李 瑛

1.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(211166)；2. 江蘇省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究所

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種將個體變異、環(huán)境與生活方式差異考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與治療的新方法[1]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最終將實現(xiàn)對特定疾病和特定患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診斷與預(yù)防的效益。2011年美國國家研究委員會發(fā)表的《向著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)邁進(jìn)》，提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”這一概念[2]；美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)柯林斯主任認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)并不是新概念，是根據(jù)個體變異制定個性化的預(yù)防和治療策略。由于最近大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫(如人類基因組測序)的迅速發(fā)展、生物醫(yī)學(xué)分析的進(jìn)步、各種組學(xué)的發(fā)展(如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)等)以及海量數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)而促進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)廣泛應(yīng)用的前景[3]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)主要是由兩項重要技術(shù)-DNA測序和基因組技術(shù)驅(qū)動[4]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的“精準(zhǔn)” 指既“精確”又“準(zhǔn)確”?！犊茖W(xué)》雜志列出了實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目標(biāo)需要解決的十大問題中第一就是準(zhǔn)確性[5]。中科院楊煥明院士認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)包含了4 個要素：一是精確，旨在對合適的患者給予合適的治療；二是準(zhǔn)時，即所有的醫(yī)療要真正合適，即必須要在合適的時間給予合適的治療；三是共享，則是讓個人及其家庭更加健康幸福；四是個體化，即在有些場合，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)也被稱為個體化醫(yī)學(xué)[6]。與個體化醫(yī)療相比，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)更重視“病”的深度特征和“藥”的高度精準(zhǔn)性；通過對人、病、藥的深度認(rèn)識創(chuàng)建生物醫(yī)學(xué)的知識網(wǎng)絡(luò)和疾病的新的分類分型，形成高水平醫(yī)療技術(shù)。

各國先后啟動了數(shù)個大型基因組研究計劃，如美國的“腫瘤基因組路線圖計劃”(TCGA)、“千人基因組計劃”(1000 Genomes Project)；“國際腫瘤基因組計劃”(ICGC)；英國“10萬人基因組計劃”(the Genomics England 100,000 Genomes Project)；2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中正式提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃隊列項目(PMI-CP)。這一計劃將使我們向著治愈諸如癌癥和糖尿病這些頑癥的目標(biāo)邁進(jìn)一步，使我們所有人，都能獲得自己的個體化信息。我們需要這些信息，使我們自己和我們的家人更加健康。通過研究、技術(shù)和政策創(chuàng)造一個新的醫(yī)學(xué)時代，使患者、研究人員和醫(yī)療服務(wù)提供機(jī)構(gòu)共同致力于個性化醫(yī)療發(fā)展[7]。

1 國外的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

1.1 美國的百萬人隊列項目

美國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的一個主要部分是建立一個研究隊列，招募一百萬或更多在美國的自愿者，獲得他們多年的健康數(shù)據(jù)，以改善健康結(jié)局，促進(jìn)發(fā)展新的治療方法，催化一個以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的更精準(zhǔn)的預(yù)防與治療的新紀(jì)元。這種大規(guī)模的隊列將不會集中在一個特定的疾病，而是各種重要的健康問題，對研究工作將是一個廣泛的資源。研究人員已經(jīng)知道了成功的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法治療某些類型的癌癥。這個隊列將尋求將成功拓展到許多其他疾病，包括常見的疾病，如糖尿病，心臟病，老年癡呆癥，肥胖和精神疾病，以及罕見病。重要的是，隊列不僅關(guān)注疾病，而且還可以增加個體在他們的生活中保持健康的機(jī)會。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃中的人群隊列研究在數(shù)據(jù)搜集方面的遠(yuǎn)期目標(biāo)不僅包括收集血壓、血糖等常規(guī)健康指標(biāo)，還會收集基因序列、腸道菌群的資料以及血、尿中代謝組學(xué)等以百萬千萬計數(shù)的組學(xué)數(shù)據(jù)，并為每個個體建立電子健康檔案。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃百萬隊列項目將多種組學(xué)研究整合在大型人群隊列研究中，并且提出了對100萬隊列參與者進(jìn)行組學(xué)檢測的預(yù)期目標(biāo)。研究結(jié)果將實現(xiàn)：基于環(huán)境暴露、遺傳因素和兩者之間的相互作用，建立一系列的疾病風(fēng)險測量方法；鑒定常用藥物個體差異的原因(通常被稱為藥物基因組學(xué))；發(fā)現(xiàn)常見疾病信號增加或風(fēng)險降低的生物標(biāo)志物；使用移動醫(yī)療(mHealth)技術(shù)相關(guān)的活動，生理測量和環(huán)境暴露與健康結(jié)局；發(fā)展新的疾病分類和關(guān)系；授權(quán)研究參與者的數(shù)據(jù)和信息，以提高他們自己的健康水平；創(chuàng)建一個能夠進(jìn)行靶向治療試驗的平臺。

1.2 英國的10萬人基因組計劃

2012年英國啟動10萬人基因組計劃，完成自英國國民健康服務(wù)(NHS)的癌癥、罕見疾病和傳染性疾病等患者及其家屬的10萬個基因組測序，同時改變臨床護(hù)理，使整個基因組測序成為英國的常規(guī)臨床實踐，提升臨床診斷、治療和預(yù)防效果。根據(jù)基因組學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，制定癌癥和罕見疾病的個性化治療方法。項目強調(diào)了倫理和決策的重要性，公眾參與被認(rèn)為是項目良好的實踐和成功的關(guān)鍵?，F(xiàn)階段能夠參與項目的主要對象是購買了英國醫(yī)療保險服務(wù)(NHS)的癌癥患者，罕見病患者及其家屬[8-10]。

10萬人基因組計劃和國家衛(wèi)生研究所-生物資源稀有疾病研究所特別是開發(fā)了開放源代碼的生物學(xué)計算(Open CB)軟件平臺，用于存儲和分析大量基因組數(shù)據(jù)[11]。由于細(xì)胞病理學(xué)報告和基因組特征的有效結(jié)合對于在相關(guān)內(nèi)容中解釋形態(tài)學(xué)和基因組數(shù)據(jù)至關(guān)重要。該項目發(fā)展了一個集成的“形態(tài)分子病理學(xué)”專業(yè)，它可以維持細(xì)胞病理學(xué)在癌癥患者管理中心的重要性，在提供精確醫(yī)學(xué)的方法中起著推進(jìn)作用[12]。

1.3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床研究取得初步成果

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在婦科腫瘤的臨床治療方面已取得初步成果。Inavolu等[13]采用蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)，對乳腺癌病例隊列的基因表達(dá)譜進(jìn)行整合，通過子網(wǎng)絡(luò)分析探索整個分子通路的復(fù)雜模式，發(fā)現(xiàn)了大量的腫瘤相關(guān)基因和臨床靶點，為藥物靶點的識別提供理論依據(jù)。歐洲的BIO-RAIDs項目由歐盟7個國家(法國、匈牙利、德國、荷蘭、塞爾維亞、摩爾多瓦和羅馬尼亞)參與的多學(xué)科多中心研究，是首次進(jìn)行的包括大量生物樣本的前瞻性病例隊列研究，利用二代測序、反相蛋白陣列和免疫組化等方法對新鮮冷凍腫瘤材料進(jìn)行分子學(xué)分析，生物樣品和臨床數(shù)據(jù)具有高標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制，主要目的是建立顯性分子改變-信號通路激活-腫瘤微環(huán)境模式，預(yù)測療效與預(yù)后。這項研究將為宮頸癌的精準(zhǔn)藥物治療做出重要貢獻(xiàn)，有助于制定臨床實踐指南，以改善宮頸癌患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[14]。 William等[15]對子宮內(nèi)膜癌原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性組織樣本的分析顯示子宮內(nèi)膜癌廣泛的遺傳異質(zhì)性和轉(zhuǎn)移部位的相對同質(zhì)性。疾病的護(hù)理和愈后效果也將得到準(zhǔn)確的評估和指導(dǎo)。一項婦科癌癥的前瞻性臨床試驗探討了綜合基因組圖譜(CGP)在臨床護(hù)理過程中的可行性和臨床應(yīng)用價值[16]。

1.4 中國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究

2016年3月8日，國家科技部正式發(fā)布了《國家重點研發(fā)計劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究等重點專項2016年度項目申報指南的通知》。我國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究包括大型自然人群隊列示范研究和重大疾病專病隊列研究。

大型自然人群隊列示范研究包括京津冀區(qū)域自然人群隊列研究、華中區(qū)域自然人群隊列研究等。主要研究內(nèi)容為建立規(guī)范化操作流程，制定人群隊列的建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)與信息化共享的基礎(chǔ)上，建立代表性人群的大型健康隊列，長期隨訪，構(gòu)建代表人群的全維度、動態(tài)、定量生命組學(xué)數(shù)據(jù)庫和知識庫框架體系，并建立樣本和數(shù)據(jù)共享的機(jī)制。

重大疾病專病隊列研究包括心血管疾病專病隊列研究、腦血管疾病專病隊列研究、呼吸系統(tǒng)疾病專病隊列研究、代謝性疾病專病隊列研究、乳腺癌專病隊列研究、罕見病臨床隊列研究等。主要研究內(nèi)容為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，在國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心或疾病協(xié)同研究網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，針對目標(biāo)疾病，系統(tǒng)整合大樣本人群社區(qū)隊列和臨床隊列，進(jìn)行長期隨訪，建立樣本庫，整合臨床診療信息，建立可開展預(yù)后研究的隨訪數(shù)據(jù)庫體系。

首批精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點專項主要目標(biāo)是以中國常見高發(fā)、危害重大的疾病及若干流行率相對較高的罕見病作為切入點，實施精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的全創(chuàng)新鏈協(xié)同攻關(guān)，部署新一代臨床應(yīng)用生命組學(xué)技術(shù)研發(fā)，啟動大規(guī)模人群隊列研究，開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的資源整合、存儲、利用與共享平臺建設(shè)，進(jìn)行疾病防治方案的精準(zhǔn)化研究。

2 隊列研究方法在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中的作用

隊列研究也稱為前瞻性研究、隨訪研究、縱向研究。是指在某一特定人群中，根據(jù)目前或過去某個時期是否暴露于某個待定研究的因素，將研究人群分為暴露組和非暴露組，或按不同暴露水平將研究對象分成不同亞組，隨訪觀察各組人群研究結(jié)局的發(fā)生情況，比較各組結(jié)局的發(fā)生率，從而判斷暴露因素與結(jié)局的關(guān)系。目前自然人群隊列研究和疾病專病隊列研究成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的重要內(nèi)容與共性技術(shù)得到廣泛應(yīng)用。

大型隊列研究即大規(guī)模前瞻性隊列研究，是目前在人群規(guī)模上對疾病風(fēng)險因素進(jìn)行定量或概括性研究的最有效手段，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)性支撐平臺。利用大型隊列開展臨床醫(yī)學(xué)研究有利于“個性化”醫(yī)療的發(fā)展，所取得的臨床醫(yī)學(xué)研究成果可直接用于改善臨床實踐，規(guī)范疾病的診療、預(yù)防，以期達(dá)到疾病的預(yù)測、預(yù)防和個性化治療[17]。大型人群隊列能夠用于開展各種系統(tǒng)流行病學(xué)和組學(xué)研究，探索疾病病因和危險因素，了解疾病的發(fā)病機(jī)制，識別疾病新的疾病標(biāo)志物和治療靶點，能夠通過藥物基因組學(xué)等手段進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，開發(fā)靶向藥物，最終實現(xiàn)對特定患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)治療的目的[18]。

對于國內(nèi)外精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)關(guān)注的不同種類的癌癥，詹啟敏院士提出：建立大樣本腫瘤患者和健康人群隊列，同時在腫瘤的高發(fā)區(qū)建立前瞻性人群隊列及相關(guān)生物樣本庫。在上述基礎(chǔ)上，建立便于大型數(shù)據(jù)共享和交換的腫瘤數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。針對影響腫瘤發(fā)生的環(huán)境暴露因素以及其他高危因素，建立個體化預(yù)防的前瞻性人群隊列，構(gòu)建符合我國基本國情的疾病預(yù)防模式[19]。Narimatsu[20]認(rèn)為基因-環(huán)境隊列研究的重點是識別傳統(tǒng)流行病學(xué)方法無法發(fā)現(xiàn)的危險因素，因為只有在對基因和環(huán)境因素之間相互作用進(jìn)行詳細(xì)分析，才能揭示確切的危險因素。目前在預(yù)防肥胖方面進(jìn)行了一些有價值的初步研究，通過前瞻性隊列設(shè)計和長期隨訪，對這些初步研究進(jìn)行大規(guī)模的驗證研究，將為今后預(yù)防醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供有用和實用的證據(jù)。

大規(guī)模人群隊列研究可獲得大人群數(shù)據(jù)，實現(xiàn)資源整合、存儲、利用與共享平臺建設(shè)，建立以基因組學(xué)為基礎(chǔ)，以應(yīng)用為根本目的的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分享平臺。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將人們對疾病機(jī)理的認(rèn)識與生物大數(shù)據(jù)和信息科學(xué)相互交叉，精準(zhǔn)進(jìn)行疾病分類診斷，為患者提供更具有針對性和有效性的治療措施。

3 我國開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的挑戰(zhàn)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)一定會給我國帶來一場創(chuàng)新性的醫(yī)療革命，但目前在深入開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究尚存在關(guān)鍵性的前沿技術(shù)薄弱，符合國際標(biāo)準(zhǔn)的大樣本前瞻性隊列研究較少，醫(yī)療數(shù)據(jù)庫和生物樣本資源庫共享機(jī)制缺乏，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果向臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用不足等問題。基于我國的現(xiàn)實情況，要最終實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)，我們?nèi)匀幻媾R著一些重大的挑戰(zhàn)。上述問題提示我們不僅要充分借鑒國外精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成功的經(jīng)驗，也要深入分析我國醫(yī)學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀，結(jié)合我國基本國情，探索有中國特色的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路。