彭粵+肖亮+楊紅
【摘要】 目的:探討右美托咪定與氯胺酮聯(lián)合麻醉對(duì)心臟外科患者快速康復(fù)的作用及相關(guān)影響。方法:選取擇期體外循環(huán)下行手術(shù)治療的成人心臟病患者160例,均為本院2014年9月-2016年9月收治,電腦隨機(jī)分組,即N組(常規(guī)麻醉組)、K組(氯胺酮持續(xù)泵注組)、D組(右美托咪定持續(xù)泵注組)、K-D組(氯胺酮-右美托咪定聯(lián)合泵注組)各40例。對(duì)比右美托咪定與氯胺酮聯(lián)合麻醉效果。結(jié)果:四組cTnI及CK-MB血漿濃度第2、3天均有升高,但K-D組明顯低于其他三組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。K-D組ICU入住時(shí)間(5.2±0.4)d顯著低于N組(7.9±0.9)d、K組(7.8±0.5)d、D組(7.6±0.8)d,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);K-D組拔氣管導(dǎo)管時(shí)間(6.1±0.5)h顯著低于N組(8.8±0.4)h、K組(7.5±0.4)h、D組(7.2±0.7)h,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);K-D組心臟自動(dòng)復(fù)跳顯著低于N組、K組、D組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);K-D組住院時(shí)間顯著低于N組、K組、D組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。K-D組正性肌力藥使用率、臨床起搏器安裝率、房顫率均低于N組、K組、D組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后K組、D組、K-D組疼痛評(píng)分分別為(2.58±0.80)分、(2.87±0.70)分、(1.36±0.60)分均低于N組(3.74±0.70)分,其中又以K-D組為最低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。K-D組患者的MAP下降率、心動(dòng)過緩率、躁動(dòng)或譫妄率均顯著低于N組、K組、D組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:針對(duì)臨床收治的心臟外科手術(shù)患者,采用右美托咪定與氯胺酮聯(lián)合麻醉,可對(duì)缺血再灌注損傷加以預(yù)防,能縮短ICU入住時(shí)間、拔氣管導(dǎo)管時(shí)間、住院時(shí)間,降低不良時(shí)間的發(fā)生率,促心臟手術(shù)康復(fù)加速。
【關(guān)鍵詞】 右美托咪啶; 氯胺酮; 心臟外科快速康復(fù); 作用
【Abstract】 Objective:To investigate the effect of Dexmedetomidine combined with Ketamine on rapid rehabilitation of cardiac surgery and its related effects.Method:A total of 160 patients with adult heart disease undergoing elective cardiopulmonary bypass were selected from September 2014 to September 2016,and the patients were randomly divided into N group(conventional anesthesia group),K group(Ketamine),D group(Dexmedetomidine),K-D group(Ketamine+Dexmedetomidine),40 cases in each group.The anesthesia effect of Dexmedetomidine combined with Ketamine of four groups were compared.Result:Plasma cTnI and CK-MB of four groups increased on the 2nd and 3rd days,but K-D group was significantly lower than those the other three groups(P<0.05).The ICU stay time of K-D group(5.2±0.4)d was significantly lower than that of N group(7.9±0.9)d,K group(7.8±0.5)d,D group(7.6±0.8)d,the duration of tracheal intubation of K-D group(6.1±0.5)d was significantly lower than that of N group(8.8±0.4)d,K group(7.5±0.4)d,D group(7.2±0.7)d,the resuscitation rate was significantly lower than that of N group,K group and D group(P<0.05).The length of stay in hospital of K-D group was significantly lower than that of N group,K group and D group(P<0.05).K-D group inosine use rate,clinical pacemaker installation rate,atrial fibrillation rate were lower than those of N group,K group,D group,the difference was significant(P<0.05).After surgery,pain scores of K group,D group and K-D group were (2.58±0.80)points,(2.87±0.70)points,(1.36±0.60)points was lower than that of N group(3.74±0.70)points,K-D group was the lowest,the difference was significant(P<0.05).The rates of MAP decline,bradycardia,agitation or delirium in K-D group were significantly lower than those in N group,K group and D group(P<0.05).Conclusion:The combination of Dexmedetomidine and Ketamine can be used to prevent ischemia-reperfusion injury in patients with cardiac surgery.It can shorten the time of ICU stay,the duration of endotracheal tube,the time of hospitalization,and the time of lowering the bad time,incidence of accelerated cardiac surgery.endprint
【Key words】 Dexmedetomidine; Ketamine; Rapid rehabilitation of cardiac surgery; Effect
First-authors address: The Eighth Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University,Shenzhen 518033,China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.003
心臟外科手術(shù)最有別于其他外科手術(shù)是體外循環(huán)技術(shù),因血液與人工心肺機(jī)的材料接觸,易引起全身炎癥反應(yīng),從而影響術(shù)后機(jī)體各器官系統(tǒng)功能。經(jīng)體外循環(huán)后,又易引起心肌缺血再灌注損傷。因此對(duì)心肌再灌注損傷的預(yù)防對(duì)改善心臟手術(shù)治療效果及其患者的預(yù)后均具有重要意義[1]。心肌再灌注損傷患者可出現(xiàn)持久的心室收縮功能低下、再灌注心律失常,病理改變有心肌細(xì)胞水腫、超微結(jié)構(gòu)的改變、微血管損傷和無再灌注現(xiàn)象[2-4]。心肌再灌注損傷的預(yù)防對(duì)改善心臟手術(shù)治療效果及其患者的預(yù)后具有重要意義。在傳統(tǒng)的心臟麻醉中,吸入性麻醉藥被臨床證實(shí)有預(yù)防缺血再灌注損傷的作用,另一項(xiàng)研究顯示體外循環(huán)期間高劑量的丙泊酚,可降低冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)術(shù)后肌鈣蛋白I
(cTnI)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)的水平。近幾年的科學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),氯胺酮及右美托咪定均有抑制炎癥反應(yīng)的作用。大量臨床研究證明,右美托咪定和氯胺酮均有抗氧化、抑制炎癥因子產(chǎn)生的作用[5]。本研究將兩者配伍使用于心臟手術(shù)傳統(tǒng)麻醉中,觀察能否減輕患者術(shù)后的炎癥反應(yīng),加速患者的術(shù)后康復(fù),現(xiàn)報(bào)道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選擇本院2014年9月-2016年9月收治的擇期體外循環(huán)下行心臟手術(shù)的心臟病患者160例,男112例,女48例;年齡18~70歲,平均(47.8±3.4)歲;平均體重(52.4±7.6)kg;ASA分級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分組,即N組(常規(guī)麻醉組)、K組(氯胺酮持續(xù)泵注組)、D組(右美托咪定持續(xù)泵注組)、K-D組(氯胺酮-右美托咪定聯(lián)合泵注組),各40例。納入標(biāo)準(zhǔn):18≤年齡 70歲,左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF≥45%),術(shù)前心肌肌鈣蛋白cTnI水平正常,腎小球?yàn)V過率>1.0 mL/(s·1.73 m2)。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠期婦女,合并嚴(yán)重肝腎功能障礙疾病的患者,腦梗史腦出血病史,EuroSCORE評(píng)分≥6分的高?;颊?。本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn),患者知情同意并簽署知情同意書。
1.2 麻醉方法 四組均于術(shù)前12 h禁食,入手術(shù)室,監(jiān)測(cè)心電圖、血氧飽和度,連接麻醉深度監(jiān)測(cè)(Narcotrend),右上肢建立靜脈輸液通道(首選左上肢)。局麻下建立有創(chuàng)動(dòng)脈測(cè)壓通道,面罩吸氧,開始麻醉誘導(dǎo),舒芬太尼靶控輸注(TCI),設(shè)定效應(yīng)室濃度1 ng/mL,依托咪酯0.3 mg/kg,順式阿曲庫(kù)銨0.3 mg/mL,可適當(dāng)吸入七氟烷,或使用間羥胺,調(diào)節(jié)血壓在適當(dāng)范圍。Narcotrend監(jiān)測(cè)達(dá)到D0~D2級(jí),行氣管插管,七氟烷吸入,舒芬太尼TCI效應(yīng)使靶控濃度下調(diào)至0.6 ng/mL,恒速輸注順式阿曲庫(kù)銨2 μg/(kg·min),手術(shù)開始切皮進(jìn)胸腔,丙泊酚血漿靶控濃度2 μg/mL,舒芬太尼效應(yīng)室濃度調(diào)制 1 ng/mL,K組麻醉誘導(dǎo)后同時(shí)使用氯胺酮恒速輸注2 mg/(kg·h),D組同時(shí)使用右美托咪定0.5 μg/(kg·h)恒速輸注,K-D組同時(shí)使用氯胺酮恒速輸注2 mg/(kg·h),右美托咪定
0.5 μg/(kg·h)恒速輸注。麻醉維持中根據(jù)麻醉深度監(jiān)測(cè),維持在D0~D2級(jí),調(diào)節(jié)丙泊酚的血漿靶控濃度,待主動(dòng)脈鉗夾,完全體外循環(huán)開始,停止吸入七氟烷,繼續(xù)使用舒芬太尼靶控輸注0.8~1.0 ng/mL,丙泊酚靶控輸注濃度2 μg/mL。四組待主動(dòng)脈開放后,可依據(jù)血壓、麻醉深度使用并調(diào)節(jié)七氟烷的濃度。體外循環(huán)預(yù)沖液總量共計(jì)1 850 mL,其中林格氏液
1 000 mL,20%甘露醇250 mL,人工膠體500 mL,20%白蛋白20 g(100 mL)。灌注流量2.4 L/(min·m2),灌注壓力維持在45~70 mm Hg,術(shù)中心肌保護(hù)通過定期灌注冷停跳液,核心溫度維持在34 ℃,用ɑ穩(wěn)態(tài)管理酸堿平衡。
1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
1.3.1 分別于術(shù)后第1、2、3天測(cè)定cTnI及CK-MB的血漿濃度,進(jìn)行兩組氧化應(yīng)激水平的比較,明確兩組心肌缺血再灌注損傷發(fā)生情況。
1.3.2 ICU觀察治療時(shí)間、拔氣管導(dǎo)管時(shí)間、心臟自動(dòng)復(fù)跳例數(shù)、住院時(shí)間、正性肌力藥使用比例、臨時(shí)起搏器的安裝比例、房顫發(fā)生比率(ICU期間及住院期間)、30 d死亡率,比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。
1.3.3 疼痛評(píng)分評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)視覺評(píng)分法,取一把10 cm的卡尺,0分表示無痛;4分以下表示輕度疼痛;5~6分表示中度疼痛;7分以上表示重度疼痛;10分表示劇烈疼痛。
1.3.4 EuroSCORE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) (1)患者相關(guān)因素。年齡≥60歲(1分,每增加5歲加1分),女性
1分,慢性肺疾患1分,心外動(dòng)脈系統(tǒng)疾病2分,神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙2分,血漿肌酐濃度>200 mol/L 2分,活動(dòng)性心內(nèi)膜炎3分,術(shù)前危急狀態(tài)3分,既往心臟手術(shù)史3分。(2)心臟相關(guān)因素。需要藥物干預(yù)的不穩(wěn)定心絞痛3分,左室功能不全(LVEF 30%~50%)1分,LVEF<30% 3分,90 d內(nèi)的既往心肌梗死史2分,肺動(dòng)脈高壓(肺動(dòng)脈收縮壓>60 mm Hg)2分。(3)手術(shù)相關(guān)因素。急診手術(shù)(手術(shù)必須在下一個(gè)工作日之前進(jìn)行2分,CABG合并其他心臟手術(shù)(與CABG同時(shí)進(jìn)行的其他較大的打開心包的心臟手術(shù))2分,胸主動(dòng)脈手術(shù)(升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓及降主動(dòng)脈病變手術(shù)3分,心梗后室間隔穿孔4分。1~2分低危,3~5分中危,≥6分高危。endprint
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料用(x±s)表示,組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析,組間比較采用單因素方差分析,比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 四組患者基線資料比較 160例患者中,男112例,女48例;年齡18~70歲,平均(47.8±3.4)歲;平均體重(52.4±7.6)kg;ASA分級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分組,即N組(常規(guī)麻醉組)、K組(氯胺酮持續(xù)泵注組)、D組(右美托咪定持續(xù)泵注組)、K-D組(氯胺酮-右美托咪定聯(lián)合泵注組),各40例。四組患者基線資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。
2.2 四組患者cTnI及CK-MB血漿濃度對(duì)比 四組第1天cTnI及CK-MB血漿濃度比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);cTnI及CK-MB血漿濃度第2、3天均有升高,但K-D組明顯低于其他三組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。K-D組第2天cTnI濃度與N組、K組、D組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=3.457,t2=3.654,t3=3.123,P<0.05);K-D組
第3天cTnI濃度與N組、K組、D組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=4.123,t2=4.543,t3=3.987,P<0.05);K-D組第2天CK-MB濃度與N組、
K組、D組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=12.342,t2=12.765,t3=11.123,P<0.05);K-D組第3天CK-MB濃度與N組、K組、D組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=13.345,t2=14.654,t3=12.678,P<0.05)。見表2。
2.3 四組患者術(shù)中、術(shù)后情況比較 K-D組ICU入住時(shí)間顯著低于N組、K組、D組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=5.345,t2=5.344,t3=5.342,P<0.05);K-D組拔氣管導(dǎo)管時(shí)間顯著低于N組、K組、D組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=4.673,t2=3.871,t3=3.864,P<0.05);K-D組心臟自動(dòng)復(fù)跳顯著低于N組、K組、D組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(字12=12.675, 字22=8.861,字33=8.145,P<0.05);K-D組住院時(shí)間顯著低于N組、K組、D組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=4.352,t2=3.567,t3=2.896,P<0.05);另外,K組、D組患者的ICU入住時(shí)間、拔氣管導(dǎo)管時(shí)間、住院時(shí)間均短于N組,K組、D組患者的心臟自動(dòng)復(fù)跳率則高于N組,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
2.4 四組患者正性肌力藥使用率、臨床起搏器安裝率、房顫率比較 K-D組正性肌力藥使用率、臨床起搏器安裝率、房顫率均低于N組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 字12=6.456, 字22=6.456, 字32=7.324,P<0.05);K組以上指標(biāo)與N組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 字12=6.456, 字22=7.324, 字32=6.456,P<0.05);D組以上指標(biāo)與N組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 字12=7.324, 字22=6.456, 字32=6.456,P<0.05)。另外N組,K組、D組以上指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。四組患者死亡率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。
2.5 四組疼痛評(píng)分情況比較 術(shù)后K組、D組、K-D組疼痛評(píng)分分別為(2.58±0.80)分、(2.87±0.70)分、(1.36±0.60)分均低于N組的(3.74±0.70)分,其中又以K-D組為最低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=1.675,t2=1.456,t3=2.587,P<0.05)。
2.6 四組患者的不良事件發(fā)生率比較 K-D組患者的MAP下降率、心動(dòng)過緩率、躁動(dòng)或譫妄率均顯著低于N組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 字12=3.467, 字22=3.234, 字32=6.467,P<0.05);K組以上指標(biāo)與N組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 字12=5.569, 字22=2.897, 字32=4.856,P<0.05);D組以上指標(biāo)與N組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 字12=4.321, 字22=6.234, 字32=3.765,P<0.05)。見表5。
3 討論
心臟外科手術(shù)最有別于其他外科手術(shù)是體外循環(huán)技術(shù),因血液與人工心肺機(jī)的材料接觸,易引起全身炎癥反應(yīng),從而影響術(shù)后機(jī)體各器官系統(tǒng)功能。經(jīng)體外循環(huán)后,又易引起心肌缺血再灌注損傷[6-8]。其復(fù)雜性及特殊性,致使患者術(shù)后并發(fā)癥多,在ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間過長(zhǎng),故國(guó)內(nèi)外心臟外科的年度總費(fèi)用都遙遙領(lǐng)先,成為醫(yī)療保障體系的重?fù)?dān),因此推動(dòng)快速康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展勢(shì)在必行[9-10]。
氯胺酮是目前唯一具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和麻醉作用的靜脈麻醉藥,其安全性高,給藥途徑多樣方便及應(yīng)用范圍廣泛而備受關(guān)注,對(duì)機(jī)體具有抗缺氧損傷作用[11-14]。氯胺酮化學(xué)名為2-氯苯-2甲基胺環(huán)己酮鹽酸鹽,是一種靜脈麻醉藥物,具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和麻醉作用,具有安全性高的特點(diǎn),另外給藥途徑很多,并且應(yīng)用廣泛,對(duì)機(jī)體具有抗缺氧損傷作用[15]。陳文迪等[16]研究也發(fā)現(xiàn),實(shí)施冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的患者在轉(zhuǎn)流前給予氯胺酮(0.25 mg/kg)可顯著抑制術(shù)中、術(shù)后血清IL-6水平,能有效地降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度,能提高患者的康復(fù)水平。周益鋒等[17]發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶在體外循環(huán)期間其活性有效升高,小劑量氯胺酮能抑制心肌細(xì)胞膜電壓門控Ca2+通道,抑制磷酸二酯酶活性,有助于CAMP含量的提升,有很好地抑制炎癥細(xì)胞活化的作用,另外能起到抑制炎癥介質(zhì)釋放的作用。因此,氯胺酮預(yù)處理能起到抗炎的效果。
右美托咪定(Dex)是一種新型高選擇性α2受體激動(dòng)劑,近年來研究表明Dex還具有多方面的心臟保護(hù)作用。Dex心臟保護(hù)作用機(jī)制有以下兩種方式:(1)通過降低中樞藍(lán)斑核去甲腎上腺素神經(jīng)元的活性,因此對(duì)于交感中樞的活動(dòng)起到抑制的作用,另外能有效地降低心率,同時(shí)能起到延長(zhǎng)冠狀動(dòng)脈在心臟舒張期灌注時(shí)間的效果,另外對(duì)于心臟氧耗也能起到很好的降低作用,能有效地改善心肌的氧供需平衡[18]。(2)在缺血再灌注損傷前使用Dex,能通過缺血預(yù)處理機(jī)制可以起到很好的激活相關(guān)促存活信號(hào)通路的效果,如PI3K/Akt和Ras-MEK1/2-ERK1/2信號(hào)通路,從而引起的下游的一些反應(yīng),如對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子反式激活能起到增加的效果,因此能起到心臟保護(hù)的效果[19-20]?;诼劝吠⒂颐劳羞涠ǖ乃幚硖匦裕瑢⑵渑湮橛糜趥鹘y(tǒng)心臟麻醉中,既減少圍術(shù)期阿片類藥物用量又可發(fā)揮其預(yù)防缺血再灌注損傷作用,加速心臟手術(shù)患者的康復(fù),推動(dòng)心臟外科快速康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。endprint
本組研究結(jié)果顯示,四組第1天cTnI及CK-MB血漿濃度比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),第2、3天均有升高,K-D組明顯低于其他三組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明,氯胺酮、右美托咪聯(lián)合能起到預(yù)防缺血再灌注損傷作用。另外本組結(jié)果顯示,K-D組ICU入住時(shí)間、拔氣管導(dǎo)管時(shí)間、住院時(shí)間明顯短于其他三組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)(P<0.05)。另外,K-D組患者的心臟自動(dòng)復(fù)跳率顯著高于其他三組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。K-D組正性肌力藥使用率、臨床起搏器安裝率、房顫率均低于N、K、D組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后K組、D組和K-D組疼痛評(píng)分均低于N組,其中又以K-D組為最低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),K-D組患者的MAP下降率、心動(dòng)過緩率、躁動(dòng)或譫妄率均顯著低于N組、K組、D組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明,氯胺酮、右美托咪聯(lián)合除了具備有效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,可縮短停鎮(zhèn)靜藥至拔管時(shí)間,可作為心臟術(shù)后機(jī)械通氣患者安全、有效的鎮(zhèn)靜治療藥物,能推動(dòng)心臟外科快速康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。
綜上,針對(duì)臨床收治的心臟外科手術(shù)患者,采用右美托咪定與氯胺酮聯(lián)合麻醉,可對(duì)缺血再灌注損傷加以預(yù)防,能縮短ICU入住時(shí)間、拔氣管導(dǎo)管時(shí)間、住院時(shí)間,降低不良事件的發(fā)生率,促心臟手術(shù)康復(fù)加速。
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(收稿日期:2017-01-16) (本文編輯:程旭然)endprint