文宏偉,陸菁菁,何暉光
中國(guó)科學(xué)院 1自動(dòng)化研究所類(lèi)腦智能研究中心 5腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心,北京 100190 2中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100049 3西南大學(xué)心理學(xué)部,重慶 400715 4 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院放射科, 北京 100730
神經(jīng)影像技術(shù)泛指能夠直接或間接對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)(主要指大腦)結(jié)構(gòu)、功能和藥理學(xué)特性進(jìn)行成像的技術(shù)。當(dāng)前以磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)為代表的多種神經(jīng)影像技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病以及認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域,以探索用于腦疾病早期診斷、治療和疾病發(fā)展監(jiān)控的生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)精神疾病患者的大腦存在功能和結(jié)構(gòu)改變,如阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)[1- 2]、注意力缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)[3]和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征(Tourette syndrome,TS)[4]等。然而此類(lèi)研究采用的是對(duì)圖像中每個(gè)體素單獨(dú)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)的傳統(tǒng)方法,因此研究結(jié)果對(duì)臨床診斷和預(yù)后的貢獻(xiàn)十分有限。此外,神經(jīng)影像學(xué)研究往往報(bào)道神經(jīng)精神疾病患者和正常人組間水平的差異,而醫(yī)生在診療中需在個(gè)體水平作出判斷。因此,為了使神經(jīng)影像學(xué)更好服務(wù)于臨床診斷,需提供個(gè)體水平的診斷和預(yù)測(cè)。
近年來(lái),機(jī)器學(xué)習(xí)方法已廣泛應(yīng)用于多模態(tài)神經(jīng)影像數(shù)據(jù)分析,并能從神經(jīng)影像數(shù)據(jù)中提取出新的信息和感興趣的模式,找到基于大腦影像數(shù)據(jù)的生物學(xué)標(biāo)志物,并從個(gè)體水平區(qū)別神經(jīng)精神疾病患者與正常人。其中涉及機(jī)器學(xué)習(xí)的方法主要包括多任務(wù)/多模態(tài)學(xué)習(xí)、特征提取和選擇、分類(lèi)、核方法、深度學(xué)習(xí)等。通過(guò)這些機(jī)器學(xué)習(xí)方法,對(duì)已有疾病數(shù)據(jù)進(jìn)行有效分析,發(fā)現(xiàn)其中規(guī)律,可準(zhǔn)確對(duì)未知數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)和診斷,進(jìn)而幫助尋找與疾病有關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物,從而有效輔助腦疾病的臨床診斷。
機(jī)器學(xué)習(xí)基于訓(xùn)練數(shù)據(jù)構(gòu)建統(tǒng)計(jì)模型,從而使計(jì)算機(jī)具有對(duì)新數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)和分析能力。隨著醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的發(fā)展,在許多神經(jīng)精神疾病的早期診斷和治療中已越來(lái)越多地用到多模態(tài)影像數(shù)據(jù),如何針對(duì)神經(jīng)影像數(shù)據(jù)固有的高維度、小樣本、異構(gòu)等特性設(shè)計(jì)出相應(yīng)的有效數(shù)據(jù)分析方法是當(dāng)前研究的關(guān)鍵問(wèn)題之一。分析流程主要包含特征提取、特征選擇、訓(xùn)練分類(lèi)器、泛化能力測(cè)試等。
當(dāng)前常用的神經(jīng)影像預(yù)處理軟件包括SPM,F(xiàn)reeSurfer,F(xiàn)SL等,可從多模態(tài)神經(jīng)影像中提取不同類(lèi)型結(jié)構(gòu)和功能特征指標(biāo),例如從結(jié)構(gòu) MRI 數(shù)據(jù)中,可提取其灰質(zhì)體積[5- 6]、皮層厚度[5]和面積等形態(tài)學(xué)指標(biāo)作為分類(lèi)特征;在彌散張量成像中,可提取其分?jǐn)?shù)各向異性、軸向彌散度、徑向彌散度和平均彌散度等參數(shù)值為分類(lèi)特征[6]。此外,還可構(gòu)建腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接矩陣或通過(guò)連接矩陣計(jì)算其網(wǎng)絡(luò)屬性作為特征[7];從靜息態(tài)功能性磁共振成像(functional MRI, fMRI)數(shù)據(jù)中,可計(jì)算區(qū)域一致性[8]和低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)[9]等區(qū)域指標(biāo),還可計(jì)算區(qū)域之間的功能連接(functional connectivity, FC),或通過(guò)連接矩陣計(jì)算其網(wǎng)絡(luò)屬性作為分類(lèi)特征[10]。
由于樣本采集困難,神經(jīng)影像領(lǐng)域中的數(shù)據(jù)集通常僅包含幾十到幾百個(gè)樣本,而從神經(jīng)影像中提取的特征維度卻往往很高,一般在幾千到幾萬(wàn)甚至幾十萬(wàn)維。這些高維影像特征的維度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于樣本個(gè)數(shù),且實(shí)際包含了很多與分類(lèi)問(wèn)題無(wú)關(guān)的特征,若直接使用這些高維特征很可能會(huì)影響分類(lèi)器的性能,導(dǎo)致模型過(guò)擬合,即對(duì)新樣本的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)能力較差。因此將預(yù)測(cè)模型應(yīng)用到神經(jīng)影像數(shù)據(jù)之前需先進(jìn)行特征選擇。特征選擇的方法主要分為3類(lèi),即過(guò)濾式(filter)、包裝式(wrapper)和嵌入式(embedded)。過(guò)濾式通過(guò)某些判據(jù)衡量每個(gè)特征所包含的信息來(lái)評(píng)估特征的好壞,典型的判據(jù)如類(lèi)內(nèi)類(lèi)間距離(Fisher score),皮爾森相關(guān)系數(shù)和雙樣本t檢驗(yàn)中的p值等;包裝式則針對(duì)分類(lèi)問(wèn)題本身,通過(guò)迭代優(yōu)化特定的分類(lèi)算法,找到針對(duì)該問(wèn)題的最佳特征子集,典型方法如遞歸特征消除法(SVM-RFE)[6];嵌入式方法將特征選擇融合在模型訓(xùn)練的過(guò)程中,典型方法如決策樹(shù)。
訓(xùn)練分類(lèi)器是通過(guò)已有數(shù)據(jù)訓(xùn)練出的分類(lèi)工具,當(dāng)新的觀察樣本輸入分類(lèi)器后,即可判斷其所屬類(lèi)別。分類(lèi)器依據(jù)學(xué)習(xí)方式可分為監(jiān)督學(xué)習(xí)、非監(jiān)督學(xué)習(xí)、半監(jiān)督學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)等。目前常用的分類(lèi)算法包括:支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)、決策樹(shù)、樸素貝葉斯、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、K近鄰等。此外,由于醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)的復(fù)雜性和多樣性,采用單一的分類(lèi)方法往往不夠有效,集成學(xué)習(xí)方法(Bagging[11]、Boosting[12]等)用于組合單一分類(lèi)方法,多核學(xué)習(xí)(multiple kernel learning, MKL)[6]方法用于組合多個(gè)核函數(shù),可顯著提高分類(lèi)能力。
機(jī)器學(xué)習(xí)方法可有效篩選出與疾病高度相關(guān)的重要特征,并利用已學(xué)習(xí)的特征構(gòu)建一個(gè)分類(lèi)模型,然后提取未知樣本(待診斷受試者)相對(duì)應(yīng)的影像特征,并輸入分類(lèi)器得到預(yù)測(cè)結(jié)果(類(lèi)別),從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體水平的診斷。為了評(píng)估機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)新樣本類(lèi)別的能力(又稱(chēng)模型的泛化能力),嵌套式交叉驗(yàn)證通常被用于分類(lèi)器泛化能力測(cè)試[5- 6]并可在樣本較少時(shí),一定程度上避免分類(lèi)器的過(guò)度學(xué)習(xí)以及對(duì)分類(lèi)方法的過(guò)高評(píng)價(jià)[13]。
隨著深度學(xué)習(xí)[14]和大數(shù)據(jù)的發(fā)展,特征提取、選擇和分類(lèi)器設(shè)計(jì)均可基于深度學(xué)習(xí)的框架和方法來(lái)完成。區(qū)別于傳統(tǒng)的淺層學(xué)習(xí)(如SVM),深度學(xué)習(xí)可通過(guò)深層非線(xiàn)性網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)特征,并通過(guò)組合低層特征形成更加抽象的深層表示(屬性類(lèi)別或特征),實(shí)現(xiàn)復(fù)雜函數(shù)逼近,從而可以學(xué)習(xí)到數(shù)據(jù)集的本質(zhì)特征[15]。深度學(xué)習(xí)可克服傳統(tǒng)淺層機(jī)器學(xué)習(xí)在復(fù)雜分類(lèi)問(wèn)題中的局限性,從而大大提高輔助診斷能力。當(dāng)前常用深度學(xué)習(xí)模型與架構(gòu)包括:深度限制波爾茲曼機(jī)(deep restricted boltzmann machine, DRBM)[16]、深度置信網(wǎng)絡(luò)(deep belief networks, DBN)[17]、深度遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep recurrent neural networks, DRNN)[18]、深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep convolutional neural networks, DCNN)[19]等。值得一提的是,DCNN當(dāng)前已在皮膚癌分類(lèi)[20]、糖尿病視網(wǎng)膜病變檢測(cè)[21]等領(lǐng)域取得了出色成果。
在臨床上,神經(jīng)精神性疾病的診斷、不同疾病亞型區(qū)分和預(yù)后評(píng)估十分重要。目前,以AD/輕度認(rèn)知障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征等為代表的神經(jīng)精神性疾病對(duì)公共健康造成了巨大影響。隨著大數(shù)據(jù)的深入應(yīng)用,機(jī)器學(xué)習(xí)已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)療領(lǐng)域。基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法自動(dòng)分類(lèi)患者和正常人的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)可實(shí)現(xiàn)個(gè)體水平的智能診斷,同時(shí)也可提取醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)中內(nèi)在的、帶有判別信息的生物標(biāo)志物用于病理研究。
Dai等[22]使用平均皮層厚度構(gòu)建皮層厚度網(wǎng)絡(luò),進(jìn)一步使用網(wǎng)絡(luò)邊的權(quán)重作為特征來(lái)區(qū)分AD患者和正常人(normal control, NC),分類(lèi)正確率可高達(dá)90.4%。張超等[23]基于多任務(wù)學(xué)習(xí)特征選擇方法與極限學(xué)習(xí)機(jī)(extreme learning macchine, ELM)分類(lèi)輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)和正常老人,分類(lèi)正確率最高達(dá)88.10%。李慧卓等[24]選擇雙側(cè)海馬體積及ALFF作為分類(lèi)特征,采用Adaboost集成分類(lèi)器對(duì)AD與MCI、MCI與NC、AD與NC進(jìn)行分類(lèi),正確率分別達(dá)98.08%、80.36%和100%。在基于深度學(xué)習(xí)模型的研究中,呂鴻蒙等[25]提出了一種增強(qiáng)的AlexNet網(wǎng)絡(luò)模型,在ADNI[25- 26]數(shù)據(jù)庫(kù)上對(duì)AD與MCI、MCI與NC、AD與NC進(jìn)行分類(lèi),正確率分別達(dá)90.52%、84.80%和96.14%。
Dai等[5]采用融合多模態(tài)神經(jīng)影像特征的ADHD分類(lèi)框架,分別從結(jié)構(gòu)MRI和fMRI中提取4種特征,并基于MKL融合4種特征訓(xùn)練出一個(gè)多核分類(lèi)器,并在ADHD- 200數(shù)據(jù)集[27]上取得了61.54%的分類(lèi)正確率。朱莉等[28]采用一種基于粗分割和深度學(xué)習(xí)的 ADHD分類(lèi)算法,首先對(duì)ADHD- 200數(shù)據(jù)集的腦部MRI進(jìn)行頭骨剝離、高斯核平滑等預(yù)處理;其次對(duì)大腦的右側(cè)尾狀核、左側(cè)楔前葉和左側(cè)額上回部位的MRI進(jìn)行粗分割;最后利用3層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行分類(lèi),在右側(cè)尾狀核腦區(qū)處進(jìn)行分類(lèi),最高正確率可達(dá) 77.27%。在基于深度學(xué)習(xí)模型的研究中,Kuang等[29]將ADHD- 200數(shù)據(jù)集的fMRI數(shù)據(jù)基于brodmann模板劃分為48個(gè)區(qū)域,然后采用DBN模型進(jìn)行分類(lèi),最后基于扣帶回皮質(zhì)的特征取得了最高72.73%的分類(lèi)正確率。
Greene等[30]基于全腦靜息態(tài)FC特征,應(yīng)用多變量模式分析(multivariate pattern analysis, MVPA)自動(dòng)分類(lèi)42例TS患兒與42名年齡、性別匹配的健康兒童,分類(lèi)正確率達(dá)74%。Liao等[31]應(yīng)用同源體素功能連接(voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC)分析TS男孩皮層下的雙側(cè)大腦半球同源腦區(qū)間FC與正常男孩的差異,然后基于有顯著差異的VMHC為特征,應(yīng)用MVPA方法分類(lèi)24例TS男孩與32名健康男孩,分類(lèi)正確率高達(dá)92.86%。Wen等[32]提出采用相似網(wǎng)絡(luò)融合(similarity network fusion, SNF)算法[32- 33]構(gòu)建每個(gè)受試者多稀疏度融合的腦網(wǎng)絡(luò),并基于圖論分析和SVM自動(dòng)分類(lèi)TS患兒和正常兒童,最終分別基于融合后的結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)取得了89.13%和88.79%的高分類(lèi)正確率[10]。此外,Wen等[6]基于多模態(tài)神經(jīng)影像提取多類(lèi)型灰白質(zhì)特征,并采用多核學(xué)習(xí)分類(lèi)器為每種特征的核函數(shù)分配權(quán)重,融合全部特征自動(dòng)分類(lèi)44例TS患兒和48名正常兒童,取得了94.24%的分類(lèi)正確率。該研究同時(shí)表明基于多模態(tài)影像特征的多核學(xué)習(xí)方法,相比基于單一模態(tài)數(shù)據(jù)的分類(lèi)方法,能夠更全面反映樣本不同層面特征,從而提取更多有效特征以進(jìn)一步提高分類(lèi)的準(zhǔn)確性。
此外,機(jī)器學(xué)習(xí)在精神分裂癥[34]、帕金森病[35]、自閉癥[36- 37]、抑郁癥[38]、強(qiáng)迫癥[39]等神經(jīng)精神疾病的智能診斷和預(yù)測(cè)研究中也取得了很大進(jìn)步。
機(jī)器學(xué)習(xí)在神經(jīng)精神疾病智能診斷及預(yù)測(cè)研究中進(jìn)步巨大,但仍有很大發(fā)展空間:(1)多數(shù)研究是基于全腦影像數(shù)據(jù)進(jìn)行特征選擇,分類(lèi)正確率很大程度上取決于感興趣區(qū)選擇的好壞,設(shè)計(jì)算法自動(dòng)尋找合理的感興趣區(qū)域?qū)⑹俏磥?lái)的研究重點(diǎn)。(2)當(dāng)前研究仍以傳統(tǒng)淺層學(xué)習(xí)算法為主,在實(shí)際應(yīng)用中依然存在較大問(wèn)題,如傳統(tǒng)淺層學(xué)習(xí)算法需利用先前經(jīng)驗(yàn)知識(shí)從原始數(shù)據(jù)中人工提取特征來(lái)訓(xùn)練模型,但特征選取難度較大,模型可能存在過(guò)擬合問(wèn)題,泛化能力難以保證,無(wú)法利用高維特征之間的關(guān)系所提供的有效信息[40]。深度學(xué)習(xí)作為機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的新興技術(shù),可在很大程度上改進(jìn)淺層學(xué)習(xí)中的問(wèn)題,大幅提高算法從神經(jīng)影像中學(xué)習(xí)特征的能力,將成為未來(lái)研究的熱門(mén)方向。(3)由于大量神經(jīng)精神疾病臨床圖像數(shù)據(jù)缺乏有效的數(shù)據(jù)標(biāo)注,發(fā)展以非監(jiān)督學(xué)習(xí)為主的機(jī)器學(xué)習(xí)模型完成這些數(shù)據(jù)的自動(dòng)標(biāo)注,將是未來(lái)的研究熱點(diǎn)。(4)當(dāng)前研究采用的數(shù)據(jù)集主要是同源數(shù)據(jù)集,往往規(guī)模較小,因此會(huì)在一定程度上影響提出方法的分類(lèi)性能,但在實(shí)際臨床應(yīng)用中,往往存在大量的異源數(shù)據(jù),這時(shí)傳統(tǒng)方法未必能很好地解決此類(lèi)問(wèn)題,需充分利用機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的其他方法,如遷移學(xué)習(xí)等,設(shè)計(jì)特定的腦疾病分析方法,從而改善分類(lèi)表現(xiàn),尋找更多對(duì)腦疾病敏感的生物學(xué)標(biāo)志物,更好輔助腦疾病的診斷。
神經(jīng)精神疾病的臨床癥狀復(fù)雜多樣[41],其診斷是醫(yī)療系統(tǒng)中更偏向于勞動(dòng)密集型的工作之一,這恰恰也是機(jī)器學(xué)習(xí)的擅長(zhǎng)領(lǐng)域。普通醫(yī)療體系不能永遠(yuǎn)保持精確又快速的診斷,神經(jīng)影像技術(shù)和以深度學(xué)習(xí)為代表的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的不斷發(fā)展,不僅能大幅削減成本,其輔助診斷結(jié)果亦能實(shí)時(shí)獲取。機(jī)器學(xué)習(xí)可幫助醫(yī)生提供更準(zhǔn)確更有效率的診斷,從而進(jìn)一步提高神經(jīng)精神疾病的臨床診斷水平。
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