蔣 芳，向 陽(yáng)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730

惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasm, GTN)是一種特殊組織學(xué)類(lèi)型的婦科惡性腫瘤，也是人類(lèi)最早得以治愈的實(shí)體腫瘤之一。這種曾初治患者死亡率可達(dá)90%的惡性腫瘤，目前其完全緩解率已高達(dá)95%以上。但是對(duì)于其中的少見(jiàn)病理類(lèi)型，仍然認(rèn)識(shí)不足，存在診治的難點(diǎn)、困惑與爭(zhēng)議。

上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)是其中最為少見(jiàn)的類(lèi)型，占整個(gè)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的1.39%～2%[1]。Mazur等[2]在1982年曾報(bào)道在絨毛膜癌(choriocarcinoma, CC)死亡患者尸檢的肺部轉(zhuǎn)移病灶中發(fā)現(xiàn)一些特殊類(lèi)型的滋養(yǎng)細(xì)胞，這些患者均曾接受過(guò)積極的化療。這類(lèi)細(xì)胞在形態(tài)特點(diǎn)上是介于合體滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞之間的中間類(lèi)型滋養(yǎng)細(xì)胞，但又不同于胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor, PSTT)，稱(chēng)其為不典型絨癌(atypical choriocarcinoma)。直到1994年，這類(lèi)疾病的報(bào)道僅見(jiàn)于化療后的滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)[3]。1998年，Shin和Kurman[4]總結(jié)了14例無(wú)GTD化療史的ETT患者的臨床及病理學(xué)特點(diǎn)，首次將這種腫瘤在病理類(lèi)型上獨(dú)立分類(lèi)出來(lái)。ETT自2003年起進(jìn)入世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)婦科腫瘤的分類(lèi)系統(tǒng)，2014年WHO婦科腫瘤病理分類(lèi)將GTN分為 CC、PSTT和ETT亞型。后兩者合稱(chēng)中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(intermediate trophoblast tumors, ITTs)。

從組織學(xué)來(lái)源分，ITTs來(lái)源于中間型滋養(yǎng)葉細(xì)胞，進(jìn)一步分為胎盤(pán)部位的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞和絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，后者惡變形成ETT。曾經(jīng)一度認(rèn)為ETT是類(lèi)似于PSTT的低度惡性腫瘤，隨后不斷有ETT的病例報(bào)告，發(fā)現(xiàn)盡管ETT是生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，但很多病例具有較強(qiáng)的侵襲性，臨床結(jié)局常為致死性的。本文將討論ETT診斷、治療和疾病預(yù)后的相關(guān)問(wèn)題，希望增加對(duì)ETT的認(rèn)識(shí)及重視。

1 臨床表現(xiàn)和診斷

1.1 臨床表現(xiàn)

ETT發(fā)病罕見(jiàn)，截至2017年5月，通過(guò)Pubmed檢索，累計(jì)報(bào)道的ETT病例僅有110余例。ETT平均發(fā)病年齡38.8歲(15～66歲)，主要見(jiàn)于育齡期女性，個(gè)別見(jiàn)于絕經(jīng)后女性[5]。多數(shù)研究者認(rèn)為ETT與既往妊娠相關(guān)，可繼發(fā)于各種妊娠，包括足月分娩、葡萄胎妊娠、自然流產(chǎn)和宮外孕，或繼發(fā)于前次GTN[6]；也有一些病例并無(wú)明確的前次妊娠史。發(fā)病距離前次妊娠的間隔時(shí)間從2周至30年不等。ETT的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為異常陰道出血，少數(shù)患者可無(wú)異常陰道出血，僅以下腹脹痛或停經(jīng)及陰道分泌物異常為主訴就診；個(gè)別病例以轉(zhuǎn)移癥狀為首發(fā)癥狀；也有患者甚至無(wú)臨床癥狀，僅為意外發(fā)現(xiàn)[7]。ETT診斷時(shí)血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotrophin，β-hCG)水平一般較低，70%的病例β-hCG在2500 IU/L以?xún)?nèi)，β-hCG水平在診斷時(shí)為陰性和>1萬(wàn)IU/L者均少見(jiàn)(6.8%和7.1%)。

1.2 診斷

由于缺乏特異的臨床表現(xiàn)，發(fā)病罕見(jiàn)，ETT的術(shù)前診斷非常困難，常常是術(shù)后病理意外發(fā)現(xiàn)。宮頸部位的ETT常被誤診為宮頸癌[8]，而宮體部位的ETT會(huì)被誤診為子宮肌瘤或其他妊娠相關(guān)疾病，如異位妊娠、CC等。僅有個(gè)別病例通過(guò)診刮確診為ETT[9]。

對(duì)于術(shù)前診斷，影像學(xué)具有一定價(jià)值，但相比其他腫瘤，特異性不高。超聲圖像表現(xiàn)為子宮和(或)頸管肌壁內(nèi)單發(fā)高度異質(zhì)性回聲結(jié)節(jié)，可凸向?qū)m腔,多普勒血流信號(hào)值較低[10]，與PSTT不同的是，ETT腫塊邊界清楚，不呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)中，ETT為實(shí)性占位，強(qiáng)T2加權(quán)信號(hào)(長(zhǎng)T2等T1，擴(kuò)散加權(quán)成像增強(qiáng))[11]，根據(jù)病灶大小不同可有出血、壞死、鈣化等表現(xiàn)；腫瘤直徑0.5～14.8 cm不等，形狀多樣，可呈子宮肌層的實(shí)性結(jié)節(jié)或凸向?qū)m腔的分葉狀，甚至剖宮產(chǎn)瘢痕處的不規(guī)則病變。

對(duì)于典型的ETT病例，病理標(biāo)本的大體表現(xiàn)和組織學(xué)HE染色有一定特點(diǎn)，可以確診。對(duì)于意外發(fā)現(xiàn)的主要依靠病理診斷的病例，鑒別診斷仍然具有一定難度。既往化療會(huì)使細(xì)胞形態(tài)不典型，該病的少見(jiàn)性讓病理科醫(yī)生很難想到這一鑒別診斷。鑒別診斷主要依靠免疫組織化學(xué)結(jié)果。從免疫組織化學(xué)上看，上皮來(lái)源的標(biāo)志物呈陽(yáng)性，如細(xì)胞角蛋白(AEl/AE3和CK18)、上皮膜抗原、上皮鈣黏附蛋白及表皮生長(zhǎng)因子受體。滋養(yǎng)細(xì)胞標(biāo)志物中，人胎盤(pán)催乳素、hCG、黑色素瘤黏附分子以及胎盤(pán)堿性磷酸酶呈局部陽(yáng)性；人白細(xì)胞抗原G呈強(qiáng)陽(yáng)性；抑制素α和P63則呈彌漫性陽(yáng)性。在鑒別PSTT和ETT時(shí)，P63的表達(dá)有顯著鑒別作用[12]，在ETT中P63均陽(yáng)性，在PSTT中P63均陰性；在與CC進(jìn)行鑒別時(shí)，進(jìn)一步以P40區(qū)分，細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞P63、P40陽(yáng)性，絨毛膜型ITT中P63陽(yáng)性而P40陰性。Cyclin E可用于區(qū)別ETT(陽(yáng)性)和胎盤(pán)部位結(jié)節(jié)(陰性)，P16用于鑒別宮頸鱗癌(陽(yáng)性)和ETT(陰性)[13]。

另一個(gè)問(wèn)題即為病理標(biāo)本的獲得。由于GTD常規(guī)不需要手術(shù)治療，其診斷也是臨床診斷，所以大部分GTD缺乏病理結(jié)果。而對(duì)于ETT，病理診斷才能確診。在國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO) 和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)的臨床指南中，均提到在GTN 臨床診斷困難時(shí),可嘗試獲取組織得到組織病理學(xué)診斷[14]。因而筆者推薦，對(duì)于可疑GTD而診斷證據(jù)不足的患者，或者其他婦科腫瘤臨床表現(xiàn)不典型的患者，應(yīng)盡量通過(guò)手術(shù)獲取組織標(biāo)本，以盡早明確診斷。手術(shù)方式依據(jù)病變部位可選擇宮腔鏡、腹腔鏡、診刮或開(kāi)腹手術(shù)，對(duì)于轉(zhuǎn)移部位的腫瘤，及時(shí)獲得組織標(biāo)本進(jìn)行病理診斷也有助于避免ETT的漏診。

ETT可以合并其他GTN存在，給診斷帶來(lái)了更大難度。迄今已有10例ETT合并CC或PSTT的混合型GTN病例報(bào)道[15]。從滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育的胚胎學(xué)過(guò)程看，中間型滋養(yǎng)細(xì)胞由細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育而來(lái)，通常認(rèn)為其很少惡變，這可能也是其發(fā)病率低的一個(gè)原因。但是，在整個(gè)孕卵種植和胎盤(pán)形成過(guò)程中，均可能出現(xiàn)絨毛和絨毛外的各型滋養(yǎng)細(xì)胞分化異常，因而形成的GTN有可能為多種成分或多克隆起源。也有推論認(rèn)為ETT是CC或侵蝕性葡萄胎對(duì)大劑量化療反應(yīng)不好的結(jié)果，推測(cè)化療延長(zhǎng)了GTN病程，允許細(xì)胞出現(xiàn)不典型生長(zhǎng)方式，或化療直接誘導(dǎo)了腫瘤變異[3]，在停止化療后，這些細(xì)胞進(jìn)一步生長(zhǎng)成為ETT。Lu等[16]報(bào)道了4例CC化療后患者，3例表現(xiàn)為持續(xù)存在的子宮病灶，一例為盆腔復(fù)發(fā)病灶；這4例患者均進(jìn)行了手術(shù)治療。病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出類(lèi)似ETT的免疫組織化學(xué)結(jié)果[p63(+)、CD146(-)、hPL(-)]。由此推論對(duì)于復(fù)發(fā)、難治性CC病例，可能合并存在ETT，ETT的發(fā)生率應(yīng)當(dāng)是被低估的，對(duì)于難治、復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)適時(shí)考慮手術(shù)介入。

2 疾病分期系統(tǒng)

FIGO于2002年頒布的GTN臨床分期可用于ETT分期[17]，但其預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)并不適用。ETT發(fā)病部位可為子宮或子宮外，約70%的ETT位于子宮[18]，包括宮底、子宮下段或者宮頸；子宮外病灶部位包括：陰道[19]、闊韌帶[20]、輸卵管[21]、卵巢[22]、宮頸旁組織、附件周?chē)浗M織[23]、腹壁剖宮產(chǎn)瘢痕部位[24]、肺部以及眼脈絡(luò)膜[25]等，這些病灶有時(shí)很難判斷是原發(fā)于此部位還是子宮原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移至此。肺是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位(42%)，其他轉(zhuǎn)移部位包括陰道、盆腹腔腹膜、小腸、肝臟、胰腺[26]、皮膚、骨[27]，可以單一或多部位同時(shí)存在，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見(jiàn)[28]。由此推測(cè)，疾病的主要轉(zhuǎn)移方式為血行轉(zhuǎn)移，個(gè)別病例存在盆腹腔種植轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)于原發(fā)于子宮外病灶的病例，使用GTN臨床分期是否合適有待商榷和討論。根據(jù)現(xiàn)有資料，子宮外孤立的ETT經(jīng)過(guò)手術(shù)完整切除，也可達(dá)到良好的治療效果，這與子宮內(nèi)病灶轉(zhuǎn)移至子宮外的病例有顯著區(qū)別。

3 治療方式的選擇和爭(zhēng)議

3.1 手術(shù)治療范圍

在ETT治療中，手術(shù)是目前比較公認(rèn)的有效治療方式，這不同于CC(以化療為主)。對(duì)于局限于子宮的病灶，全子宮切除或廣泛性全子宮切除完整切除病灶后，疾病可完全緩解。對(duì)于有轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)切除所有病灶仍然對(duì)改善預(yù)后有積極意義。對(duì)于卵巢是否保留，文獻(xiàn)尚無(wú)相關(guān)討論，理論上認(rèn)為該腫瘤并非激素依賴(lài)性疾病，卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率不高，故不考慮常規(guī)切除卵巢，可根據(jù)患者年齡決定。

在現(xiàn)有文獻(xiàn)行淋巴結(jié)清掃的11例患者中，2例術(shù)后病理提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。1例為診刮診斷ETT而行根治性手術(shù)[28]，1例疑似診斷肺癌行肺癌手術(shù)[29]。因而對(duì)于術(shù)前影像學(xué)或術(shù)中探查提示有盆腔淋巴結(jié)增大者，可以考慮行淋巴結(jié)清掃術(shù)，但不推薦常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。這與之前對(duì)于PSTT的認(rèn)識(shí)和其手術(shù)方式[30]是不同的。

對(duì)于保留生育功能的手術(shù)，目前無(wú)相關(guān)報(bào)道，對(duì)于子宮存在病灶但保留子宮的報(bào)道很少，有隨訪(fǎng)結(jié)局的更少，雖然有宮腔鏡病灶切除后保留子宮隨訪(fǎng)16個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)的病例報(bào)道[26]，但并未追蹤后期生育結(jié)局?？紤]到ETT具有較強(qiáng)的侵襲性及對(duì)化療的不敏感性，目前不常規(guī)推薦保留生育功能的手術(shù)。

3.2 術(shù)前化療

從ETT組織學(xué)來(lái)源推測(cè)，這是一類(lèi)對(duì)化療不敏感的腫瘤。現(xiàn)有的個(gè)案報(bào)道中，術(shù)前化療均無(wú)法縮小腫瘤范圍，在術(shù)前化療中，腫瘤仍在增大，疾病繼續(xù)進(jìn)展[8]，因而不推薦術(shù)前化療。

3.3 術(shù)后輔助化療

術(shù)后輔助化療的作用存在爭(zhēng)議，不同文獻(xiàn)結(jié)果有所矛盾。有文獻(xiàn)顯示，對(duì)于Ⅰ期ETT患者，如果已經(jīng)進(jìn)行了全子宮切除手術(shù)，術(shù)后β-hCG降至正常者，不推薦化療。對(duì)于Ⅱ～Ⅳ期及治療后復(fù)發(fā)的患者，有不少手術(shù)徹底切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移病灶后未化療而長(zhǎng)期無(wú)病生存的病例報(bào)道[31]。但也有文獻(xiàn)認(rèn)為，術(shù)后化療對(duì)于轉(zhuǎn)移病灶的治療有幫助[28]，可以考慮術(shù)后化療。目前文獻(xiàn)中應(yīng)用過(guò)的化療方案包括EMA-CO(放線(xiàn)菌素+VP- 16+氨甲喋呤+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿)、EMA-EP(放線(xiàn)菌素+VP- 16+氨甲喋呤+順鉑)以及FEAV(長(zhǎng)春新堿+氟尿嘧啶+放線(xiàn)菌素+VP- 16)、PEB(順鉑+博來(lái)霉素+VP- 16)、MICE(異環(huán)磷酰胺+卡鉑+VP- 16)等。由于病例的異質(zhì)性，無(wú)法推薦哪種方法更好、術(shù)后化療指征以及鞏固化療多少療程合適。

4 預(yù)后及影響因素

在Shen等[32]的病例總結(jié)中，腫瘤細(xì)胞的Ki- 67標(biāo)記指數(shù)平均為(18±5)%，疾病轉(zhuǎn)移率為25%，死亡率為10%，疾病主要位于子宮體。隨后的各種報(bào)道中，疾病轉(zhuǎn)移率可高達(dá)77.8%，死亡率高的隊(duì)列可達(dá)24%，復(fù)發(fā)率30%左右?？偨Y(jié)現(xiàn)有文獻(xiàn)，有隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)的病例為82例，隨訪(fǎng)時(shí)間中位數(shù)17個(gè)月(1～192個(gè)月，Q1～Q3:7～36個(gè)月)，無(wú)病生存期中位數(shù)20個(gè)月(1～192個(gè)月，Q1～Q3：9～36個(gè)月)；疾病進(jìn)展病例占12.2%(10/82)； 在完全緩解的病例中，復(fù)發(fā)率15.6%(10/64)；疾病死亡率14.6%(12/82)。由于文獻(xiàn)病例中隨訪(fǎng)時(shí)間有限，死亡率和復(fù)發(fā)率可能是被低估的。

早期文獻(xiàn)推測(cè)ETT的不良預(yù)后因素與PSTT相似，可能包括距離前次妊娠間隔>4年，年齡>40歲，核分裂像>5/10 HPFs。由于ETT更加罕見(jiàn)，目前數(shù)據(jù)很難驗(yàn)證這一結(jié)果。有研究者總結(jié)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)FIGO分期是唯一的預(yù)后因素(P=0.005)[31]。Shen等[32]報(bào)道的病例顯示，不良預(yù)后者均存在子宮多發(fā)病灶，侵及子宮全層并累及漿膜層。細(xì)胞低分化、細(xì)胞異型、核分裂指數(shù)高或存在血管侵襲則預(yù)后差，易迅速發(fā)生全身多臟器轉(zhuǎn)移，對(duì)各種治療反應(yīng)差，病情持續(xù)進(jìn)展，死亡率高。而完全緩解無(wú)復(fù)發(fā)者，均為子宮單發(fā)病灶無(wú)深肌層浸入。其他文獻(xiàn)也顯示，病變局限于子宮并完全切除子宮者預(yù)后良好[6]，子宮外病灶和距離前次妊娠的間隔時(shí)間>4年是不良預(yù)后因素。對(duì)于子宮外病灶要進(jìn)一步區(qū)分轉(zhuǎn)移途徑，例如子宮外盆腔種植性病灶的預(yù)后要好于經(jīng)血行轉(zhuǎn)移(肺轉(zhuǎn)移)的病灶。

5 小結(jié)

總之，ETT是一類(lèi)罕見(jiàn)的惡性GTN，對(duì)其了解很不充分。雖然生長(zhǎng)緩慢，但相比PSTT而言，ETT的惡性程度明顯升高，一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，常常治療效果較差。手術(shù)對(duì)于疾病的治療有重要作用，術(shù)后輔助化療仍無(wú)規(guī)范可尋。子宮內(nèi)多發(fā)病灶、出現(xiàn)子宮外病灶、距離前次妊娠間隔時(shí)間>4年，可能是不良預(yù)后因素。需要提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，收集更多病例或進(jìn)行前瞻性的臨床試驗(yàn)以指導(dǎo)其診斷和治療。

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