閻貝貝 王超

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是常見的機(jī)會(huì)致病菌，也是院內(nèi)感染，尤其是ICU暴發(fā)流行頻率最高的致病菌之一。由于肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniaecarbapenemases，KPCs）能夠水解包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素，削弱抗生素的治療效果，因此KPC陽性細(xì)菌感染的患者死亡率較高。近些年來，成人、兒童及新生兒監(jiān)護(hù)室患者體液中培養(yǎng)出的耐藥肺炎克雷伯菌越來越多，嚴(yán)重影響了患者的治療及預(yù)后，給臨床醫(yī)生提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

1 肺炎克雷伯菌及其流行病學(xué)特征

肺炎克雷伯菌是革蘭氏陰性細(xì)菌，屬于腸桿菌科，能在醫(yī)院以及社區(qū)周邊環(huán)境中長(zhǎng)期存在，普遍寄生于人類的皮膚、呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道等處[1]，并且可以在健康人群中無癥狀攜帶，因此很容易傳播擴(kuò)散。肺炎克雷伯菌經(jīng)常在ICU中暴發(fā)流行，占革蘭氏陰性菌感染的15%以上。該菌是院內(nèi)感染常見的機(jī)會(huì)致病菌，可造成多系統(tǒng)的感染，如肺炎、尿路感染、敗血癥、細(xì)菌性腦膜炎、心內(nèi)膜炎、手術(shù)創(chuàng)口或者其它傷口感染等[2]。

KPCs陽性細(xì)菌在較大的地理范圍內(nèi)能夠迅速傳播，洲際旅行通常被認(rèn)為是傳播攜帶病原菌的普遍方式[3]。攜帶KPCs基因的質(zhì)?？梢栽诟锾m氏陰性菌中廣泛傳播。盡管KPC細(xì)菌分子生物學(xué)特性已經(jīng)得到詳細(xì)闡述[3]，但是區(qū)域性傳播的流行病學(xué)機(jī)制了解甚微，有些病例的出現(xiàn)甚至找不到輸入的來源。

由于KPC陽性細(xì)菌可以在醫(yī)院及其周邊環(huán)境和人體的皮膚或者胃腸道中長(zhǎng)期無癥狀的存在，因此造成了ICU和長(zhǎng)期急性病護(hù)理醫(yī)院內(nèi)（Long-term acute-care hospitals，LTACHs）的爆發(fā)流行。ICU和LTACHs在KPC細(xì)菌的傳播過程中扮演著重要角色，逐漸變成了KPC陽性菌擴(kuò)增和交叉?zhèn)魅镜臏卮玻嘀啬退幘谝赘腥巳褐醒杆賯鞑?，為患者帶來感染的高風(fēng)險(xiǎn)[4]。LTACHs是用于收治那些需要長(zhǎng)期醫(yī)療護(hù)理的危重患者，比如某些嚴(yán)重的慢性病或者長(zhǎng)期依靠機(jī)械通氣治療的患者[4]。當(dāng)患者出院后，又可以將攜帶的病原菌在該地區(qū)進(jìn)一步擴(kuò)散。

國內(nèi)KPCs陽性的肺炎克雷伯菌首次在浙江某醫(yī)院的ICU中發(fā)現(xiàn)，緊接著大量KPCs陽性細(xì)菌的病例出現(xiàn)于東部沿海地區(qū)[5]，隨后在全國大部分地區(qū)均有報(bào)道。國內(nèi)廣泛流行的優(yōu)勢(shì)菌株是ST11，該菌株與全球范圍內(nèi)流行的ST258親緣關(guān)系密切，即都含有碳青霉烯酶KPC-2。

2 抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌感染的治療方案

廣譜-內(nèi)酰胺酶，尤其是碳青霉烯酶的出現(xiàn)，導(dǎo)致尚無有效的藥物治療那些由多重耐藥的革蘭氏陰性細(xì)菌造成的致命感染。對(duì)于廣譜耐藥菌而言，可供選擇的治療方法十分有限，目前常見的方法有三種[6]。第一種是高劑量使用一線抗生素，如美羅培南、氟喹諾酮類和氨基糖苷類等。由于有些KPCs陽性細(xì)菌對(duì)這些抗生素的最低抑菌濃度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）較高，如果要滿足藥效要求的高劑量，有可能導(dǎo)致患者藥物中毒。第二種方法是使用對(duì)革蘭氏陰性菌起作用的而且尚未產(chǎn)生耐藥性的二線抗生素，如黏菌素、替加環(huán)素、慶大霉素和磷霉素等，但是這些抗生素的毒性往往更強(qiáng)，而且單一使用更容易產(chǎn)生耐藥性[7]。第三種方式是將一線和二線抗生素聯(lián)合使用，以達(dá)到兩種抗生素之間的增效作用，從而避免使用過高劑量的抗生素，并且抑制耐藥菌的出現(xiàn)[8]。目前治療KPCs陽性細(xì)菌感染的最好方法就是聯(lián)合用藥，使用含有黏菌素、替加環(huán)素或者慶大霉素的聯(lián)合用藥能夠明顯降低死亡率[9]。多重耐藥的肺炎克雷伯菌的高發(fā)病率和高致死率迫使臨床醫(yī)生不得不頻繁采用聯(lián)合用藥的方式治療嚴(yán)重感染[10]，盡管上述某些抗生素因?yàn)橹卸拘阅I損害或者神經(jīng)毒性等副作用而飽受爭(zhēng)議，但是為了保證最優(yōu)藥效，大劑量使用廣譜抗生素也是聯(lián)合用藥所必須的，雖然這樣更容易導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類藥物新藥的研究為多重耐藥菌的治療帶來希望。除了臨床常見的阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸之外[11]，2015年2月，頭孢他啶被批準(zhǔn)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦（avibactam）一起使用治療腹腔內(nèi)感染和尿路感染。許多臨床經(jīng)驗(yàn)表明，頭孢他啶/阿維巴坦不但對(duì)包括腸桿菌科和銅綠假單胞菌[12-13]在內(nèi)的革蘭氏陰性菌具有廣譜殺菌活性，對(duì)于那些可以合成廣譜β-內(nèi)酰胺酶、AmpC酶，甚至是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的細(xì)菌同樣有效[14]。盡管頭孢他啶很早就用于臨床，但是與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合使用的安全評(píng)估報(bào)告有限，因此FDA只建議在沒有其它抗生素選擇的情況下使用[8]。

Ceftolozane是新型的第三代頭孢菌素類抗生素，在2014年12月被批準(zhǔn)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦聯(lián)合使用，用于治療腹腔內(nèi)感染和尿路感染[8]。Ceftolozane/tazobactam對(duì)包括腸桿菌科和銅綠假單胞菌在內(nèi)的很多革蘭氏陰性細(xì)菌有效[15-16]。對(duì)于下尿路感染或者腎盂腎炎，使用ceftolozane/tazobactam比單純使用左氧氟沙星的治療效果好[17]。

3 總結(jié)及展望

醫(yī)療水平的日新月異、侵入性操作的普遍應(yīng)用、抗生素濫用的嚴(yán)峻形勢(shì)均成為耐藥菌株的溫床，盡管某些新型抗生素的在研甚至小范圍的臨床應(yīng)用為耐藥菌的治療帶來希望，但不得不承認(rèn)，對(duì)多數(shù)耐藥菌株的治療臨床醫(yī)生仍倍感壓力。各醫(yī)院及地區(qū)的防控正在積極改善著目前的感染現(xiàn)狀，我們更期待看到國家水平的感染防控及治療方面的可喜進(jìn)展。

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