丁觀福+王海濱+陳金明+盧志堅

[摘要] 目的 通過觀察腦外傷后患者炎性因子、細(xì)胞免疫以及神經(jīng)功能指標(biāo)的變化探討顱腦外傷患者聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉以及高壓氧治療的臨床效果。 方法 選取2015年3月～2017年3月在我院收治的顱腦外傷患者90例，隨機分為對照組和研究組，對照組應(yīng)用依達(dá)拉奉治療，研究組聯(lián)合應(yīng)用高壓氧治療。比較治療前后的GCS、ADL評分；IL-6、CRP、TNF-α；CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的差異。 結(jié)果 治療前兩組患者的GCS及ADL評分無顯著差異（P>0.05），治療后2周及4周研究組顯著高于對照組（P<0.05）；治療前兩組患者的IL-6、CRP、TNF-α無顯著差異（P>0.05），治療后2周及4周研究組IL-6、CRP、TNF-α顯著低于對照組（P<0.05）；治療前兩組患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無顯著差異（P>0.05），治療后2周及4周研究組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+顯著高于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 依達(dá)拉奉聯(lián)合高壓氧治療顱腦外傷患者，有利于降低炎性因子水平，提高治療效果。

[關(guān)鍵詞] 依達(dá)拉奉；高壓氧；顱腦外傷；炎性因子；免疫功能

[中圖分類號] R651.15 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）35-0090-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of combination of edaravone and hyperbaric oxygen in patients with traumatic brain injury by observing the changes of inflammatory cytokines， cellular immunity and neurological function after traumatic brain injury. Methods 90 cases of traumatic brain injury admitted in our hospital from March 2015 to March 2017 were randomly divided into the control group and the study group. The control group was treated with edaravone， and the study group was treated with hyperbaric oxygen therapy. The scores of GCS and ADL and the differences of IL-6， CRP， TNF-α， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ between the two groups before and after treatment were compared. Results There was no significant difference in GCS and ADL scores between the two groups before treatment（P>0.05）. The GCS and ADL scores of the study group were significantly higher than those of the control group at 2 weeks and 4 weeks after treatment（P<0.05）. There was no significant difference in IL-6， CRP and TNF-α between the two groups before treatment （P>0.05）. The levels of IL-6， CRP and TNF-α in the study group were significantly lower than those in the control group at 2 and 4 weeks after treatment（P<0.05）. There was no significant difference in CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ between the two groups before treatment（P>0.05）. The levels of CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ of the observation group were significantly higher than those of the control group at 2 weeks and 4 weeks after treatment（P<0.05）. Conclusion Edaravone combined with hyperbaric oxygen in the treatment of patients with craniocerebral trauma is conducive to reduce the level of inflammatory cytokines and improve the therapeutic effect.

[Key words] Edaravone； Hyperbaric oxygen； Craniocerebral trauma； Inflammatory cytokines； Immune function

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是目前神經(jīng)外科常見的疾病，全球每年約有發(fā)病人數(shù)140 萬，嚴(yán)重威脅45 歲以下人群的健康，是其最具威脅的致殘、致死因素[1]。TBI 分為原發(fā)性和繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷是指機械外力直接作用于頭部，引起不可逆轉(zhuǎn)的局部或彌漫性腦損傷；繼發(fā)性損傷是指發(fā)生于TBI 后出現(xiàn)的一系列腦水腫、腦缺血、代謝改變和氧化性應(yīng)激等非機械性腦損傷，其能夠破壞受損腦組織的穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和意識喪失，直接影響到患者的預(yù)后和死殘率[2]。而腦外傷所激發(fā)的炎癥及免疫反應(yīng)在繼發(fā)性腦損傷中起著重要的作用。我院在顱腦外傷患者治療過程當(dāng)中，通過觀察患者炎癥、免疫及神經(jīng)功能的變化，探討依達(dá)拉奉聯(lián)合高壓氧治療顱腦外傷的臨床效果，現(xiàn)報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2017年3月我院收治的中重度顱腦外傷患者90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確的的腦外傷病史；傷后24 h內(nèi)入院經(jīng)CT檢查確診為創(chuàng)傷性腦損傷；入院后格拉斯哥昏迷評分（GCS）為5～9分的非手術(shù)治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有腦出血、腦腫瘤等其他中樞疾病者；合并心、肝、肺、腎等重要臟器功能不全者；合并其他臟器嚴(yán)重外傷者；失血性休克、血液系統(tǒng)疾病者；免疫系統(tǒng)疾病者；妊娠期、哺乳期女性。其中男51例，女39例，年齡22～59歲，平均（45.6±2.4）歲，致傷原因方面，車禍傷55例，跌打傷15例，墜落傷20例，入院時患者GCS平均（6.3±1.4）分。將患者隨機分為兩組各45例，兩組患者的一般資料有可比性（P>0.05），患者監(jiān)護(hù)人均知情同意本研究，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者入院之后及時予以常規(guī)治療，根據(jù)患者病情進(jìn)行脫水治療、止血治療以及抗感染治療，糾正水電解質(zhì)紊亂問題，有效控制患者血壓。對照組患者在此基礎(chǔ)上應(yīng)用依達(dá)拉奉（國瑞藥業(yè)公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080056）15 mg，靜脈滴注給藥，2次/d，持續(xù)治療4周。研究組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用高壓氧治療。患者傷后1周后應(yīng)用大型高壓氧艙并使用面罩進(jìn)行吸氧，設(shè)定吸氧壓力為2.0ATA，維持加壓時間20 min、間歇性吸純氧1 h。中間間隔10 min，減壓時間30 min，1次/d，由專業(yè)人員負(fù)責(zé)操艙治療[3]，持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

對比患者治療前及治療后2周、4周1 h的GCS評分及ADL評分（日常生活能力評分）。GCS評分指標(biāo)包括語言反應(yīng)、睜眼反應(yīng)以及肢體運動，取分3～15，分?jǐn)?shù)越高越好[1]。ADL量表包括14項內(nèi)容，主要分為兩部分，第一部分為軀體生活自理量表，含有6項：包括患者自主上廁所、吃食、自理梳洗、穿衣、獨立行走和淋浴；第二部分為工具性日常生活能力量表，含有8項：具體為購物、做飯、做家務(wù)、洗衣服、合理使用交通工具、用藥、打電話和經(jīng)濟能力。對總分進(jìn)行統(tǒng)計，總分<16分為完全正常，16～64分為功能下降；對單項分進(jìn)行統(tǒng)計，單項分1分為正常，2～4分為功能下降，含2項及以上≥3分，判定為功能障礙[1]。患者治療前以及治療后2周、4周不同時間點應(yīng)用流式細(xì)胞儀，通過標(biāo)記抗體檢測患者的CD4+、CD8+并計算CD4+/CD8+。應(yīng)用酶聯(lián)免疫法檢測患者血清當(dāng)中的CRP（C反應(yīng)蛋白）、TNF-α（腫瘤壞死因子-α）以及IL-6（白介素-6）水平[4]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用方差分析；治療前后指標(biāo)比較采用配對t檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后GCS以及ADL評分比較

治療前兩組患者的GCS及ADL評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后2周及4周研究組評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者治療前后炎性因子比較

治療前兩組患者的IL-6、CRP、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療2周及4周后研究組IL-6、CRP、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者治療前后免疫功能比較

治療前兩組患者的CD4+、CD8+計數(shù)及CD4+/CD8+比值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后2周、4周研究組CD4+、CD8+計數(shù)及CD4+/CD8+比值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

創(chuàng)傷性腦損傷包括原發(fā)性和繼發(fā)性損傷，繼發(fā)性腦損傷的形成和發(fā)展是引起顱內(nèi)壓增高并導(dǎo)致腦疝形成的決定因素，直接影響到腦外傷患者的預(yù)后和死殘率。繼發(fā)性損傷有急性炎癥反應(yīng)、血腦屏障的破壞，水腫形成和腫脹，外周血細(xì)胞的滲透和局部免疫活性細(xì)胞的激活，釋放大量的IL和趨化因子。眾所周知，炎癥是機體對損傷性刺激的一種反應(yīng)；近年來國內(nèi)外研究結(jié)果表明，腦外傷所激發(fā)的局部炎癥反應(yīng)在繼發(fā)性腦損傷中起著重要作用，局部神經(jīng)組織的變性壞死、腦血流自身調(diào)節(jié)功能的改變、血腦屏障通透性改變及血管性和細(xì)胞性腦水腫的發(fā)生、損傷區(qū)域神經(jīng)組織生化代謝的紊亂和神經(jīng)遞質(zhì)的變化以及腦組織的修復(fù)等都與炎癥反應(yīng)有著密切關(guān)系[5]。研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷后IL-1、IL-6、TNF-α水平升高，而這些促炎細(xì)胞因子可使免疫和膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入受損腦組織發(fā)揮作用，引起腦水腫及炎癥級聯(lián)反應(yīng)，TNF-α的過度釋放是導(dǎo)致腦水腫的主要原因，進(jìn)而可能導(dǎo)致實驗室大鼠的永久性神經(jīng)元丟失和認(rèn)知缺陷，TNF-α是由炎性細(xì)胞表達(dá)的生物學(xué)功能非常復(fù)雜的細(xì)胞因子，在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)機體免疫功能方面發(fā)揮著非常重要的作用，其在腦組織中的高表達(dá)具有神經(jīng)毒性反應(yīng)[6]；IL-6上升的水平與受損腦組織的體積大小正相關(guān)，與神經(jīng)功能與負(fù)相關(guān)，IL-6在血清中的濃度升高急性期蛋白（CRP、纖維蛋白原、α1-抗胰蛋白酶）的增加有關(guān)，并伴有嚴(yán)重的血腦屏障功能障礙[7]。外傷后腦組織及血液中CD4細(xì)胞數(shù)減少，CD8細(xì)胞數(shù)增加，細(xì)胞免疫功能呈抑制狀態(tài)，并維持較長時間；高濃度的炎性因子抑制CD4表達(dá)，同時CD8數(shù)量和功能明顯上升，表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能抑制，導(dǎo)致免疫平衡紊亂；創(chuàng)傷所致組織細(xì)胞破壞產(chǎn)物及免疫平衡紊亂又可誘發(fā)炎性細(xì)胞聚集活化，進(jìn)一步釋放大量炎癥介質(zhì)（如TNF-α和IL-6）并產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，形成過度炎癥反應(yīng)，引起組織細(xì)胞損傷、器官功能障礙，最終導(dǎo)致機體免疫功能抑制加劇，使顱腦創(chuàng)傷后的患者易繼發(fā)感染預(yù)后不良[8]。同時機體為應(yīng)對創(chuàng)傷性腦損傷產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激涉及到活性氧的生成（如一氧化氮、過氧化氫）及內(nèi)源性抗氧化過程（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶）；活性氧的過度生成進(jìn)一步觸發(fā)炎性過程[9]。這些機制是本研究選擇觀察指標(biāo)的理論依據(jù)。患者如果沒有得到及時有效的治療，容易因缺血缺氧、炎癥反應(yīng)、免疫功能失調(diào)等一系列繼發(fā)性反應(yīng)而致病情加重，死亡率以及致殘率升高，因此選擇合理有效的治療方法，對于提高治療效果有重要意義。endprint

依達(dá)拉奉是自由基清除劑的一種，分子量比較小，可以有效清除羥基基團，抑制脂質(zhì)過氧化問題。除此之外依達(dá)拉奉還可以抑制人體中花生四烯酸以及腦細(xì)胞出現(xiàn)過氧化問題，有效降低腦水腫程度，從而保護(hù)腦細(xì)胞[10]。缺血性腦損傷的動物實驗提示依達(dá)拉奉可以抑制腦皮層和海馬體中細(xì)胞色素C的釋放并阻斷了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的激活進(jìn)而阻斷自由基的產(chǎn)生，致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞變性凋亡的減少[11]。依達(dá)拉奉在治療TBI過程中通過清除腦損傷后的自由基（如O2-和·OH），抑制受損區(qū)域周圍自由基介導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞變性和凋亡細(xì)胞的死亡，并改善了大鼠的神經(jīng)功能障礙[12]。依達(dá)拉奉治療TBI的神經(jīng)保護(hù)作用與TBI后繼發(fā)的病理反應(yīng)密切相關(guān)，如降低星形細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞的活化，顯著降低了炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕腦水腫反應(yīng)，降低血腦屏障（BBB）通透性以及TBI后的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。研究表明發(fā)現(xiàn)在TBI后，促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β表達(dá)上調(diào)，抗炎細(xì)胞因子IL-10下調(diào)，小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量增加，這些變化可能會促進(jìn)腦外傷后神經(jīng)炎癥的發(fā)展；依達(dá)拉奉在大鼠TBI模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，可能的機制是通過抑制氧化應(yīng)激，從而降低炎癥反應(yīng)和神經(jīng)膠質(zhì)活化，減少神經(jīng)元死亡，改善神經(jīng)功能[13]。依達(dá)拉奉治療大鼠創(chuàng)傷性腦損傷的療效與使用的時間窗密切相關(guān)，有研究觀察到依達(dá)拉奉抑制腦損傷后的神經(jīng)損害，能產(chǎn)生最大的效果是在傷后3 h，這一時間點與傷后氧自由基的產(chǎn)生時間相一致[14]，基于此本研究均在患者入院后即靜脈給予依達(dá)拉奉治療。封林森等[15]研究表明高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療能有效降低顱腦外傷患者血清 IL-6 及 TNF-α 水平，改善患者預(yù)后[15]，本研究的觀察結(jié)果與之類似。依達(dá)拉奉已廣泛應(yīng)用于臨床，具有較高的安全性[10，15]，本研究中患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

在TBI實驗中，HBOT的研究已經(jīng)闡明了其多種神經(jīng)保護(hù)機制，這些機制單一或相互疊加在大腦中產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用：①提高患者的動脈血氧壓，從而增加腦組織中的氧含量，刺激可逆狀態(tài)的腦細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常。②增加氧的擴散速度并增加其有效擴散距離。③高壓氧可以刺激血管收縮，從而降低腦灌注壓、緩解腦水腫改善患者的覺醒情況。④促進(jìn)血管再生并修復(fù)受損的微血管構(gòu)建側(cè)支循環(huán)減少神經(jīng)元的缺血性凋亡，刺激神經(jīng)發(fā)生借助于構(gòu)建軸突聯(lián)系來恢復(fù)患者的神經(jīng)功能。⑤抑制血小板的集聚預(yù)防血栓形成并微血栓的吸收，有效改善患者的微循環(huán)。⑥通過抑制中性粒細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞，降低IL-8、金屬蛋白酶-9、TNF-α而增加IL-10水平，抑制TLR4 和 NF-κB表達(dá)，增加紅系衍生的核因子2和血紅素氧化酶-1的水平，減少炎癥反應(yīng)[15]。也有研究提出高壓氧治療主要作用機制是基因介導(dǎo)的，產(chǎn)生的基因表達(dá)多達(dá)8101種，表達(dá)上調(diào)基因主要包括生長、修復(fù)及抗炎基因，而下調(diào)的往往是促炎及凋亡基因；顯性基因的作用是營養(yǎng)和抗炎基因的上調(diào)和促炎性和凋亡基因的下調(diào)，受影響的基因組合取決于大氣壓和氧氣壓力的不同組合[12]。在壓力小于3.0 ATA的創(chuàng)傷性腦損傷治療試驗中沒有氧中毒的表現(xiàn)[16]，這也是本研究選擇2.0 ATA的理論依據(jù)。高壓氧治療是顱腦損傷的有效治療措施，然而，其準(zhǔn)確的治療時間窗尚未完全清楚。研究機構(gòu)對中度閉合性顱腦（mTBI）損傷在不同的時間點給予高壓氧治療，傷后3 h立即給予高壓氧及傷后7 d給予高壓氧治療，記錄其行為認(rèn)知功能及生物化學(xué)變化；結(jié)果即刻治療與延遲治療均有相似之處，因此他們認(rèn)為高壓氧治療具有較長的治療時間窗，延遲性高壓氧具有神經(jīng)保護(hù)作用[17]?；诖吮狙芯吭趥?周給予患者行高壓氧治療。隨著HBOT的廣泛使用，反復(fù)給予HBO治療的副作用也越來越受到臨床醫(yī)生的重視，幸運的是，當(dāng)HBOT在特定條件下得到適當(dāng)?shù)膽?yīng)用時，肺氣壓傷、肺水腫和癲癇發(fā)作等嚴(yán)重并發(fā)癥偶有出現(xiàn)；一些諸如耳塞、頭痛或胸痛等并發(fā)癥較為常見，但這些癥狀具有一定的自限性是可逆的；因此，總體而言HTO在治療中重度TBI時是安全可靠的[16]。在本研究過程中患者未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，部分患者出現(xiàn)耳塞、頭痛癥狀，出艙后癥狀即明顯緩解，治療2 d后逐漸適應(yīng)。

本研究結(jié)果提示，治療前兩組患者的GCS以及ADL評分無顯著差異（P>0.05），治療后研究組顯著高于對照組（P<0.05），提示依達(dá)拉奉治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用高壓氧治療，對改善患者的預(yù)后質(zhì)量以及生活質(zhì)量都有顯著效果，有利于降低術(shù)后殘疾的發(fā)生風(fēng)險；治療前兩組患者的炎性因子無顯著差異（P>0.05），治療后研究組顯著低于對照組（P<0.05）。提示聯(lián)合治療顱腦外傷有利于降低患者血清中促炎性因子的水平，降低神經(jīng)細(xì)胞以及腦組織的損傷程度，抑制患者的病情進(jìn)展。二者各有其作用機制緩解患者的腦組織損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)；治療前兩組患者的免疫功能指標(biāo)無顯著差異（P>0.05），治療后研究組顯著高于對照組（P<0.05），提示同單用依達(dá)拉奉治療對比，聯(lián)合使用高壓氧治療有利于改善顱腦外傷患者的免疫。本研究的結(jié)果與Li M等[18]研究的循環(huán)中T細(xì)胞水平與TBI的臨床結(jié)果呈正相關(guān)相符合。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合高壓氧治療顱腦外傷患者有利于提高治療效果，降低促炎性因子水平，提高患者的免疫功能。

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（收稿日期：2017-10-24）endprint