徐天啟，張曉華

(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200127，timothy_93@sjtu.edu.cn)

早在19世紀初，就有學者提出頭顱移植的設想，然而在當時就算是肝移植、腎移植等手術都面臨許多技術瓶頸[1]。百余年來，頭顱移植術的方案設計及動物實驗從未停止[2-4]，然而至今未取得突破性的進展。2013年，意大利神經(jīng)外科醫(yī)生Sergio Canavero提出人類頭顱移植方案，并計劃開展相關手術[5]，這將頭顱移植推向了風口浪尖。中國外科醫(yī)師任曉平同樣長期致力于頭顱移植手術方案的研究[6]，他們及其團隊于2017年在人類尸體上完成了模擬手術。但原計劃于2017年進行的世界首例活體人頭顱移植手術并未按計劃進行。一方面，頭顱移植術在技術上存在限制，如脊髓切斷后的神經(jīng)修復、神經(jīng)功能康復等諸多問題尚未解決；另一方面，人類也無法解決頭顱移植術所帶來的倫理上的沖突。本文就頭顱移植的歷史、手術技術及倫理問題進行綜述。

1 頭顱移植發(fā)展歷史

1900年法國外科醫(yī)生Dr. Alexis Carrel提出使用精細的針頭和縫線，牽拉在離斷血管上留置的3根縫線擴大血管斷面從而完成血管吻合。該技術使得許多器官移植手術(主要是甲狀腺和腎臟移植)取得了成功[7]。1908年法國外科醫(yī)生Dr. Alexis Carrel和美國生理學家Dr. Charles Gunthrie使用該技術進行了第一例犬頭顱移植，自此拉開了頭顱移植研究的序幕。

1.1 血管吻合

在頭顱移植技術發(fā)展過程中，有效的血管吻合是移植醫(yī)生面臨的第一個問題。1908年，Carrel和Gunthrie首次嘗試頭顱移植手術，在未損傷供體犬頭顱的前提下，將其連接到受體犬的身上，血流首先流經(jīng)供體頭顱，然后流入受體頭顱。移植手術后前期受體犬的頭顱存在視覺、聽覺、運動反射，但數(shù)小時后其頭顱狀況發(fā)生惡化，可能是由于供體犬頭顱存在約20分鐘的無血流灌注狀態(tài)引起。1950年蘇聯(lián)外科醫(yī)生Dr. Vladmir Demikhov對該手術方式進行改良，然而，大多數(shù)實驗犬多在幾日內(nèi)死去，存活最長的供體頭顱存活了29天[2]。

1965年，美國的神經(jīng)外科醫(yī)生Robert White進行了新的嘗試。他發(fā)明了“自灌注”血管環(huán)用于將頸內(nèi)動脈和頜內(nèi)動脈吻合，使得移植過程中供體大腦即使自軀體斷離，仍能獲得自頸內(nèi)動脈的血液供應[1]。1970年，White首次在靈長類動物中進行頭顱移植術。供體猴頭顱在術后3小時可咀嚼、吞咽食物，眼球能跟隨運動，EEG檢測提示大腦處于清醒狀態(tài)[1]。2015年，中國外科醫(yī)生任曉平進一步完善了頭顱移植過程中的血管吻合策略，提出只需切斷一側的頸內(nèi)動脈及對側的頸靜脈，剩余的動靜脈能持續(xù)為頭顱供應血液[8]。通過該方法在鼠類中進行頭顱移植，可使頭部血流灌注維持在100/60mmHg以上，超過半數(shù)的實驗鼠存活時間超過24小時，最長的存活時間超過6個月[2]。

1.2 免疫抑制

在頭顱移植探索早期，由于免疫抑制劑尚未問世，器官移植因排異反應無法在臨床展開。20世紀50年代起，得益于硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤和皮質(zhì)類固醇等免疫抑制劑的問世，腎臟、心臟移植在世界范圍內(nèi)逐漸開展。White首次在猴頭顱移植實驗中使用免疫抑制劑，證明了免疫抑制劑能夠抑制頭顱移植過程中的超敏反應，但高劑量的免疫抑制劑也導致了實驗對象在9天后的后果[1]。

此外，現(xiàn)有器官移植手術的圍術期免疫抑制方案并不具有普適性。例如，用于心、肝、腎等內(nèi)臟器官移植術后的免疫方案在推廣至面部、手部等富有大面積皮膚組織的移植手術時免疫抑制作用不佳[1]。這一現(xiàn)象直到1999年，新型免疫抑制劑諸如他克莫司、霉酚酸酯的問世才得以改變。然而由于尚無人類頭顱移植的案例，其可能面臨的免疫抑制問題仍屬未知[9]。

1.3 脊髓吻合

過去White等人進行頭顱移植實驗時，于脊髓C3-C4層面離斷頭顱與軀干，導致接受移植后的動物必須時刻給予人工呼吸支持[8]。2014年，任曉平提出游離頭顱可自腦干切斷，使供體的延髓仍能支配呼吸運動[8]。Canavero提出了脊髓融合GEMINI方案，希望利用缺乏重視的皮質(zhì)-軀干網(wǎng)狀-脊髓固有通路維持術后軀體的基本功能。相比于脊髓平面以上的神經(jīng)元及錐體系通路，脊髓固有通路神經(jīng)纖維更易再生。當錐體束受損時，借助于神經(jīng)系統(tǒng)可塑性通過脊髓固有中間神經(jīng)元發(fā)揮作用[5, 10-11]，但其也承認，在人類中這種神經(jīng)系統(tǒng)“重編程”的具體機制還有待完善[11]。

1.4 脊髓融合劑

脊髓融合劑大多為聚合物，如聚乙二醇、Poloxamer和Polxamine等[1]。2004年，美國Purdue大學Richard Borgens博士團隊對受傷至脊髓截癱72小時內(nèi)的犬應用PEG材料，發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的犬在接受治療后2周內(nèi)自行行走[12]。2012年，Cho和Borgens在脊髓損傷豚鼠的脊髓周圍植入PEG納米顆粒，后通過測量軀體感覺激發(fā)電位(SSEP)來評估脊髓生理功能的恢復情況。結果提示PEG材料能特異性修復受傷脊髓中受損的細胞膜，減輕氧自由基的生成及脂質(zhì)過氧化作用[12]。然而，Borgens的研究中選擇的動物截癱模型皆為脊髓壓迫傷而并非橫切傷，故PEG作為脊髓融合劑在頭顱移植中的作用還有待進一步討論[11]。

1.5 血管再通、神經(jīng)保護與腦缺血

任曉平認為，雖然在鼠類實驗中實現(xiàn)了受體大腦的持續(xù)供血，但在人頭顱移植手術中，由于存在手術臺間的物理距離，無法像動物實驗那樣實現(xiàn)持續(xù)大腦供血[2]。目前主要有兩種設想來減輕供血暫?？赡茉斐傻挠绊憽５谝环N是低溫療法(White在20世紀70年代進行靈長類動物的頭顱移植實驗是采用了深低溫來進行腦保護[1]；在任曉平之前進行的鼠類實驗中，采用了亞低溫進行腦保護[2,8])，第二種是使用Perftoran、硫化氫等具有神經(jīng)保護作用的藥劑[1]。

1.6 疼痛控制

頭顱移植術后可能產(chǎn)生中樞性神經(jīng)病變疼痛(CCP)，Canavero表示可以通過選擇性搗毀傳導慢性疼痛的下額葉白質(zhì)來解決此問題[13]。然而，此項手術尚處于理論及早期實驗，無臨床資料證明有效。

2 頭顱移植方案

在HEAVEN手術的關鍵步驟GEMINI脊髓融合過程中，術者將使用特制的納米級別手術刀進行脊髓切割以使損傷最小化；在C5、C6層面應用PEG，使皮質(zhì)-軀干網(wǎng)狀-脊髓固有通路(Cortico-truncoreticulo-propriospinal pathway)神經(jīng)元軸突及部分錐體系通路神經(jīng)元軸突融合；使用電刺激加速神經(jīng)出芽，使脊髓固有神經(jīng)元網(wǎng)絡再次激活；使用特制的負壓的連接器使脊髓兩個斷端維持在一起直到融合完成；在手術過程中，對供體的脊髓和受體的頭顱進行低溫處理，降低神經(jīng)損傷的同時，保護供體的其他器官不因低溫的運用而產(chǎn)生損傷。[3, 5, 10, 14]

3 頭顱移植的倫理問題

頭顱移植由于打破了公眾對自然環(huán)境解釋和分類的常規(guī)認知，可能引起公眾恐慌、厭惡、不自然的情緒，由此激起公眾對器官移植的反感[15-16]。1954年，Joseph Murray成功進行第一例腎臟移植，不少人認為這一手術違反自然規(guī)則。在此之后的50余年中，相繼成功進行了心臟移植、面部移植和手移植，公眾同樣有類似的負面認知[18]，頭顱移植同樣具有相似的社會動力學效應。面部、手移植的反對者認為，為進行一項以改善功能而非挽救生命的手術，而承受后續(xù)抗排異治療的免疫抑制狀態(tài)不符合不傷害的倫理原則。而頭顱移植若應用于如肌萎縮側索硬化癥等目前尚無其他療法的患者，將是挽救患者生命的手術。之前飽受爭議的腎臟移植、心臟移植等挽救患者生命的器官移植手術隨著近年來的廣泛開展，反對聲逐漸平息[17]。

HEAVEN和GEMINI SCF手術的療效尚不確切，有學者認為，HEAVEN手術與其說是一種治療性的手術，更像延長生命的一種方式。事實上，即使脊髓連接成功，患者仍需要服用大量的免疫抑制藥物，而藥物的效果無法保證[16]。

頭顱移植概念及手術方案的提出，是建立在作為意識載體的神經(jīng)系統(tǒng)與軀干新二元論觀點的基礎上。這種觀點認為意識是由低級的神經(jīng)生物學過程介導而產(chǎn)生，意識之于大腦的神經(jīng)活動就像消化之于胃的蠕動。意識是完全由腦內(nèi)活動介導的，幾乎和軀干沒有任何關系[18]，因此頭顱移植成功實施后，患者的意識能夠得到完整保留。然而，以António Damásio為代表的反對者則認為，由于軀干與大腦有互相作用的生化和神經(jīng)環(huán)路連接，它們是不可分割的有機體，意識依附于整個大腦-軀干有機體，頭顱手術成功進行后大腦和軀干是否能夠相互“兼容”有待進一步檢驗[18]。

頭顱移植還可能引起自我認知的混亂?，F(xiàn)代認知科學研究表明人類的認知是嵌入式的，這意味著身體是人類本體認知的重要組成部分。因此即使神經(jīng)重連可行，患者仍會面臨如何將新的軀體融入已形成的身體圖式(body schema)和身體意象(body image)等難題[16]，涉及個體認知過程中對身體姿態(tài)的整體覺悟，及對自己身體相貌、體格、體能等方面的認知。在既往異體臉部及手移植的案例中，也曾出現(xiàn)過類似的問題。患者接受移植后，在精神狀態(tài)上產(chǎn)生疑惑，最終引起精神問題[16]。

供體配子和基因的延續(xù)也是難以繞過的倫理問題。這點Canavaro醫(yī)生也曾提到，但他認為，供體軀體上帶有配子不但不是實施頭顱移植的倫理阻礙，而是頭顱移植的好處之一：一旦移植成功，且受體開始考慮生殖時，供體及其父母能夠預期有他們基因背景的后代的出生[16]。雖然Canavaro醫(yī)生在面對頭顱移植倫理的質(zhì)疑而給出的回答[17]中認為這是從死亡中衍生出生命的奇跡，但由此而產(chǎn)生的撫養(yǎng)權歸屬、各類民事法律關系等一系列倫理問題遠未得到解答[17]。

頭顱移植后誘導產(chǎn)生的器官排異反應可能對供體內(nèi)臟器官產(chǎn)生傷害[9]。若不是用于頭顱移植，這些器官本可以被安排給其他移植等候名單上的候選者，從而挽救生命。從經(jīng)濟學角度來看，器官仍是稀缺的醫(yī)療資源，需要進行肝臟、腎臟、心臟移植的患者往往需要等待數(shù)月乃至數(shù)年才能獲取供體器官，有的甚至在等到供體前就因疾病惡化而死亡。而頭顱移植中使用的每具供體本可以供給10至15個等待單獨供體器官的患者[17]。

除此之外，進一步進行圍繞頭顱移植相關的前期動物實驗在倫理審批上尚存在挑戰(zhàn)。根據(jù)Robert White和Demikhov的前期實驗，此類實驗對實驗動物的傷害是致命的，而其所能得到的結果也通常是試驗性質(zhì)的[1]。在一些國家，此類實驗甚至無法通過動物福利及倫理研究委員會的審查[16]。

4 新聞報道與評價

著名生命倫理學家Arthur Caplan在《福布斯》(Forbes)雜志撰文稱“該研究不僅在科學上行不通，在倫理上也說不過去?！盵19]

中國人體器官捐獻與移植委員會主任、原衛(wèi)生部副部長黃潔夫認為臨床頭顱移植違反了中國有關人體器官移植的法規(guī)，希望有關單位倫理委員會起到應盡的責任。在接受采訪時他明確表示“中國絕對不允許這種臨床試驗在中國進行?！盵20]同時指出我國的器官移植事業(yè)剛走出一個低迷的階段，現(xiàn)在已經(jīng)被世界移植界贊譽為中國器官捐獻與移植的“中國模式”，我國公民身后捐獻器官成為唯一合法來源，肝、腎臟、心、肺與小腸移植技術已經(jīng)達到世界先進水平。現(xiàn)急需培養(yǎng)一大批德藝雙馨的移植醫(yī)生，推進公民捐獻大愛精神，要靠無可爭辯的倫理學方式走近世界移植事業(yè)舞臺的中心。每一個移植醫(yī)生都應該愛護國家的聲譽[20]。

2017年10月23日，世界神經(jīng)外科協(xié)會神經(jīng)理事會和榮譽主席關于頭顱移植問題發(fā)表聲明：“目前施行頭顱移植的技術有其可能，但這只是在人體頭顱必需的腦血管吻合基礎上建立腦血液循環(huán)，由于脊髓離斷后，頭與脊髓不能建立神經(jīng)聯(lián)系，人們?nèi)詻]有能力做到脊髓離斷后的神經(jīng)再生。因此頭顱移植在倫理學上不但不可接受，科學方面也毫無意義，從倫理觀點上，我們的醫(yī)務人員和手術操作必須考慮對患者有益，而不是引起媒體的關注，為此，任何個人和組織必須拒絕?！盵21]

5 展望

頭顱移植自概念提出、動物實驗至今百年有余。雖然目前動物實驗取得了一定進展，人類頭顱移植的手術及圍術期治療方案也已提出，但不可否認在人類中進行頭顱移植手術尚缺乏可靠的動物實驗論證。同時，頭顱移植亦牽涉意識、自我認知等認知科學上的不確定性。在倫理上，接受移植后患者的身份、法律、社會地位、供體配子及可能繁衍出的后代的法律社會問題，處于不同文化背景下公眾對頭顱移植的接受程度等一系列倫理問題亦有待進一步討論。相信隨著對頭顱移植相關的手術方式、免疫抑制問題、脊髓融合、神經(jīng)修復、神經(jīng)康復等問題研究的深入，人類頭顱移植在技術上的問題能夠得到解答，但在此過程中，對頭顱移植相關倫理問題的進一步探討也亟需進行。