity， hospital also should establish a monitoring CDAD system which is conducive to early diagnosis and treatment of the disease.endprint

【Key words】 Diarrhea； Clostridium difficile infection； Epidemic Situation； Risk factors

First-authors address：The Maternal and Child Care Service Centre of Li Wan Guangzhou，Guangzhou 510375，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.018

隨著臨床廣譜抗生素的大量應(yīng)用及不合理應(yīng)用的加劇，艱難梭菌感染（CDI）已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)備受關(guān)注的問題之一[1]。CDI是導(dǎo)致院內(nèi)患者發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）的重要因素之一，又稱艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），隨著高毒力艱難梭菌（CD）的出現(xiàn)，CDAD的發(fā)病率和病死率明顯升高，尤其是一些免疫功能低下及老年住院患者，甚至是身體健康未曾住院和應(yīng)用抗生素治療的人群也開始出現(xiàn)感染相關(guān)報道[2-3]。北美和歐盟由于經(jīng)歷過多次CDI的暴發(fā)流行，已經(jīng)建立起CDI的專項監(jiān)測網(wǎng)，但我國有關(guān)這方面的研究較少[4-5]。本研究則主要是通過糞便艱難梭菌毒素檢測，來調(diào)查研究廣州荔灣區(qū)CDAD流行情況及危險因素，為艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的預(yù)防和臨床診治提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取廣州荔灣區(qū)三家醫(yī)院（荔灣區(qū)人民醫(yī)院、荔灣區(qū)糖尿病醫(yī)院、荔灣區(qū)婦幼保健院）住院期間出現(xiàn)腹瀉患者及健康志愿者各100例。腹瀉患者具體選擇標(biāo)準(zhǔn)：住院3 d后出現(xiàn)腹瀉癥狀，24 h內(nèi)腹瀉>3次，可伴大便性狀改變，如水樣便、血便、黏液膿血便等。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種類型的感染性腹瀉；腸道器質(zhì)性疾病；腸道功能性疾病；其他有除抗生素以外明確原因的腹瀉，如乳糖不耐受等。

1.2 方法 艱難梭菌毒素定性測定：采用酶聯(lián)熒光免疫分析技術(shù)（ELFA法）檢測兩組大便標(biāo)本艱難梭菌毒素（A和B毒素），實驗方法嚴(yán)格按試劑盒說明書進行，并進行艱難梭菌糞便厭氧培養(yǎng)[5]。

1.3 觀察指標(biāo) 一般情況：年齡，性別，入院時生命體征，血常規(guī)、生化全套等實驗室檢查，基礎(chǔ)疾病的調(diào)查；用藥情況：入院后抗生素、免疫抑制劑等用藥情況；侵入性操作史：手術(shù)史，鼻胃管放置，氣管插管，深靜脈插管，導(dǎo)尿，灌腸等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。同時進行多元Logistic回歸分析以了解與CDAD發(fā)病有關(guān)的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CDI檢出率 100例腹瀉患者均使用過抗菌藥物，其中27例（27.0%）診斷為CDAD，其余73例（73.0%）為其他原因引起的腹瀉。100例健康患者中，2例（2.0%）診斷為CDI，均為男性，1例63歲，1例68歲，出現(xiàn)輕度腹痛和腹瀉癥狀。兩者CDAD發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=25.207，P=0.000）。

2.2 CDI腹瀉患者和其他腹瀉患者的一般資料比較 CDAD患者平均年齡為（66.2±17.3）歲，其他原因的腹瀉患者平均年齡為（65.7±19.9）歲，均以老年患者及男性患者居多。其中腹瀉患者中的CDAD患者主要基礎(chǔ)疾病為慢性阻塞性肺疾病加重和肺炎。CDI腹瀉患者和其他原因的腹瀉患者在腹瀉前住院時間及使用免疫抑制劑、化療藥等藥物和手術(shù)史、鼻胃管放置等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 CDI腹瀉患者和其他腹瀉患者臨床癥狀及實驗室檢查結(jié)果比較 27例CDI腹瀉患者中，有發(fā)熱癥狀者12例（44.4%），腹痛者3例（11.1%），73例其他腹瀉患者中分別為25例（34.2%）和6例（8.2%），所有患者的腹瀉均為輕度至中度。CDI腹瀉患者中，13例（48.1%）血常規(guī)檢查白細(xì)胞計數(shù)較高，其他腹瀉患者中25例（34.2%）白細(xì)胞計數(shù)較高。CDI患者中3例（11.1%）大便檢出白細(xì)胞，2例（7.4%）檢出紅細(xì)胞，其他腹瀉患者則分別為5例（6.8%）和3例（4.1%）。CDI腹瀉患者和其他腹瀉患者的上述臨床癥狀及實驗室檢查結(jié)果相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 CDI腹瀉患者和其他腹瀉患者抗生素使用情況比較 100例腹瀉患者均應(yīng)用抗生素治療，其中CDI腹瀉患者和其他原因腹瀉患者使用3種及以上抗生素的比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。腹瀉患者腹瀉發(fā)生前1個月應(yīng)用抗生素種類主要包括頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺類抑制劑、碳青霉烯類等，其中CDI腹瀉患者碳青霉烯類使用率明顯高于其他原因腹瀉患者（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示使用碳青霉烯類抗生素是導(dǎo)致CDI發(fā)生的獨立危險因素[r=2.30，95%CI（1.20，4.35）]。見表2。

3 討論

腹瀉是住院患者較常發(fā)生的一種不良反應(yīng)，尤其是在應(yīng)用抗生素后，由于藥物或患者本身體質(zhì)等原因，會導(dǎo)致發(fā)生AAD[6]。相關(guān)調(diào)查指出，在抗生素相關(guān)腹瀉中，CDI是其主要病因，其在所有AAD中的比例約為30%[7]。本研究中100例住院且應(yīng)用抗生素的腹瀉患者中，27例（27.0%）確診為CDAD，這與國內(nèi)外相關(guān)報道的數(shù)據(jù)水平一致。CD屬于條件致病菌，是一種廣泛分布于動物及人糞便和自然環(huán)境中的革蘭陽性厭氧芽孢桿菌[8]。一直以來，CD都是主要的引發(fā)醫(yī)源性腹瀉病原體，其芽孢抵抗力強大，在醫(yī)務(wù)人員手上或醫(yī)院環(huán)境中可存活至少6個月[9]。CD可存在于消化道中，一般不致病，只有在菌群失調(diào)，導(dǎo)致該菌數(shù)量和產(chǎn)生毒素量增加時才會導(dǎo)致感染。對于長期應(yīng)用抗生素藥物的患者，其腸道內(nèi)的產(chǎn)氣莢膜桿菌、脆弱類桿菌等敏感的厭氧菌被殺滅，人體腸道菌群失調(diào)，CD則會迅速增殖生長，并釋放毒素，進會導(dǎo)致CDAD的發(fā)生。隨著廣譜抗生素的頻繁使用和高毒力CD菌株的出現(xiàn)，近年來CDI的爆發(fā)和流行明顯增多，其發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、嚴(yán)重程度和病死率均呈明顯上升趨勢，已經(jīng)成為全世界范圍備受關(guān)注的公共健康問題之一[10-12]。endprint

抗生素的應(yīng)用是CDAD發(fā)生最重要的危險因素，理論上幾乎所有抗生素均可引發(fā)CDI，但調(diào)查指出，頭孢菌素、克林霉素、喹諾酮類及廣譜青霉素更易誘發(fā)CDI[13-14]。本調(diào)查結(jié)果顯示，與其他原因腹瀉相比，碳青霉烯類抗生素的應(yīng)用是導(dǎo)致CDAD的獨立危險因素。碳青霉烯類抗生素是一類最廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗生素，因此其對腸道微生態(tài)平衡的破壞作用也更大，而這與國內(nèi)研究顯示的喹諾酮類抗生素與CDAD發(fā)生有關(guān)存在差異[15]。此外本調(diào)查結(jié)果顯示，CDAD患者年齡在60歲以上者超過40%，且男性患者比例要高于女性患者，主要基礎(chǔ)疾病為慢性阻塞性肺疾病加重和肺炎，這與患者長時間應(yīng)用大量抗生素有關(guān)，但與其他原因腹瀉患者相比，年齡、性別構(gòu)成、基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀、實驗室檢查結(jié)果等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），分析原因健康人群中CDI感染率較低，數(shù)據(jù)過少，而筆者比較是對CDI腹瀉患者和其他原因腹瀉患者之間進行比較有關(guān)。

近年來，CDI感染呈現(xiàn)出新的特點，包括復(fù)發(fā)率升高，感染患者趨于年輕化，CDI可通過親密接觸傳播，患者出現(xiàn)血性腹瀉患癥狀及低危險因素人群和無明顯抗生素暴露史人群發(fā)病等，因此在實際臨床工作中，即便是不存在常規(guī)危險因素的嚴(yán)重腹瀉患者也應(yīng)該考慮到CDI感染的可能性[16-17]。對于已經(jīng)確診或高度懷疑CDAD者，則應(yīng)立即停止使用所有抗生素，若必須使用則可改用氨基糖苷類抗生素和針對性更強的窄譜抗生素。對癥狀嚴(yán)重者，則可考慮短期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)類固醇，以緩解中毒癥狀，同時應(yīng)給予積極的對癥治療，盡量避免應(yīng)用不利于毒素排出以及易引發(fā)中毒性巨結(jié)腸的抗蠕動藥物[18]。而對CDAD患者抗菌和非抗菌的治療則是關(guān)鍵。首先應(yīng)給予患者糾正水電解質(zhì)等支持治療，輕度患者一般無須使用針對性的抗菌藥物，而若停止其他抗生素應(yīng)用后仍有明顯的腹瀉癥狀，則應(yīng)考慮應(yīng)用甲硝唑和萬古霉素治療。CDAD患者即便是治愈后仍有反復(fù)發(fā)作的可能，甚至有患者在治愈后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)反復(fù)發(fā)作，但目前對于多次反復(fù)發(fā)作者并無最佳治療方案。非抗菌治療的目的則在于恢復(fù)人體正常的腸道菌群，這也是CDAD治療的關(guān)鍵所在，可通過應(yīng)用一些非致病性細(xì)菌或酵母菌等微生態(tài)制劑輔助治療原發(fā)和復(fù)發(fā)CDAD，或預(yù)防CDAD，其可在患者的腸道內(nèi)快速且大量增殖，通過與CDI競爭微生態(tài)環(huán)境來抑制其生長[19]。對于CDAD的預(yù)防，重點則在于：（1）合理應(yīng)用抗生素，尤其對克林霉素、林可霉素、第三代頭孢菌素及其他廣譜抗 生素等容易引起CDAD的藥物要正確和限制使用；（2）嚴(yán)格執(zhí)行各項隔離消毒措施，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格洗手，接觸患者使佩戴手套，按規(guī)定應(yīng)用一次性醫(yī)療器械，對反復(fù)使用的設(shè)備要充分消毒；（3）隔離患者；（4）保持醫(yī)院環(huán)境的清潔，對易于污染的場所做好清潔消毒工作[20-21]。

綜上所述，本地區(qū)CDAD的發(fā)病率較高，其中以老年患者居多，與其他原因?qū)е碌母篂a相比，碳青霉烯類抗生素是CDAD的獨立危險因素。因此對于嚴(yán)重急性腹瀉患者應(yīng)重視并開展艱難梭菌的檢測，做好抗生素的合理使用，限制廣譜抗生素的應(yīng)用，預(yù)防正確治療CDAD，同時積極治療原發(fā)疾病，提高患者的免疫力，此外醫(yī)院還建立起系統(tǒng)且完善的CDAD監(jiān)測體系以利于臨床及早診斷和治療。

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（收稿日期：2017-01-16） （本文編輯：程旭然）endprint