王一 張慶瑜 郭麗敏

我國的藥物臨床試驗(yàn)具有患者可獲得性好、開展試驗(yàn)費(fèi)用低等特點(diǎn)，全球制藥企業(yè)每年在我國開展的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目越來越多。由于藥物不良反應(yīng)的不確定性、臨床試驗(yàn)方案缺陷、研究者操作規(guī)范程度、受試者自身?xiàng)l件等因素的影響，臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)受試者損害事件甚至受試者死亡案例數(shù)逐年增加。

在藥物臨床試驗(yàn)市場需求下，藥物臨床試驗(yàn)保險[1]應(yīng)運(yùn)而生，為藥物臨床試驗(yàn)中的醫(yī)療賠付問題帶來解決途徑。但其涉及較強(qiáng)醫(yī)藥學(xué)專業(yè)知識，對保險公司要求較高。國內(nèi)僅有幾家保險公司開發(fā)了該險種，但就其賠付補(bǔ)償機(jī)制和覆蓋范圍來看，藥物臨床試驗(yàn)保險尚處在發(fā)展階段，與發(fā)達(dá)國家存在一定差距[2]。

本研究通過分析典型案例，提出若干倫理委員會和藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在藥物臨床試驗(yàn)損害風(fēng)險管理工作中的規(guī)范化建議。在受試者損害事件發(fā)生后，管理機(jī)構(gòu)應(yīng)行使管理職能，協(xié)調(diào)各方資源，確保參與藥物臨床試驗(yàn)各方(申辦方、研究者與受試者)的溝通順暢，保障其合法權(quán)益。

1 典型案例分析

1.1 案例介紹

案例1：在一項(xiàng)治療復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤的國內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)中，發(fā)生了1例嚴(yán)重不良事件(SAE)。一位膠質(zhì)瘤Ⅲ級男性受試者，在簽署知情同意書后進(jìn)入該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。受試者在全麻下進(jìn)行右額葉開顱腫瘤切除術(shù)后11天，出現(xiàn)突發(fā)呼吸驟停，給予搶救，生命體征逐漸平穩(wěn)。隨后進(jìn)行頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)復(fù)查，排除顱內(nèi)出血和其他手術(shù)并發(fā)癥的可能。藥物臨床管理機(jī)構(gòu)、申辦方和主要研究者進(jìn)行會診，判斷該SAE可能與試驗(yàn)藥物有關(guān)，但因其他藥物臨床試驗(yàn)中心未出現(xiàn)此類事件，所以不排除受試者個體差異情況。藥物臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)申辦方、研究者與受試者進(jìn)行溝通，優(yōu)先處理治療、賠付等重點(diǎn)事宜。因該藥物臨床試驗(yàn)申辦方未購買相關(guān)損害保險，但受試者及其家屬要求賠償相關(guān)經(jīng)濟(jì)及精神損失，最終受試者的賠償費(fèi)用由申辦方和醫(yī)院各支付一半。

案例2：在一項(xiàng)治療中至重度慢性斑塊狀銀屑病的雙盲、安慰劑對照、國際多中心的藥物臨床試驗(yàn)中，1名男性受試者簽署知情同意書后進(jìn)入藥物臨床試驗(yàn)。入組第4個月，受試者因胸腔積液導(dǎo)致住院，會診后確診為左肺上葉浸潤性腺癌，研究者判定其為SAE。SAE發(fā)生后，研究者與受試者家屬溝通得知，該受試者參加臨床試驗(yàn)前還接受了其他多種免疫抑制系統(tǒng)的治療。研究者根據(jù)臨床動物試驗(yàn)結(jié)果以及既往研究結(jié)果，判斷該SAE可能與藥物有關(guān)。但申辦方就試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，否認(rèn)在單一免疫抑制劑藥物作用下會誘發(fā)癌癥。研究者與申辦方判定出現(xiàn)分歧。申辦方醫(yī)學(xué)部及其投保機(jī)構(gòu)醫(yī)療鑒定部門單方面判定該SAE可能與藥物無關(guān)，因證據(jù)不足，保險機(jī)構(gòu)不予啟動賠付程序，故受試者未能獲得相關(guān)賠償。受試者并未接受申辦方與保險機(jī)構(gòu)的事件結(jié)果判定，要求進(jìn)行司法鑒定并向法院提起訴訟。

案例3：在一項(xiàng)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的國際多中心、雙盲、安慰劑對照藥物臨床試驗(yàn)中，發(fā)生了1例SAE。一位受試者的第4次血液學(xué)檢查結(jié)果顯示，肌酸酐及肌酸酐清除率達(dá)到臨床試驗(yàn)方案排除標(biāo)準(zhǔn)。研究者判定該受試者因腎功能不全導(dǎo)致疾病惡化，并定性為SAE。申辦方在臨床試驗(yàn)啟動前為受試者購買了藥物臨床試驗(yàn)損害保險，因此只需確定SAE與試驗(yàn)藥物相關(guān)性后即可啟動保險賠付程序。但受試者及其家屬拒絕提供轉(zhuǎn)院治療期間腎穿刺活檢術(shù)結(jié)果和治療病歷資料，向法院提起訴訟并提出470萬元的巨額賠償要求，目前申辦方對于該賠償金額未予以認(rèn)可。

1.2 分析

案例1中因?yàn)閭惱韺彶闀r，并未強(qiáng)制藥物臨床試驗(yàn)申辦方購買相關(guān)保險。SAE發(fā)生后，申辦方與研究者各承擔(dān)一半賠償，從而造成息事寧人的結(jié)果。

案例2的主要矛盾是申辦方與研究者對于SAE判定結(jié)果出現(xiàn)分歧，無法對受試者損害與藥物臨床的相關(guān)性得到一致裁定。SAE與藥物相關(guān)性的鑒定是一個非常復(fù)雜的工作，從申辦方角度出發(fā)，藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果往往無法證明試驗(yàn)用藥與損害有直接的因果關(guān)系。從受試者角度出發(fā)，人體本身是一個復(fù)雜的有機(jī)組合體，藥物進(jìn)入人體后發(fā)生作用與人體自身的疾病進(jìn)程難以有效區(qū)分，且不排除其隱瞞既往病史和試驗(yàn)期間與試驗(yàn)方案違背的行為等。但從公平、公正的層面考慮，不建議采納申辦方醫(yī)學(xué)部門或保險機(jī)構(gòu)醫(yī)療鑒定部門的判定結(jié)果。

案例3是受試者出于對損害賠償流程或政策的不了解，或是單純需求經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)哪康?，采取不配合、不協(xié)商策略，拒不提供外院治療相關(guān)資料。申辦方和研究者無法就SAE事件與臨床試驗(yàn)藥物相關(guān)性做出準(zhǔn)確判定，保險機(jī)構(gòu)也以提供材料不足為由，拒絕啟動保險賠付程序。

2 建議

相關(guān)專家提出了藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范化建設(shè)，強(qiáng)化藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化管理，來提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量水平[3-6]。蘆淑萍等[7]對藥物臨床試驗(yàn)中受試者的損害賠償規(guī)范化建設(shè)給出5項(xiàng)建議，涉及臨床試驗(yàn)協(xié)議、試驗(yàn)方案和知情同意書、試驗(yàn)過程、受試者權(quán)利和避免醫(yī)療事故等。顧加棟等[8]指出受試者的生命健康權(quán)、知情同意權(quán)、隱私權(quán)、醫(yī)療救治和補(bǔ)償權(quán)等在藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)得到充分保障?，F(xiàn)對藥物臨床試驗(yàn)損害賠償提出以下建議。

2.1 藥物臨床試驗(yàn)立項(xiàng)與執(zhí)行

(1)在立項(xiàng)和倫理審查時，藥物臨床機(jī)構(gòu)辦公室和倫理委員會應(yīng)充分審查該臨床試驗(yàn)方案合理性和受試者的風(fēng)險受益比，降低損害事件發(fā)生率。

(2)倫理委員會應(yīng)要求申辦方在臨床試驗(yàn)啟動前為受試者購買藥物臨床試驗(yàn)損害保險，保障受試者權(quán)益的同時降低申辦方承擔(dān)的風(fēng)險。

(3)大部分藥物臨床損害保險存在有意規(guī)避風(fēng)險的傾向，為此在保險條款中列出諸多限制條款，機(jī)構(gòu)辦公室和倫理委員會工作人員應(yīng)仔細(xì)全面審查相關(guān)賠償條款，防止存在不合理?xiàng)l款。如要求研究者所在研究機(jī)構(gòu)必須為研究者購買相關(guān)職業(yè)責(zé)任保險，申辦方不再為研究者提供相應(yīng)法律與經(jīng)濟(jì)擔(dān)保。若受試者發(fā)生損害事件后，如果受試者自身已有保險可進(jìn)行賠付，那么該藥物臨床試驗(yàn)保險不再進(jìn)行賠付，申辦方僅賠付與試驗(yàn)藥物有關(guān)的損害。我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)[9]第43條明確規(guī)定：除醫(yī)療事故外，申辦方應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保。因此管理機(jī)構(gòu)應(yīng)與申辦方就以上條款進(jìn)行溝通協(xié)商，研究者所在研究機(jī)構(gòu)應(yīng)為研究者購買相關(guān)職業(yè)責(zé)任保險，排除醫(yī)療事故條件下，確保申辦方為研究者提供相應(yīng)的法律與經(jīng)濟(jì)擔(dān)保。若受試者發(fā)生損害事件，經(jīng)判定相關(guān)后，該藥物臨床試驗(yàn)損害保險應(yīng)先行賠付，超出該保險賠付范圍或賠付額度以外的損失，則受試者可再選擇使用自身已有保險進(jìn)行索賠。臨床試驗(yàn)過程中的損害事件不但包括與試驗(yàn)藥物相關(guān)的事件，也包括申辦方因臨床試驗(yàn)所需而提供的對照陽性藥物、安慰劑藥物及其他基礎(chǔ)用藥或急救藥物等所致發(fā)生的損害事件。因此條款修改為“受試者在參加臨床試驗(yàn)期間，若有其他不適反應(yīng)，呈報(bào)不良事件后應(yīng)分析其相關(guān)性，判斷是否需要對受試者進(jìn)行賠償?！?/p>

(4)藥物臨床管理機(jī)構(gòu)應(yīng)完善相應(yīng)管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和不良事件發(fā)生的應(yīng)急預(yù)案。同時審查申辦方的方案與研究機(jī)構(gòu)管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否存在違背。從而在不良事件發(fā)生后能夠積極應(yīng)對，保證受試者生命安全。

2.2 損害事件發(fā)生后的溝通與處理

基于對研究者及受試者權(quán)益的保障，從遵循法規(guī)的角度出發(fā)，申辦方應(yīng)對受試者在臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的任何損害事件承擔(dān)一定責(zé)任并進(jìn)行相應(yīng)補(bǔ)償，在保證申辦方公平、公正的基礎(chǔ)上，保護(hù)受試者應(yīng)有的權(quán)益和利益。溝通協(xié)調(diào)流程及事件處理措施如下：

(1)參照不良事件發(fā)生的應(yīng)急預(yù)案，保證受試者生命安全，接受合理救治。

(2)整理藥物臨床試驗(yàn)所有相關(guān)資料，同時收集受試者參加藥物臨床試驗(yàn)前后所有檢查、治療等資料信息。

(3)建議申辦方與研究機(jī)構(gòu)代表(包括研究者、機(jī)構(gòu)辦公室人員以及醫(yī)院內(nèi)部醫(yī)療糾紛處理部門人員)就所有問題及分歧進(jìn)行至少1次的深入討論，并進(jìn)行相關(guān)記錄及反饋。

(4)損害事件與藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)性分析。申辦方與研究者就該事件做出公正、專業(yè)的醫(yī)學(xué)判定。如果研究者與申辦方對于損害事件判定結(jié)果出現(xiàn)分歧，應(yīng)尋求有資質(zhì)的、權(quán)威的并獨(dú)立的第三方醫(yī)療鑒定機(jī)構(gòu)完成損害事件相關(guān)性的判定工作，且該鑒定機(jī)構(gòu)評估結(jié)果應(yīng)向省部級及以上的藥監(jiān)部門備案，確保評估結(jié)果的可靠性和公正性。

(5)損害事件發(fā)生后，建議由醫(yī)院內(nèi)部醫(yī)療糾紛處理部門人員與受試者及其家屬談判溝通，在出示充足材料基礎(chǔ)上，向受試者及家屬講解藥物臨床試驗(yàn)中損害事件原因和處理流程。期間注意以下幾點(diǎn)：一是當(dāng)損害事件由院內(nèi)醫(yī)療糾紛處理部門(醫(yī)務(wù)處、醫(yī)療安全部門等)介入后，建議后續(xù)過程均由該職能部門與受試者及家屬進(jìn)行相關(guān)問題的溝通與轉(zhuǎn)達(dá)，期間不建議申辦方及研究機(jī)構(gòu)其他相關(guān)人員與受試者及其家屬直接接觸，以免因情緒激動等造成惡劣事件發(fā)生。二是研究機(jī)構(gòu)代表與受試者及其家屬溝通時，應(yīng)做到堅(jiān)持原則，相信證據(jù)，保護(hù)受試者安全及利益的同時保護(hù)研究者。三是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在處理該類事件時，機(jī)構(gòu)辦公室應(yīng)向相關(guān)職能處室學(xué)習(xí)專業(yè)醫(yī)療糾紛調(diào)解經(jīng)驗(yàn)和法律知識。

(6)如果受試者及其家屬不接受院內(nèi)調(diào)解，而選擇法律訴訟途徑解決，那么應(yīng)始終秉持“以事實(shí)為依據(jù)，以法律為準(zhǔn)繩”的原則，保障藥物臨床試驗(yàn)各方權(quán)益，同時應(yīng)盡力協(xié)調(diào)各方以協(xié)商途徑結(jié)束訴訟。在藥物臨床試驗(yàn)侵權(quán)案件中，因未采用無過錯責(zé)任原則[2]，而是按照“誰主張，誰舉證”的舉證規(guī)則，各方都可能會面臨繁重的舉證壓力。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理部門工作人員應(yīng)盡快整理損害事件相關(guān)資料，為案件審理提供客觀公正的佐證材料。在損害事件的相關(guān)性判定過程中，應(yīng)積極運(yùn)用溝通協(xié)調(diào)、醫(yī)學(xué)鑒定以及法律訴訟等手段使各方保障自身權(quán)益的同時承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

(7)充分發(fā)揮職能處室的溝通協(xié)調(diào)作用。根據(jù)GCP規(guī)定，基于保護(hù)受試者隱私的原則，申辦方不能與受試者直接進(jìn)行面對面溝通，當(dāng)出現(xiàn)損害事件后，受試者或家屬通過醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行咨詢、求助及投訴。因此建議藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室或倫理委員會聯(lián)合具備醫(yī)患糾紛調(diào)解職能的科室，分別與申辦方及受試者進(jìn)行高效率、專業(yè)化溝通調(diào)解工作，盡可能縮短多方溝通時間，簡化調(diào)解程序。

3 結(jié)語

藥物臨床試驗(yàn)保險是藥物臨床試驗(yàn)新的保障手段，其在保障受試者獲得合理醫(yī)療經(jīng)濟(jì)賠償?shù)耐瑫r，也為申辦方降低了試驗(yàn)風(fēng)險。藥物臨床試驗(yàn)中，在選擇藥物臨床試驗(yàn)投保機(jī)構(gòu)時，應(yīng)選擇資產(chǎn)結(jié)構(gòu)良好、賠付能力強(qiáng)、信用等級優(yōu)、管理效率高且服務(wù)質(zhì)量好的保險機(jī)構(gòu)，同時保險賠付條款和范疇，應(yīng)以保障受試者權(quán)益為先。藥物臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)必須加強(qiáng)項(xiàng)目準(zhǔn)入制度、加強(qiáng)倫理審查和強(qiáng)化試驗(yàn)質(zhì)量管理來預(yù)防受試者損害的發(fā)生。在藥物臨床試驗(yàn)損害發(fā)生后，應(yīng)主動采取有效措施，與患者積極溝通，減少不必要的醫(yī)患糾紛。通過正確途徑引導(dǎo)，促成損害事件的合理解決。