李曉光，劉明生，崔麗英

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科， 北京 100730

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一種進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。由于上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失導(dǎo)致球部、四肢、胸部肌肉逐漸無力和萎縮，動(dòng)眼肌及括約肌不受累。其起病隱襲，進(jìn)展緩慢，最終因呼吸衰竭死亡。發(fā)病率約1.5/10萬，患病率4～6/10萬。發(fā)病年齡平均55歲，自發(fā)病起平均存活3.5年，50%患者平均存活期為2.5年，5年存活率20%，10年存活率10%。球部起病者存活時(shí)間約2.2年，很少超過5年。一般發(fā)病年齡越早，存活時(shí)間越長[1]。目前尚無治愈方法，近年來研究表明多種措施可延長患者存活期，提高患者生活質(zhì)量。為了科學(xué)合理地治療ALS，本文主要介紹其臨床分型、分期、治療模式及病情進(jìn)展評(píng)估和隨訪方法。

1 肌萎縮側(cè)索硬化的命名

ALS在不同國家有不同名稱，在法國稱“Charcot病”，是為紀(jì)念1869年首次描述這一疾病的馬丁·夏科醫(yī)生而命名；在英國稱“運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病”，強(qiáng)調(diào)該病歸屬的類別；在美國稱“Lou Gehrig病”，著名棒球手Lou Gehrig曾患此病并引起公眾關(guān)注，因此而命名；專業(yè)雜志遵循國際神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟的命名稱為“ALS”。我國一般將“ALS”和“運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病”混用,近年來國內(nèi)非醫(yī)學(xué)媒體還稱其為“漸凍人癥”，源于臺(tái)灣運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病協(xié)會(huì)進(jìn)行科普宣教所使用的俗稱[2]。筆者建議國內(nèi)同行統(tǒng)一采用ALS為該病的病名，便于和國際交流。

2 診斷

1990年，世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)合會(huì)在西班牙埃斯科里亞爾(El Escorial)舉辦的一次研討會(huì)，制定了第一個(gè)共識(shí)文件[3]，其核心是將病變累及的神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域分為頸區(qū)、胸區(qū)、腰骶區(qū)、延髓區(qū)。根據(jù)制定的標(biāo)準(zhǔn)，在確診ALS過程中需要同時(shí)存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性臨床表現(xiàn)并逐步向身體其他區(qū)域擴(kuò)展、且無其他疾病可以解釋其癥狀。電生理檢查可用來確認(rèn)某一區(qū)域是否存在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，如每個(gè)區(qū)域至少有兩個(gè)不同脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)支配的肌肉同時(shí)存在纖顫電位，長時(shí)程巨大運(yùn)動(dòng)單位電位及運(yùn)動(dòng)單位募集減少。根據(jù)神經(jīng)功能缺損的廣泛性，EL Escorial標(biāo)準(zhǔn)制定了4個(gè)診斷信度級(jí)別：(1)肯定的ALS(在3個(gè)區(qū)域同時(shí)存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn))；(2)很可能的ALS(兩個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn)，有些上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表現(xiàn)位于下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表現(xiàn)的頭端)；(3)可能的ALS(一個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的表現(xiàn)或至少兩區(qū)域存在上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn))；(4)可疑的ALS(至少兩個(gè)區(qū)域存在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn))。

1998年，修訂標(biāo)準(zhǔn)(或Airlie House標(biāo)準(zhǔn))[4]認(rèn)為，在腰骶和頸椎區(qū)域不同脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)支配的至少兩塊肌肉和在胸椎和頭顱區(qū)域至少一塊肌肉存在急、慢性失神經(jīng)支配的表現(xiàn)，電生理檢查可確定下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害?；颊邇蓚€(gè)區(qū)域存在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn)，在一個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表現(xiàn)或一個(gè)區(qū)域僅有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表現(xiàn)時(shí)，即為臨床實(shí)驗(yàn)室支持的“很可能的ALS”級(jí)別，故修訂的El Escorial標(biāo)準(zhǔn)保留3個(gè)診斷信度級(jí)別：臨床肯定的ALS、很可能的ALS、可能的ALS。去除了“可疑的ALS”級(jí)別。

因靈敏度低，且從發(fā)病到符合參加臨床試驗(yàn)的資格需要較長時(shí)間，兩套診斷標(biāo)準(zhǔn)一直備受爭議。2006年，在日本淡路市召開的共識(shí)會(huì)議進(jìn)行了兩項(xiàng)修訂：(1)在確認(rèn)失神經(jīng)時(shí)，下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的電生理證據(jù)(活動(dòng)性及慢性去神經(jīng)征)等同于臨床的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表現(xiàn)，束顫電位等同于纖顫電位和正銳波。從本質(zhì)上講，針電極肌電圖被認(rèn)為是一種臨床檢查的延續(xù)，并維持了前一版診斷標(biāo)準(zhǔn)的一般原則。其結(jié)果使臨床實(shí)驗(yàn)室支持的“很可能的ALS”這一級(jí)別變得多余，故進(jìn)一步簡化了診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)要特別重視針肌電圖對慢性神經(jīng)性變化和肌束震顫的評(píng)估，留意無纖顫或正銳波的肌肉，其可改善ALS早期診斷的靈敏度，這對及早診斷、提高進(jìn)入臨床試驗(yàn)的時(shí)機(jī)和人數(shù)、減少延遲診斷、避免延誤治療等具有重要意義[5]。

目前ALS的診斷信度級(jí)別沿用1998年修改的EL Escorial標(biāo)準(zhǔn)，即分3級(jí)：臨床肯定的ALS、很可能的ALS、可能的ALS。

3 臨床分型

ALS通常分為經(jīng)典型ALS、進(jìn)行性延髓(球)麻痹、脊髓性肌萎縮和原發(fā)性側(cè)索硬化4種臨床亞型。但這4種亞型難以準(zhǔn)確概括所有的病情發(fā)展與損害分布特點(diǎn)，因此建議采用新的ALS分型[6]，以利于判斷患者預(yù)后及在臨床藥物試驗(yàn)中選擇合適患者入組。新的分型主要將ALS分為8種臨床表型，在發(fā)病年齡、延遲診斷時(shí)間、合并額顳葉癡呆(fronto temporal dementia，F(xiàn)TD)比率、生存期及3、5、10年存活率等方面均有差異(表1)。

3.1 經(jīng)典型ALS

在上肢或下肢出現(xiàn)特征性癥狀或體征，錐體束征明確，但并不突出。

3.2 延髓型ALS

此類患者為延髓發(fā)病，有構(gòu)音障礙和/或吞咽困難、舌萎縮、肌束震顫。在發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)無脊髓損害癥狀；在發(fā)病后前6個(gè)月錐體束征可不明顯，但之后顯而易見。

3.3 連枷臂綜合征

特點(diǎn)主要是上肢近端無力和萎縮，逐漸發(fā)展。此類型包括病程中某一階段患者上肢的病理性深部腱反射或霍夫曼征，但無肌張力增高或陣攣。在發(fā)生癥狀后局限于上肢的功能受累至少持續(xù)12個(gè)月。

3.4 連枷腿綜合征

表 1 肌萎縮側(cè)索硬化臨床表型與存活預(yù)測[6]

FTD：額顳葉癡呆

特點(diǎn)是下肢遠(yuǎn)端無力和萎縮逐漸進(jìn)展，包括病程中某一階段患者下肢的病理性深部腱反射或巴彬斯基征，但無肌張力增高或陣攣?；颊呦轮似鸩〉奈s和無力，在無遠(yuǎn)端受累時(shí)列為經(jīng)典型ALS。

3.5 錐體束征型ALS或上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害突出的ALS

臨床表現(xiàn)主要為錐體束征，嚴(yán)重的痙攣性截癱/四肢癱，有一個(gè)或多個(gè)以下體征：巴彬斯基征、霍夫曼征、腱反射亢進(jìn)、下頜陣攣性抽動(dòng)、構(gòu)音障礙和假性球麻痹。痙攣性麻痹可存在于發(fā)病初期或疾病晚期，發(fā)病時(shí)至少在兩個(gè)不同區(qū)域同時(shí)表現(xiàn)出明顯的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征，如肌肉無力和萎縮，肌電圖檢查存在慢性和活動(dòng)性的失神經(jīng)損害。

3.6 呼吸型ALS

發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為彌漫性呼吸功能損害，休息或勞累時(shí)端坐呼吸或呼吸困難，在發(fā)病第6個(gè)月后只僅輕微脊髓或延髓體征,可有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的表現(xiàn)。

3.7 純下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征

有逐漸進(jìn)展的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的臨床表現(xiàn)和電生理證據(jù)。此類型需排除以下6種情況：(1)以標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)節(jié)段傳導(dǎo)研究存在運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯者；(2)臨床上有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累體征者；(3)類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病綜合征疾病史者；(4)有家族病史的脊髓性肌萎縮癥；(5)SMN1基因的缺失者，或由雄激素受體基因重復(fù)異常擴(kuò)展導(dǎo)致的遺傳性延髓脊髓性肌萎縮癥；(6)神經(jīng)影像學(xué)研究有結(jié)構(gòu)損害者。

3.8 純上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征

上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的臨床癥狀包括嚴(yán)重的痙攣性截癱/四肢癱、巴彬斯基征或霍夫曼征、反射極度活躍、下頜陣攣性抽動(dòng)、構(gòu)音障礙和假性球麻痹。類型需排除以下4種情況：(1)隨訪過程中按照西班牙EL Escoriad標(biāo)準(zhǔn)有臨床或肌電圖表現(xiàn)的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累表現(xiàn)者;(2)類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病綜合征病史者;(3)有痙攣性截癱/四肢癱家族史者;(4)有基因突變相關(guān)遺傳性痙攣性截癱(SPG3A、SPG4、SPG6、SPG7和SPG20)者。

以上8種表型建立在診斷時(shí)臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)之上，但在隨訪中要收集患者所有可用的資料，不斷修訂。

4 臨床分期

為了相對客觀準(zhǔn)確判斷ALS的預(yù)后，對疾病發(fā)展情況進(jìn)行劃分以利于判斷藥物臨床試驗(yàn)的效果及對不同階段患者進(jìn)行有益干預(yù)。至今已報(bào)道的分期方法有3種。

英國Roche等[7]根據(jù)病程中患者最近一次受累區(qū)域的不同，將ALS分為5期(即倫敦分期)：1期為出現(xiàn)癥狀(第一區(qū)域受累)；2期A為確診，2期B為第二區(qū)域受累；3期為第三區(qū)域受累；4期A為患者需要經(jīng)皮胃腸造瘺(percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG)，4期B為患者需要無創(chuàng)通氣；5期為死亡或進(jìn)行機(jī)械通氣。各期平均存活時(shí)間及5年生存率均不同(表2)。

表 2 肌萎縮側(cè)索硬化倫敦分期與生存期

意大利Chi?等[8]提出的米蘭都靈ALS分期系統(tǒng)(Milano Torino functional staging，ALS-MITOS)，將患者功能分為4個(gè)域，通過將4個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)(包括活動(dòng)、吞咽、交流和呼吸)、換算為0(低于閾值)或1(高于閾值)，根據(jù)每個(gè)域功能評(píng)分總和來確定分期：0期為無功能喪失；1期為一個(gè)功能域喪失；2期為兩個(gè)功能域喪失；3期為3個(gè)功能域喪失；4期為4個(gè)功能域喪失；5期為死亡或進(jìn)行機(jī)械通氣(表3)。Chi?等通過前瞻性研究，按ALS-MITOS分期系統(tǒng)觀察了118例ALS患者12個(gè)月的病程進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)分期與生活質(zhì)量、神經(jīng)功能、醫(yī)療費(fèi)用密切相關(guān)，且還可預(yù)測患者生存時(shí)間[9]。

這兩個(gè)分期系統(tǒng)各有優(yōu)點(diǎn)。倫敦分期基于臨床病程節(jié)點(diǎn)(如起病癥狀、診斷及后續(xù)進(jìn)展等)，驗(yàn)證了地區(qū)ALS專科中心的1471例患者；ALS-MITOS分期系統(tǒng)基于功能評(píng)定量表(ALS functional rating scale, ALSFRS)，是大多數(shù)ALS專家熟悉的評(píng)分量表，結(jié)合與患者功能相關(guān)的臨床節(jié)點(diǎn)(如診斷，第二、三區(qū)域受累)或兩個(gè)特定功能的喪失(如需PEG或無創(chuàng)通氣)，廣泛應(yīng)用于藥物臨床試驗(yàn)和日常工作。

在這兩個(gè)分期系統(tǒng)之前，曾有一個(gè)以ALS康復(fù)治療為目的的分期系統(tǒng)，其不能反映患者的病程進(jìn)展情況，也無法應(yīng)用于疾病早期[10]，故不作詳細(xì)介紹。

5 治療模式

ALS治療分5種類型，即預(yù)防、治愈、阻止疾病進(jìn)展、減緩疾病進(jìn)展及減輕疾病影響。預(yù)防ALS發(fā)生，要確定病因，避免疾病發(fā)作，目前遺傳性ALS可做到，前提是找到明確的致病基因。治愈(使疾病的損害逆轉(zhuǎn))或阻止疾病發(fā)展(不能使疾病的損害逆轉(zhuǎn))目前尚不能實(shí)現(xiàn)，目前臨床上僅能做到有限減緩病情發(fā)展或延長生命，減輕疾病帶來的痛苦和不便。谷氨酸釋放抑制劑已在ALS患者及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物治療中取得較好療效，是目前唯一通過美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證可有效延緩病情進(jìn)展并在全球廣泛使用的藥物[11]。無創(chuàng)正壓通氣(non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV)和PEG也可延長患者的存活，提高患者生活質(zhì)量[12]。在減輕疾病影響方面，需要取得社會(huì)及家庭支持，包括對受損特定功能的康復(fù)訓(xùn)練、抗抑郁治療、并發(fā)癥的治療、構(gòu)音障礙、流涎、咽下困難痙攣、疼痛及便秘的處理等，對提高患者生活質(zhì)量具有重要意義[13]。

表 3 肌萎縮側(cè)索硬化米蘭都靈分期評(píng)分[8]

域功能評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：將肌萎縮側(cè)索硬化進(jìn)展的關(guān)鍵點(diǎn)(活動(dòng)、吞咽、交流和呼吸4個(gè)功能域)評(píng)分換算為0(低于閾值)或1(高于閾值)，將4個(gè)域功能評(píng)分的數(shù)值相加確定分期，如兩項(xiàng)均用，得分基于兩個(gè)項(xiàng)目的總分 NIPPV：無創(chuàng)正壓通氣

6 臨床評(píng)估

ALS目前尚無治愈辦法，準(zhǔn)確、客觀、科學(xué)評(píng)估病情及神經(jīng)功能狀態(tài)對了解疾病進(jìn)展程度和藥物療效極為重要。

6.1 存活

將ALS患者的存活作為藥物臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)無疑是合理的[14]，但隨著有創(chuàng)或無創(chuàng)通氣支持技術(shù)及營養(yǎng)支持的發(fā)展使這一指標(biāo)受到質(zhì)疑。越來越多的證據(jù)顯示NIPPV和PEG可以延長患者生命。因此，如將存活作為終點(diǎn)觀察指標(biāo)，設(shè)計(jì)新藥的臨床觀察方案必須考慮NIPPV和PEG的因素。

6.2 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)特定損害的測定

手工運(yùn)動(dòng)測定肌力評(píng)分雖然在臨床應(yīng)用廣泛，但受主觀因素影響且無法標(biāo)準(zhǔn)化，因此推薦用定量肌力儀進(jìn)行肢體肌力測定。球部功能尚無理想的評(píng)估辦法，目前主要采用綜合量表。前角細(xì)胞功能可用電生理對運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目進(jìn)行評(píng)估。上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能常依據(jù)電生理測定(如經(jīng)顱磁刺激)和功能性影像學(xué)測定(如磁共振波譜)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估[15]。

6.3 綜合測定

綜合測定通常應(yīng)用綜合量表進(jìn)行評(píng)估，目前常用的有ALSFRS及生活質(zhì)量量表(amyotrophic lateral sclerosis assessment questionnaire- 40,ALSAQ- 40)等。

6.3.1 ALSFRS

在ALS嚴(yán)重程度量表和帕金森統(tǒng)一評(píng)估量表基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)。增加了更多運(yùn)動(dòng)功能項(xiàng)目，主要由4個(gè)球部呼吸功能、兩個(gè)上肢功能(使用餐具和穿衣)、兩個(gè)下肢功能(走路和爬樓梯)及兩個(gè)其他功能(穿衣及洗漱、床上翻身)組成，評(píng)分從0(不能完成任務(wù))至40分(正常)。其優(yōu)點(diǎn)是簡便、容易操作、應(yīng)用廣泛，其敏感性、可靠性和穩(wěn)定性已得到廣泛確認(rèn)，和已有的其他評(píng)估量表可比性和相關(guān)性強(qiáng)。其缺點(diǎn)是對呼吸功能評(píng)價(jià)比重較小，但設(shè)計(jì)者已認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，對量表進(jìn)行了改良，增加了呼吸功能的評(píng)分強(qiáng)度，還適用于呼吸支持的使用者。目前改良的ALS功能評(píng)分量表總分48分[16]。

目前基于書面的ALSFRS版本應(yīng)用廣泛，且已開發(fā)了網(wǎng)絡(luò)及電話版本，均得到驗(yàn)證，患者自評(píng)得分與醫(yī)生評(píng)分高度一致，這是因?yàn)闀鍭LSFRS版本醫(yī)生評(píng)分均基于患者對自身神經(jīng)功能的描述[17]。Prize4組織基于ALSFRS斜度變化預(yù)測模型的外包競賽，結(jié)果13組參賽者中兩組勝出，優(yōu)于組織者開發(fā)的預(yù)測模型，與參加臨床試驗(yàn)的患者病情實(shí)際進(jìn)展高度一致。組織者認(rèn)為此模型可以降低20%的臨床藥物試驗(yàn)入組患者人數(shù)，節(jié)省大量費(fèi)用[18]。

6.3.2 ALSAQ- 40

ALS自我評(píng)估問卷是在缺乏ALS特異生活質(zhì)量量表的情況下，由牛津大學(xué)于1999年設(shè)計(jì)完成[19]。其指標(biāo)包括身體運(yùn)動(dòng)能力、飲食能力、社會(huì)交往能力和情緒反應(yīng)，優(yōu)點(diǎn)是簡單、可操作性強(qiáng)，可用于患者自我評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，便于信函隨訪。

6.4 呼吸功能測定

建議采用用力肺活量(forced vital capacity, FVC)進(jìn)行評(píng)估，F(xiàn)VC是最重要的生存率預(yù)測指標(biāo)。Fallat發(fā)現(xiàn)FVC<50%預(yù)計(jì)值提示預(yù)后不良，Bensimon等在利魯唑臨床試驗(yàn)中證實(shí)FVC可作為生存率預(yù)測指標(biāo)，多年來FVC<50%在臨床及試驗(yàn)研究中廣泛用作決策的主要指標(biāo)，美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)及歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟的ALS治療指南均將其列為NIPPV的使用指征[12- 14]。

6.5 生化指標(biāo)

目前ALS尚無公認(rèn)的診斷特異性生物學(xué)標(biāo)志物和確定疾病進(jìn)展的特異指標(biāo)[20]。肌酸激酶、肌酐、同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白、抑胱素C和尿酸可能和疾病進(jìn)展有關(guān)，值得臨床進(jìn)一步研究。

7 小結(jié)

ALS目前尚無治愈辦法，大量研究表明利魯唑、PEG、NIPPV及對癥支持對延長患者存活期，提高生活質(zhì)量有積極作用。明確診斷后，進(jìn)一步細(xì)分臨床表型，確定臨床分期，客觀評(píng)估患者綜合情況，有利于合理選擇治療方案，為新藥臨床試驗(yàn)提供客觀的評(píng)估指標(biāo)。

[1] Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic Lateral Sclerosis[J]. N Engl J Med, 2017, 377:162- 172.

[2] 李曉光,崔麗英.肌萎縮側(cè)索硬化手冊[M]. 北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2013: 294.

[3] Brooks BR. El Escorial World Federation of Neurology criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis[J]. J Neurol Sci, 1994,124:96- 107.

[4] Brooks BR, Miller RG, Swash M, et al. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis[J]. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord, 2000,5:293- 299.

[5] de Carvalho M, Dengler R, Eisen A, et al. Electrodiagnostic criteria for diagnosis of ALS[J]. Clin Neurophysiol, 2008, 119:497- 503.

[6] Chiò A, Calvo A, Moglia C, et al. Phenotypic heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis: a population based study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011, 82:740- 746.

[7] Roche JC, Rojas-Garcia R, Scott KM, et al. A proposed staging system for amyotrophic lateral sclerosis[J]. Brain, 2012, 135:847- 852.

[8] Chiò A, Hammond ER, Mora G, et al. Development and evaluation of a clinical staging system for amyotrophic lateral sclerosis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015, 86:38- 44.

[9] Tramacere I, Dalla Bella E, Chiò A, et al. The MITOS system predicts long-term survival in amyotrophic lateral sclerosis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015, 86:1180- 1185.

[10] Sinaki M, Mulder DW. Rehabilitation techniques for patients with amyotrophic lateral sclerosis[J]. Mayo Clin Proc, 1978, 53:173- 178.

[11] Miller RG, Mitchell JD, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis(ALS)/motor neuron disease(MND) [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 3:CD001447.

[12] Andersen PM, Abrahamsb S, Borasio D, et al. EFNS guidelines on the Clinical Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis(MALS)—revised report of an EFNS task force[J]. Eur J Neurol, 2012, 19:360- 375.

[13] Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, et al. Practice parameter update: The care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis: drug, nutritional, and respiratory therapies(an evidence-based review):report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology [J]. Neurology, 2009, 73:1218- 1226.

[14] Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS /Riluzole Study Group[J].N Engl J Med, 1994, 330:585- 591.

[15] Hardiman O, van den Berg LH, Kiernan MC. Clinical diagnosis and management of amyotrophic lateral sclerosis[J]. Nat Rev Neurol, 2011, 7:639- 649.

[16] Cedarbaum JM, Stambler N, Malta E,et al. The ALSFR-SR: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. BDNF ALS Study Group(Phase III) [J]. J Neurol Sci, 1999,169:13- 21.

[17] Maier A, Holm T, Wicks P, et al.Online assessment of ALS functional rating scale compares well to in-clinic evaluation: a prospective trial[J]. Amyotroph Lateral Scler, 2012,13:210- 216.

[18] Küffner R, Zach N, Norel R, et al. Crowdsourced analysis of clinical trial data to predict amyotrophic lateral sclerosis progression[J]. Nat Biotechnol, 2015,33:51- 57.

[19] Jenkinson C, Levvy G, Fitzpatrick R, et al. The amyotrophic lateral sclerosis assessment questionnaire(ALSAQ- 40): tests of data quality, score reliability and response rate in a survey of patients[J]. J Neurol Sci, 2000, 180:94- 100.

[20] Swinnen B, Robberecht W. The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis[J]. Nat Rev Neurol, 2014,10:661- 670.