蔣文靜，朱 威

銀屑病是一種常見的慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為境界清楚的紅斑、斑塊，上覆銀白色鱗屑。遺傳因素、環(huán)境因素等多因素的相互作用導致銀屑病發(fā)生。以往有包括生物制劑在內(nèi)的多種藥物用于治療銀屑病，ixekizumab（IXE）是美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）最新批準的治療中重度斑塊狀銀屑病的生物制劑[1,2]。其適應證包括中重度斑塊狀銀屑病、關(guān)節(jié)病性銀屑病。本文就IXE治療銀屑病的作用機制及臨床療效做一綜述。

1 IXE治療銀屑病的作用機制

目前認為是環(huán)境因素、T淋巴細胞、樹突狀細胞以及多種細胞因子和遺傳學之間的相互作用導致了銀屑病的發(fā)生和發(fā)展[3,4]。未知抗原或環(huán)境因素可觸發(fā)固有免疫細胞的活化，包括自然殺傷細胞、漿細胞樣樹突狀細胞和巨噬細胞[5,6]。在某些遺傳易感個體中，這些活化的免疫細胞可產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β和IL-6等細胞因子。這些細胞因子反過來能夠激活髓樣樹突狀細胞，其作為固有免疫和適應性免疫應答的橋梁在銀屑病中發(fā)揮作用。髓樣樹突狀細胞分泌的IL-12和IL-23使幼稚T淋巴細胞分化為輔助型Th17和Th1細胞[7]。Th1細胞通過產(chǎn)生干擾素（IFN）-γ、TNF-α以及IL-2，Th17細胞通過產(chǎn)生IL-17A、IL-17F等導致銀屑病的炎癥反應[8]。

IL-17細胞因子家族由IL-17A～IL-17F組成。IL-17A、IL-17C和IL-17F與銀屑病的發(fā)生密切相關(guān)[9]。這些細胞因子與細胞表面受體IL-RA～IL-RE結(jié)合以發(fā)揮作用。IL-17A與自身結(jié)合可形成IL-17A/IL-17A同源二聚體，IL-17A與IL-17F結(jié)合可形成IL-17A/IL-17F異二聚體。IL-17A/IL-17A同源二聚體、IL-17A/IL-17F異二聚體可與IL-17RA、IL-RC結(jié)合。IL-17RA和IL-17RC在許多不同類型細胞的質(zhì)膜上表達，包括皮膚角質(zhì)形成細胞、其他上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和滑膜細胞。IL-17A的表面結(jié)合啟動了這些細胞內(nèi)的核因子-kB（nuclear factor kB，NF-kB）和轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強子結(jié)合蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein，C/EBP）轉(zhuǎn)錄因子途徑，引發(fā)了許多炎癥活動[10]。IL-17A還可刺激樹突狀細胞和成纖維細胞產(chǎn)生IL-6，進一步促進T淋巴細胞分化為Th17表型[8]，Th17細胞通過分泌IL-17以維持炎癥反應。

IXE是一種人源化單克隆抗體，可以選擇性結(jié)合并中和IL-17A，且阻斷IL-17A同源二聚體和異二聚體與IL-17R的結(jié)合，從而抑制該途徑下游的促炎癥作用[11,12]。IXE亦可通過抑制黏附分子和促炎細胞因子的表達，使角質(zhì)形成細胞增殖和表皮增生減弱[13]。

2 IXE的臨床應用及治療效果

IXE通過皮下注射給藥，推薦劑量為初始160 mg（每次80 mg，注射2次），第2～12周每隔2周注射80 mg，12周后每4周注射80 mg。有報道認為IXE可以減輕頭皮和甲銀屑病[14]，同時對生活質(zhì)量亦有提高[15]。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅰ期臨床試驗中，46例中重度尋常性銀屑病患者被隨機分為IXE 5 mg、15 mg、50 mg、150 mg和安慰劑組。在0、2、4周分別皮下注射 IXE 5 mg、15 mg、50 mg、150 mg 和安慰劑，第 2、4、20周使用銀屑病面積和嚴重度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）評分對IXE的療效進行評價。在使用初始劑量6周后，IXE 5 mg、15 mg、50 mg、150 mg和安慰劑組中，PASI較基線降低至少75%（PASI 75）的患者比例分別為0%、25%、71.4%、100%、0%。這一結(jié)果表明IXE治療銀屑病具有劑量效應，150 mg劑量組取得了最佳療效[13]。

基于Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，2012年的一項為期20周的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗，142例中重度尋常性銀屑病患者被隨機分為IXE 10 mg、25 mg、75 mg、150 mg和安慰劑組，第0、2、4、8、12、16周分別皮下注射IXE 10 mg、25 mg、75 mg、150 mg和安慰劑，并隨訪至第20周。第12周時，在IXE 25 mg、75 mg、150 mg和安慰劑組中，達到PASI 75的患者比例分別為77%、83%；82%、8%。除IXE 10 mg組外，各組與安慰劑組相比P＜0.001。第25周時，IXE 25 mg、75 mg、150 mg組與安慰劑組相比，頭皮銀屑病嚴重程度指數(shù)（psoriasis scalp severity index，PSSI）評分顯著降低。在甲銀屑病患者中，75 mg IXE組與安慰劑組相比，早在第2周時即觀察到甲銀屑病嚴重程度指數(shù)（nail psoriasis severity index，NAPSI）評分顯著降低。在16周時，IXE組改善了皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）[16]。

一項雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床試驗包 括 UNCOVER-1、UNCOVER-2、UNCOVER-3。UNCOVER-1試驗中，1 296例中重度銀屑病患者按1:1:1分為IXE 80 mg每2周1次組（80Q2W）、80 mg每4周1次組（80Q4W）和安慰劑組，并治療12周。接受IXE治療的2組患者均接受了160 mg IXE的起始劑量治療。結(jié)果顯示，在第12周時，IXE80Q2W組達到PASI75的患者比例為89.1%，80Q4W組為82.6%，安慰劑組為3.9%（P＜0.001）。80Q2W組靜態(tài)醫(yī)師整體評估（static physician's global assessment，sPGA）達到0/1的為81.8%，80Q4W組為76.4%，安慰劑組為3.2%（P＜ 0.001）。UNCOVER-2和 UNCOVER-3試驗評估了IXE的療效是否優(yōu)于TNF-α抑制劑依那西普。2 570例中重度銀屑病患者按2:2:2:1分為IXE80Q2W組、80Q4W組、依那西普50 mg每周2次組和安慰劑組并治療12周。結(jié)果顯示，在UNCOVER-2試驗中，第12周時，IXE80Q2W組達到PASI75的患者比例為89.7%，80Q4W組為77.5%，依那西普50 mg每周2次組為41.6%，安慰劑組為2.4%（P＜0.001）；80Q2W組sPGA達到0/1的為83.2%，80Q4W組為72.9%，依那西普50 mg每周2次組為36%，安慰劑組為2.4%（P＜0.001）。在UNCOVER-3試驗中，第12周時，IXE80Q2W組達到PASI75的患者比例為87.3%，80Q4W組為84.2%，依那西普50 mg每周2次組為53.4%，安慰劑組為7.3%（P＜0.001）。80Q2W組sPGA達到0/1的為80.5%，80Q4W組為75.4%，依那西普50 mg每周2次組為41.6%，安慰劑組為6.7%（P＜0.001）。在UNCOVER-3試驗中，完成12周誘導期的患者，酌情進行延長期試驗，使用IXE80Q4W治療60周。在第60周時，至少73%的患者sPGA達到0/1，至少80%的患者達到PASI 75[17,18]。

以上研究均達到主要終點和關(guān)鍵次要終點，IXE在各項皮損消退指標上均顯著優(yōu)于依那西普和安慰劑。另有兩項3期臨床試驗表明IXE的療效優(yōu)于依那西普[19]。

3 IXE的安全性和耐受性

現(xiàn)有資料表明，IXE的耐受性較好，且相對安全。在Ⅲ期臨床試驗SPIRIT-P1中，使用IXE后有66%的患者至少發(fā)生了一種與治療相關(guān)的不良反應。當觀察期到24周時，與IXE相關(guān)的常見不良反應為注射部位反應、注射部位紅斑和鼻咽炎[20]。在UNCOVER試驗中，第12周時對安全數(shù)據(jù)進行評估，觀察到IXE組常見不良反應為鼻咽炎（9.0%～9.5%），上呼吸道感染（3.9%～4.4%），注射部位反應（7.7%～10.0%），頭痛（4.3%～4.4%）和關(guān)節(jié)痛（1.9%～2.5%）[17]。

在研究中發(fā)現(xiàn)的其他不良反應包括感染，心血管疾病，炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）和惡性腫瘤[17]。有報道認為IL-17能夠抵抗念珠菌感染，IL-17缺乏容易導致黏膜皮膚念珠菌病[21,22]，IXE組中念珠菌感染的發(fā)生率為0.6%～1.4%[17]。與IXE相關(guān)的另一個值得關(guān)注的不良反應是中性粒細胞減少癥，因為IL-17已被證實在中性粒細胞生成中發(fā)揮重要作用，使用IXE80Q2W治療的患者發(fā)生1級和2級中性粒細胞減少癥的比例為7%，而使用安慰劑的患者為2.9%。其中有0.2%的患者繼續(xù)發(fā)展為3/4級中性粒細胞減少癥，但未造成嚴重感染[17]。以上不良反應大多數(shù)為輕度或重度，且隨著時間的推移這些不良反應可以通過治療得以恢復。

4 結(jié)語

銀屑病經(jīng)典的全身療法包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、阿維A等，這些治療由于肝腎毒性等問題導致其長期應用受到限制。IXE的III期臨床試驗表明IXE具有較好的臨床療效和安全性。此外，IXE治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床療效與抗TNF-α拮抗劑相當[20]。對于目前臨床常用的生物制劑，患者可能對其產(chǎn)生相應的抗體，從而發(fā)生免疫反應。然而，截止到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)抗IXE抗體[23]。雖然IXE具有較好的臨床療效和安全性，但其遠期療效以及安全性有待進一步研究。