謝麗霞，柴小青

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院麻醉科，合肥230001）

隨著生活水平的提高，平均壽命延長(zhǎng)，接受手術(shù)的老年患者日益增多，因此老年患者的圍手術(shù)期問題，尤其是術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）得到越來越多的關(guān)注。然而圍手術(shù)期血糖水平與術(shù)后認(rèn)知功能的關(guān)系并不十分清楚，可能與術(shù)前血糖控制不佳有關(guān)，也可能與術(shù)中血糖波動(dòng)水平較大有關(guān)，甚至可能與術(shù)前禁食水引起的低血糖有關(guān)。對(duì)于老年糖尿病患者，研究圍手術(shù)期血糖控制水平與術(shù)后認(rèn)知功能損傷的關(guān)系具有一定的臨床意義。

1 POCD及發(fā)生機(jī)制

POCD是指在接受手術(shù)和麻醉的數(shù)月里，在神經(jīng)心理領(lǐng)域出現(xiàn)功能減退，包括記憶、執(zhí)行能力和處理速度的下降等［1］。全球多項(xiàng)研究表明，不管在心臟手術(shù)或非心臟大手術(shù)中，高齡都是POCD的高危因素［2-4］。除此之外，POCD的發(fā)生還與糖尿病、受教育程度、麻醉方式、手術(shù)應(yīng)激等有關(guān)。關(guān)于POCD的發(fā)生機(jī)制，目前認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)：（1）神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)：手術(shù)和麻醉可使患者外周組織產(chǎn)生大量促炎因子，并通過迷走神經(jīng)的傳入纖維和血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起有害的神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，尤其是海馬區(qū)，這些炎性因子損傷神經(jīng)元和突觸，影響突觸傳遞功能，進(jìn)而發(fā)生 POCD［5-8］。（2）Tau蛋白磷酸化：有研究表明［9］，腦脊液中總Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白含量與神經(jīng)損傷存在明顯的相關(guān)性。動(dòng)物研究也表明［10］，在臨床劑量的異氟醚麻醉狀態(tài)下，會(huì)加速 Tau蛋白磷酸化過程，導(dǎo)致POCD。（3）Aβ蛋白沉積：Shi等［11］對(duì)行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者術(shù)后認(rèn)知進(jìn)行研究，發(fā)生POCD的老年患者血清Aβ蛋白含量明顯增加。POCD發(fā)生的潛在機(jī)制可能與Aβ蛋白和tau蛋白的升高有關(guān)。

2 糖尿病與認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

根據(jù)一項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查，老年人的糖尿病患病率是青壯年的3～4倍，且糖耐量減低（IGT）患病率也隨年齡增長(zhǎng)而增加［12］。糖尿病引起的特異性血管病變與視網(wǎng)膜病變、高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟損傷、神經(jīng)損傷等風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。近年來，糖尿病與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)聯(lián)得到越來越多的關(guān)注。與一般人群相比，患有嚴(yán)重認(rèn)知功能缺損的老年人群中，2型糖尿病患者是其他人群的1.5～2倍［13-14］。越來越多的研究也支持這一觀點(diǎn)：與普通人群相比，糖尿病患者患有認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)更大［15-17］。糖尿病引起認(rèn)知改變從病理生理機(jī)制解釋可能由于不受控制的蛋白質(zhì)聚集，胰島素信號(hào)受損，炎性反應(yīng)，氧化應(yīng)激，線粒體功能障礙，糖基終末產(chǎn)物大量形成等引起［18］。有研究表明2型糖尿病患者常患有腦血管疾病，尤其是糖尿病合并高血壓的患者，與血壓正常的糖尿病患者相比，其認(rèn)知改變的程度更大［19］。此外，糖尿病合并血脂代謝異常、肥胖及其他疾病，對(duì)認(rèn)知功能的改變也具有一定作用。

3 高血糖狀態(tài)對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響

圍手術(shù)期由于麻醉和手術(shù)的應(yīng)激會(huì)使患者的血糖出現(xiàn)不同程度的升高，尤其是糖尿病患者。根據(jù)具體的病理機(jī)制，將糖尿病分為1型糖尿病（不分泌胰島素）和2型糖尿?。ㄒ葝u素受體抵抗）。在這兩種情況下，患者的胰島素功能受損均表現(xiàn)為血糖的異常升高［20］。有研究提示［21］，過量的葡萄糖會(huì)損傷神經(jīng)并影響正常的神經(jīng)功能，從而導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變。持續(xù)高糖狀態(tài)引起的代謝紊亂可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)缺血缺氧，加重機(jī)體酸中毒，蛋白激酶C（PKC）活性增加，糖基終末產(chǎn)物大量形成等，損傷大腦血管和神經(jīng)元，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，最終導(dǎo)致輕度認(rèn)知障礙［22］。高血糖狀態(tài)時(shí)腦細(xì)胞功能變化不僅局限于神經(jīng)元，小膠質(zhì)細(xì)胞同樣也會(huì)受到影響。動(dòng)物研究表明［23］，與非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠對(duì)缺血引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和脫髓鞘，其高糖狀態(tài)會(huì)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，加劇脫髓鞘并延遲髓鞘再生過程。體外行星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)，葡糖糖水平增高會(huì)增加如腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等炎性因子的表達(dá)［24］。高血糖會(huì)影響星形膠質(zhì)細(xì)胞間溝通連接，并且對(duì)大腦的血管調(diào)節(jié)、能量代謝、胞間通路等重要功能產(chǎn)生損傷［25］。圍手術(shù)期的血糖升高，可能會(huì)通過改變血漿滲透壓、增加線粒體自由基生成、增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)、活化神經(jīng)元的凋亡過程等，改變老年糖尿病患者的術(shù)后認(rèn)知水平。

4 低血糖狀態(tài)對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響

糖尿病患者往往由于血糖控制不佳，易出現(xiàn)低血糖。低血糖會(huì)影響大腦能量代謝，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元變性萎縮甚至死亡。低血糖還可導(dǎo)致海馬區(qū)谷胱甘肽含量明顯減低，引起患者空間和背景記憶能力缺失。根據(jù)Lee等［26］的研究，高齡、黑人種族、血糖控制不佳、降糖藥的使用、腎功能損傷以及認(rèn)知損傷均為嚴(yán)重低血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)薈萃分析提示［27］，低血糖和認(rèn)知功能障礙相互作用，即低血糖會(huì)增加MCI的風(fēng)險(xiǎn)，相反認(rèn)知功能降低也會(huì)增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在低血糖發(fā)作期間，由于腎上腺素分泌增加，致使血小板活化、白細(xì)胞動(dòng)員，引起凝血功能和內(nèi)皮細(xì)胞受損［28］。Whitmer等［29］研究表明，急性低血糖會(huì)導(dǎo)致腦電圖的改變，包括潛伏期延長(zhǎng)和（或）感覺誘發(fā)電位幅度降低。低血糖引起認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制可能包括低血糖后的神經(jīng)損傷、炎性反應(yīng)、凝血功能障礙和低血糖發(fā)作期間海馬神經(jīng)元的突觸功能障礙［30］。接受手術(shù)治療的老年糖尿病患者，可能由于術(shù)前不當(dāng)?shù)慕嫿?，在圍手術(shù)期發(fā)生低血糖，對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能造成不良影響。

5 圍術(shù)期血糖波動(dòng)對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響

術(shù)中血糖波動(dòng)是指患者術(shù)中血糖在峰值和谷值之間不斷變化震蕩的過程［31］。有研究表明，不管糖尿病或非糖尿病患者，術(shù)中血糖波動(dòng)水平較大時(shí)，更易發(fā)生術(shù)后高血糖［32-33］，影響患者預(yù)后。Matsushima等［34］報(bào)道，術(shù)中血糖波動(dòng)水平與患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有顯著相關(guān)性，且圍手術(shù)期嚴(yán)重高血糖和低血糖均對(duì)術(shù)后遠(yuǎn)期生存率產(chǎn)生影響。有報(bào)道稱［35］，持續(xù)高血糖或血糖波動(dòng)較大時(shí)，會(huì)誘發(fā)機(jī)體釋放大量炎性因子。外周炎性因子通過迷走神經(jīng)傳入纖維和血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，誘發(fā)有害的級(jí)聯(lián)炎性反應(yīng)，強(qiáng)烈而持久地作用于神經(jīng)系統(tǒng)，影響突觸傳遞功能，導(dǎo)致POCD的發(fā)生［36］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，急性血糖波動(dòng)可能引起內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，促進(jìn)單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，加速內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對(duì)血管造成損傷，術(shù)后可能會(huì)引發(fā)心腦血管并發(fā)癥，如POCD等［37］。

6 胰島素對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響

胰島素是一種調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的肽類激素，此外也是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入信號(hào)和神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)。近年來有研究提示胰島素可以參與調(diào)節(jié)認(rèn)知功能。而糖尿病患者常存在胰島素抵抗或胰島素缺乏。胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）在促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育方面起著重要作用。動(dòng)物研究表明，IGF-1可以通過促進(jìn)神經(jīng)元的增殖、分化來促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)再生。在大腦皮層和海馬區(qū)普遍存在胰島素受體，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)也廣泛存在著 IGF-1和IGF-2［38］。當(dāng)胰島素信號(hào)異常時(shí)，可能會(huì)引起大腦Aβ蛋白沉積，而Aβ聚合物可引起神經(jīng)病理性變化，使突觸功能喪失而導(dǎo)致記憶功能減退，繼而引起認(rèn)知水平的降低［39-40］。

7 糖尿病并發(fā)癥和合并癥對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響

大血管病變是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，當(dāng)腦部血管硬化時(shí)，可能會(huì)影響腦血流動(dòng)力學(xué)，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期處于慢性缺血缺氧狀態(tài)，對(duì)認(rèn)知水平產(chǎn)生影響；微血管病變是糖尿病另一主要并發(fā)癥，其病理改變包括微循環(huán)障礙、微血管形成和基底膜增厚，手術(shù)和麻醉的應(yīng)激可能會(huì)加重這一病理改變，繼而加重認(rèn)知損傷。

2型糖尿病患者往往合并有高血壓及血脂代謝異常等合并癥，糖尿病合并高血壓的患者，較血壓正常的糖尿病患者，其認(rèn)知功能的下降更加明顯。而血脂代謝異常和高血糖共同作用于毛細(xì)血管，引起血管痙攣、管腔狹窄、血流緩慢等，引起大腦發(fā)生缺血改變，影響大腦氧灌注，使腦組織發(fā)生損傷，改變患者認(rèn)知水平［41］。

8 展望和討論

對(duì)于老年糖尿病患者，由于自身存在代謝紊亂和慢性炎癥，腦部血管和神經(jīng)元已經(jīng)存在基礎(chǔ)性的病理改變和損傷，而手術(shù)和麻醉可能會(huì)加重腦灌注不足或腦栓塞，引起短暫性腦缺氧，導(dǎo)致POCD的發(fā)生。其病理生理學(xué)機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：（1）大腦在缺血缺氧時(shí)，對(duì)循環(huán)中血糖升高更加敏感，刺激神經(jīng)元對(duì)血糖的攝取增加。細(xì)胞內(nèi)葡萄糖蓄積刺激乳酸產(chǎn)生，引起乳酸酸中毒，蛋白質(zhì)糖基化和大量自由基產(chǎn)生，最終大腦缺血半暗帶轉(zhuǎn)化成梗死灶［42］。（2）高血糖也會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)圍術(shù)期的炎性反應(yīng)，使血漿C反應(yīng)蛋白、炎性因子和皮質(zhì)醇這類具有神經(jīng)毒性的產(chǎn)物釋放增加。（3）胰島素抵抗也是引起圍術(shù)期高血糖的一種內(nèi)分泌機(jī)制，圍術(shù)期的炎性反應(yīng)和手術(shù)應(yīng)激可以加劇胰島素抵抗。炎性因子TNF-α可能會(huì)阻止胰島素受體底物-1酪氨酸磷酸化，降低胰島素受體-1酪氨酸激酶活性，同時(shí)使糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量減少，這些都會(huì)加劇脂肪細(xì)胞胰島素抵抗［43］。在IL-6作用下，胰島素受體的酪氨酸激酶磷酸化及其β亞基的活性降低，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4的表達(dá)也隨之減少，從而導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙［44］。