楊　維,史美琴,黃雅瓊,張悟棠

(山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科,太原　030001;*通訊作者,E-mail:zwt13327510617@sina.com)

卟啉病是一種由血紅素合成酶異常引起的一種代謝紊亂性疾病,其特征在于卟啉及其前體的過量積聚和排泄[1]。臨床上卟啉病分為兩種類型,一類為紅細(xì)胞生成性血卟啉病,按生成血卟啉的不同,又分為原卟啉型、尿卟啉型和糞卟啉型;另一類為肝性血卟啉病,臨床主要包括急性間歇型卟啉病(acute intermittent porphyria,AIP),也叫瑞典型;遲發(fā)性皮膚型卟啉病(delayed skin type porphyria,PCT),也叫紅細(xì)胞生成素性;混合型,也叫南非型及遺傳性糞卟啉型。在美國,所有形式的卟啉癥不到20萬人次[2]。現(xiàn)報(bào)告急性間歇性卟啉病1例并文獻(xiàn)分析如下。

1　病例資料

患者,女,43歲,2010年4月中下旬突發(fā)全腹持續(xù)劇痛,以上腹部、左側(cè)腹部為主,與進(jìn)食、體位無關(guān),伴排便、排氣減少、食欲減退,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,行相關(guān)檢查后,考慮“急性胰腺炎”可能,給予禁食、胃腸減壓及支持對(duì)癥治療后,腹痛緩解。此后腹痛癥狀間斷出現(xiàn),每年發(fā)作約2-3次,先后就診于太原市人民醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、北京空軍醫(yī)院、北京301醫(yī)院,給予行腹部彩超、胸腹部平片、胃鏡、小腸鏡等多項(xiàng)檢查均未見明顯異常,腹痛原因不明,對(duì)癥治療無效。曾就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院疼痛科,診斷不明,給予利多卡因等藥物注射,腹痛可緩解。2010年12月腹痛再次發(fā)作,上述藥物緩解腹痛效果差。2011年初就診于解放軍301醫(yī)院,行PET-CT未見明顯異常,診斷“腹腔內(nèi)神經(jīng)痛”,給予嗎啡、鹽酸度洛西汀、奧氮平等藥物治療,疼痛可緩解,出院后口服鎮(zhèn)痛藥2月后停藥。同年5月及11月腹痛復(fù)發(fā),均在301醫(yī)院住院,給予口服嗎啡等藥物后疼痛緩解。2012年8月腹痛發(fā)作頻繁并逐漸加重,出現(xiàn)耳鳴、聽力下降,北京廣安門醫(yī)院中藥治療(具體不詳)效果一般。2012年12月15日腹痛再次發(fā)作,就診于西京醫(yī)院心身科,給予鎮(zhèn)靜、嗎啡等止痛治療,效果差,進(jìn)一步胃鏡、結(jié)腸鏡、MRCP檢查均未見異常,次年小腸CT檢查示:空回腸未見明顯異常,橫結(jié)腸左半、脾曲及降結(jié)腸中上段節(jié)段性腸壁輕度增厚及腸腔輕度狹窄,考慮輕度慢性炎性改變;全消化道造影檢查:胃內(nèi)滯留液多,蠕動(dòng)減弱,膀胱內(nèi)可見造影充盈;膠囊內(nèi)鏡檢查回報(bào):慢性萎縮性胃炎,胃排空延遲;小腸炎(輕度)。2016年11月2日因腹痛復(fù)發(fā)再次就診于西京醫(yī)院,期間尿液陽光曬后呈褐色,卟啉病基因檢測后診斷“急性間歇性卟啉病、不完全性腸梗阻、大腸黑變病(重度)”,給予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。2017年3月9日再次出現(xiàn)腹痛,性質(zhì)同前,并出現(xiàn)雙腕無力、下垂,自服曲馬多緩釋片無效,次日出現(xiàn)嘔吐、停止排氣排便,就診于山西大醫(yī)院,給予禁食水、補(bǔ)液、止痛等治療無效。

患者腹痛仍間斷出現(xiàn),無明顯緩解,為求進(jìn)一步診治于2017年3月13日入住山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)院消化科,自發(fā)病以來,精神狀況差,入院近5 d未排氣排便,小便清亮放置后呈褐色,1 600-1 700 ml/d,發(fā)病6余年體重減輕15 kg。家族無類似相關(guān)疾病,此次末次月經(jīng)為2017年2月24日。查體:心率106次/min,血壓112/71 mmHg,腹平軟,中上腹壓痛(+),無反跳痛,肝脾肋下未觸及,墨菲氏征(-),移動(dòng)性濁音(-)。四肢肌張力正常,右上肢近端肌力5級(jí),遠(yuǎn)端肌力1級(jí),左上肢近端肌力5級(jí),遠(yuǎn)端肌力1級(jí),雙下肢肌力正常,雙側(cè)巴氏征陰性,余查體未見明顯異常?；驒z測:檢測到急性卟啉病致病基因一個(gè)雜合型突變位點(diǎn)c.5387C>T(即第5387個(gè)堿基發(fā)生了變化,C突變成了T,該位點(diǎn)正常人無)?；?yàn)血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、術(shù)前免疫、CRP、凝血系列、多腫瘤標(biāo)志物未見明顯異常?；?yàn)肌酐92.00 μmol/L,尿酸463.00 umol/L,甲狀旁腺激素231.60 pg/ml,血脂:總膽固醇8.91 mmol/L,甘油三酯1.59 mmol/L,高密度脂蛋白1.87 mmol/L,低密度脂蛋白5.20 mmol/L;血沉40.00 mm/h,無機(jī)磷2.07 mmol/L,血鉀2.99 mmol/L,血鈣正常。胸腹部CT:心肺膈未見明顯異常,未見明顯腸梗阻或消化道穿孔相應(yīng)征象。給予止痛、抑酸、導(dǎo)瀉、營養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)充能量、補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)紊亂及支持對(duì)癥治療后,患者好轉(zhuǎn)出院。后于今年院外隨訪7個(gè)月,其精神狀況良好,未再出現(xiàn)腹痛癥狀,尿量尚可,約1 500-2 000 ml/d,大便正常,為黃色成型軟便。

2　討論

2.1　AIP概述

急性間歇性卟啉病(AIP)是急性肝卟啉癥中最常見的,是因血紅素合成路徑中第3個(gè)酶膽色素原脫氨酶(porphobilinogen deaminase,PBGD),又稱羥甲基膽素合成酶(hydroxymethylbilane synthase,HMBS)的缺失,導(dǎo)致卟啉類化合物代謝紊亂而發(fā)生的一種常染色體顯性遺傳病[1]。

HMBS基因是由編碼羥甲基硅烷合成酶(HMBS)或膽色素原脫氨酶的基因突變引起的。而對(duì)于HMBS基因,已知有386種突變,主要有錯(cuò)義、無義、剪接位點(diǎn)突變,缺失、插入或者重復(fù)[3]。存在HMBS基因遺傳改變的個(gè)體易患AIP,但大多數(shù)攜帶者一生都不會(huì)有癥狀出現(xiàn),為潛在AIP患者。當(dāng)有誘因出現(xiàn)時(shí),有急性發(fā)作的危險(xiǎn)[2]。因此,對(duì)于潛在的AIP患者,臨床醫(yī)生建議其避免誘發(fā)因素,以防止其急性發(fā)作。月經(jīng)、饑餓、大量飲酒、感染、過度勞累、精神刺激、服用巴比妥類藥物及其他抗癲癇藥物、磺胺藥、雌激素藥物等,都可誘發(fā)AIP急性發(fā)作[4]。研究報(bào)道,這些因素可能是通過直接或者間接途徑激活肝臟的D-氨基酮酸(ALA)合成酶,使大量的卟啉前體ALA及卟膽原(PBG)積聚在循環(huán)血液及組織中[5,6]。

2.2　AIP的臨床表現(xiàn)

大多數(shù)AIP患者一生均無癥狀出現(xiàn),只有10%-15%的患者出現(xiàn)臨床綜合征。多發(fā)生于成年女性,常見胃腸道癥狀、神經(jīng)精神癥狀及紅色尿。胃腸道最常見的是急性腹痛,大約95%的病人以腹痛為首發(fā)[7],腹痛與臨床癥狀不相符,呈間歇性,常伴惡心、嘔吐、便秘,也常伴有神經(jīng)精神癥狀出現(xiàn),臨床上容易誤診為其他疾病,本例患者曾被誤診為急性胰腺炎、急性腸梗阻、腹腔內(nèi)神經(jīng)痛;神經(jīng)系統(tǒng)損害主要累及周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng),周圍神經(jīng)損害主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損,多以雙上肢遠(yuǎn)端起病為主,也可出現(xiàn)疼痛,可在無力之前出現(xiàn),也可與無力同時(shí)出現(xiàn),腱反射消失,有些患者會(huì)出現(xiàn)顱神經(jīng)受損;一些患者在急性發(fā)作期會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)受損的癥狀,通常表現(xiàn)為輕度受損,嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸肌麻痹,進(jìn)而導(dǎo)致呼吸驟停;有些患者以感覺障礙為首發(fā)癥狀,表現(xiàn)為手套、襪套或泳裝樣感覺受累[8]。自主神經(jīng)功能紊亂主要表現(xiàn)為發(fā)熱、出汗、電解質(zhì)紊亂、血壓變化、心動(dòng)過速、低血鈉等[9]。心動(dòng)過速產(chǎn)生的機(jī)制可能與交感神經(jīng)過度激活、兒茶酚胺增多有關(guān);而下丘腦功能受累、抗利尿激素分泌異常、嘔吐、鈉攝入不足、腎臟排鈉增多等可能導(dǎo)致低鈉血癥。有些患者以精神異常為首發(fā)癥狀[10],表現(xiàn)為情緒波動(dòng)、抑郁、焦慮,偶爾會(huì)出現(xiàn)聽覺與視覺的幻覺、定向障礙,甚至出現(xiàn)精神惡化。但是目前尚無證據(jù)表明卟啉病會(huì)導(dǎo)致慢性精神癥狀[11]。一些患者的新鮮尿液在暴露于空氣陽光下或者加熱后從紅色逐漸加深變暗紅色或者酒紅色,臨床上,當(dāng)醫(yī)院不具備化驗(yàn)酶學(xué)或者基因檢測條件時(shí),曬尿試驗(yàn)可以初步檢測卟啉病。通常皮膚在AIP中不受影響,但是,當(dāng)病情晚期出現(xiàn)腎臟病變時(shí),卟啉排泄受阻,血漿卟啉水平升高,引起陽光暴曬后的皮膚病變,常見的皮膚改變?yōu)楣膺^敏,即日光照射后皮膚出現(xiàn)水泡、結(jié)痂、色素沉著、黑變、多毛等。

2.3　AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

AIP的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)及酶學(xué)檢查,主要檢測尿ALA及PBG,急性發(fā)作時(shí)呈升高趨勢,但是對(duì)于大多數(shù)隱匿發(fā)作及潛在突變基因的患者可能為陰性,酶學(xué)檢測雖為常用檢測手段,但準(zhǔn)確率較低?；驒z測顯得尤為重要,在發(fā)現(xiàn)及預(yù)防中起著關(guān)鍵性作用。本例患者最終確診是靠基因檢測。雖然酶學(xué)檢查及基因檢測的診斷準(zhǔn)確率高,但是一些基層醫(yī)院無法進(jìn)行酶學(xué)化驗(yàn)及基因檢測,臨床上,當(dāng)懷疑AIP時(shí),首選尿液經(jīng)曬試驗(yàn),此法簡單且易于操作,尿液在陽光暴曬下變?yōu)榘导t色或者酒紅色,有一定的診斷提示作用。

2.4　鑒別診斷

鑒于AIP臨床表現(xiàn)的多樣性,臨床上經(jīng)常容易誤診,經(jīng)常與急性胰腺炎、腸梗阻、急性闌尾炎、膽囊炎、精神疾病、癲癇、吉蘭巴雷綜合征等疾病相混淆,臨床醫(yī)生應(yīng)格外留意,當(dāng)患者出現(xiàn)腹痛及神經(jīng)精神癥狀時(shí),應(yīng)高度留意此病可能。此病例中,該患者出現(xiàn)反復(fù)腹痛,曾被誤診為急性胰腺炎、腹腔內(nèi)神經(jīng)痛等疾病,當(dāng)出現(xiàn)尿液靜曬后變色,考慮此病,進(jìn)而進(jìn)行基因檢測,明確診斷。

鑒于卟啉病臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性及多樣性,臨床醫(yī)生在遇到急性腹痛、膽囊炎癥及神經(jīng)精神表現(xiàn)的癥狀同時(shí)出現(xiàn)時(shí),應(yīng)高度懷疑卟啉病的可能性,應(yīng)及時(shí)進(jìn)行進(jìn)一步的診斷和及早治療,不至于延誤病情。

2.5　急性發(fā)作期的治療

2.5.1血紅素制劑目前的治療方案包括在急性發(fā)作期間的血紅素制劑,這可能是挽救生命的措施,特別在發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)。血紅素制劑用于治療急性發(fā)作的治療已經(jīng)30余年,它是由人類紅細(xì)胞濃縮純化得到。在歐洲、亞洲和南非地區(qū),血紅素制劑室通過血紅素精氨酸商品化得到,而在北美地區(qū),則是通過血紅蛋白凍干粉商品化得到[12,13]。血紅素制劑的治療應(yīng)越早越好,即使在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的晚期進(jìn)行此項(xiàng)治療,效果也比較顯著。但是如果患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀比較穩(wěn)定,可以暫時(shí)不考慮血紅素治療,其他原因如感染可能會(huì)使患者的臨床癥狀惡化,應(yīng)妥善治療[14]。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,血紅素制劑治療的副作用有凝血障礙、血栓性靜脈炎、過敏性休克等[15]。

2.5.2高碳水化合物飲食和營養(yǎng)支持治療急性發(fā)作期間,進(jìn)食或輸注高碳水化合物(300-500g/d)可以下調(diào)ALA合酶的活性并可以緩解饑餓。應(yīng)定期檢測血糖水平,以避免高血糖或者低血糖誘發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。如果患者可以進(jìn)食,高碳水化合物的攝入可以起到同樣的治療效果。如果葡萄糖輸注不能在一兩天內(nèi)緩解癥狀,或者在急性發(fā)作期間病情嚴(yán)重時(shí),應(yīng)使用血紅素制劑。

2.5.3肌溶解及腎功能不全的治療急性發(fā)作期間的橫紋肌溶解常被忽略,可以通過測定血漿肌紅蛋白或肌酸激酶水平診斷,并對(duì)癥治療。急性腎功能不全是比較罕見的,但是很嚴(yán)重的并發(fā)癥,應(yīng)進(jìn)行血液透析。

2.5.4避免接觸誘發(fā)因素在急性發(fā)作期間,應(yīng)避免接觸所有的誘發(fā)因素,如藥物,吸煙和酒精,感染應(yīng)及時(shí)控制,患者及時(shí)攝入能量以避免饑餓。

2.5.5對(duì)癥支持治療當(dāng)出現(xiàn)疼痛、高血壓、心動(dòng)過速、惡心、嘔吐及并發(fā)癥時(shí),應(yīng)對(duì)癥支持治療。

2.5.6肝移植治療如果標(biāo)準(zhǔn)治療不成功,對(duì)于嚴(yán)重AIP可以選擇肝移植。但是肝移植時(shí)機(jī)的選擇很重要。如果患者神經(jīng)系統(tǒng)病變存在多年,即使卟啉代謝正?；?也不能恢復(fù)損傷的神經(jīng)元[16]。部分患者進(jìn)行肝移植不能永久地糾正生化異常和臨床表現(xiàn),不適宜進(jìn)行肝移植。

2.6　預(yù)后

到目前為止,AIP患者的預(yù)后很好,即使在比較嚴(yán)重的急性發(fā)作中,仍有很好的預(yù)后[17-19],但是臨床醫(yī)生應(yīng)該留意到這種疾病的潛在致命結(jié)果[17]。在緩解期間,大多數(shù)患者無臨床癥狀。高血壓、慢性腎功能不全、慢性疼痛綜合征和肝細(xì)胞癌(HCC)可能是AIP的長期并發(fā)癥。急性發(fā)作期間的診斷越遲,結(jié)果越嚴(yán)重,主要是因?yàn)檎`診而給患者應(yīng)用了一些誘發(fā)AIP的藥物,例如給病人使用一些鎮(zhèn)靜安眠類藥物、抗癲癇藥、降糖藥、磺胺類藥物、女性激素及避孕藥等。大多數(shù)患者即使在嚴(yán)重發(fā)作后,只要進(jìn)行有效的治療,也可以完全恢復(fù)。在過去的幾十年里,確診AIP的患者的死亡率已經(jīng)降低了5%-20%,但仍然是一種潛在的致命疾病。

3　小結(jié)

鑒于AIP是一種罕見的常染色體顯性遺傳病,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,臨床醫(yī)生易誤診。而誤診可能會(huì)給患者應(yīng)用一些誘發(fā)AIP的藥物,從而加重病情。因此,當(dāng)臨床上出現(xiàn)胃腸道系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)同時(shí)出現(xiàn)時(shí),應(yīng)高度懷疑此病可能。對(duì)確診AIP患者的親屬,應(yīng)建議進(jìn)行基因檢測,同時(shí)避免接觸誘發(fā)因素。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,對(duì)AIP患者的預(yù)后及生命質(zhì)量的提高有著十分重要的意義。

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