曹翊雄+李君君+文鋒+羅澤宇

[摘要] 目的 比較改良FLAG與CAG兩種含G-CSF預(yù)激的化療方案對復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血?。ˋML）的療效及安全性。 方法 回顧分析56例復(fù)發(fā)難治性AML患者的臨床資料，按化療方案將患者分為改良FLAG組（25例）和CAG組（31例），比較兩組的療效及不良反應(yīng)。 結(jié)果 改良FLAG組完全緩解（CR）16例（64.0%），部分緩解（PR）2例（8.0%），總有效率（OR）為72.0%（18/25），CAG組CR 16例（51.6%），PR 3例（9.7%），OR為61.3%（19/31），兩組總有效率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。但難治組中改良FLAG方案的CR及OR率均較CAG組高（P<0.05），CR分別為64.7%（11/17）與23.5%（4/17），OR分別為70.6%（12/17）與41.2%（7/17）。兩組患者的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、感染，兩組在并發(fā)感染、出血、肝臟及心臟毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率方面無統(tǒng)計學(xué)差異。 結(jié)論 改良FLAG方案和CAG方案療效相近，不良反應(yīng)可耐受，均為復(fù)發(fā)難治性AML的有效治療方案。但改良FLAG方案對難治性AML患者療效優(yōu)于CAG方案。

[關(guān)鍵詞] 急性髓系白血??；復(fù)發(fā)；難治；粒細(xì)胞集落刺激因子；預(yù)激

[中圖分類號] R733.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）35-0021-04

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of modified FLAG and CAG-containing G-CSF regimens in the treatment of recurrent refractory acute myeloid leukemia（AML）. Methods The clinical data of 56 patients with recurrent refractory AML were retrospectively analyzed and the patients were divided into modified FLAG group（n=25） and CAG group（n=31） according to the chemotherapy regimen. The curative effect and adverse reactions between the two groups were compared. Results There were 16 cases of complete remission（CR， 64.0%）， 2 cases of partial response（PR， 8.0%） in the modified FLAG group， with total effective rate（OR） of 72.0%（18/25）. There were 16 cases of CR（51.6%） and 3 cases of PR（9.7%） in the CAG group， with OR of 61.3%（19/31）. There was no significant difference in the total effective rate between the two groups（P>0.05）. But the CR rate of 64.7%（11/17） and OR rate of 70.6%（12/17） of the modified FLAG regimen in refractory group were higher than those in CAG group[23.5%（4/17） and 41.2%（7/17）， P<0.05]. The major adverse reactions in both groups were myelosuppression and infection. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as infection， hemorrhage， liver and cardiotoxicity between the two groups. Conclusion The modified FLAG regimen and CAG regimen are similar in efficacy and tolerable adverse reactions， and both are effective regimens for relapsed AML. However， the effect of modified FLAG regimen on refractory AML patients is better than that of CAG regimen.

[Key words] Acute myeloid leukemia； Recurrence； Refractory； Granulocyte colony-stimulating factor； Pre-excitation

復(fù)發(fā)難治性AML治療效果欠佳，是白血病治療的難題?；熑匀皇菑?fù)發(fā)難治性AML的主要治療手段，但目前國際上尚無復(fù)發(fā)難治性AML首選的化療方案。近年來含粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的預(yù)激方案的應(yīng)用給復(fù)發(fā)難治性AML的治療提供新的方法，取得相對較好的療效，其中FLAG方案（氟達(dá)拉濱+中大劑量阿糖胞苷+G-CSF）與CAG（阿柔比星+阿糖胞苷+G-CSF）方案是比較常用的預(yù)激方案。FLAG方案療效較好，但骨髓抑制重，副作用較大，并發(fā)癥較多，治療相關(guān)死亡率較高[1]，考慮與FLAG方案中阿糖胞苷劑量較大相關(guān)。本文對FLAG方案進(jìn)行改良，將方案中阿糖胞苷的劑量由2 g/（m2·d）減量為1 g/（m2·d），從而形成新的改良FLAG方案，并與CAG方案在療效及不良反應(yīng)方面進(jìn)行比較。endprint

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2012年7月～2016年6月期間我院收治的56例成年復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血?。ˋML）患者。所有患者均符合2017版《復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病中國診療指南》的復(fù)發(fā)性或難治性AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

根據(jù)化療方案，將56例患者分為改良FLAG組和CAG組。兩組病例的一般資料見表1。改良FLAG組共25例患者，CAG組共31例患者。兩組患者在年齡、FAB分型、難治/復(fù)發(fā)比例等方面以及在化療前白細(xì)胞數(shù)、骨髓幼稚細(xì)胞比例、血小板計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）（表1）。

1.2 治療方案

1.2.1 改良FLAG方案 氟達(dá)拉濱（Flud） 30 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～5天；阿糖胞苷（Ara-c） 1 g/（m2·d），氟達(dá)拉濱滴完4 h后靜脈滴注，第1～5天；G-CSF 200 μg/（m2·d），皮下注射，第0～5天。

1.2.2 CAG方案 阿糖胞苷（Ara-c）10～15 mg/（m2·d），每12小時1次，皮下注射，第1～14天；阿克拉霉素（Acla）20 mg/d，第1～4天或10 mg/d，第1～8天，靜脈滴注；G-CSF 200 μg/（m2·d），皮下注射，第0～14天。

1.3 對癥支持治療

化療期間病房常規(guī)進(jìn)行紫外線消毒，每天2次。所有患者予以生理鹽水與碳酸氫鈉交替漱口預(yù)防口腔感染、高錳酸鉀坐浴預(yù)防肛周感染，化療同時予水化、堿化、抑尿酸、護(hù)肝、止嘔等對癥支持治療?；熀竺?～3天監(jiān)測患者血常規(guī)，每周查肝腎功能、電解質(zhì)?；熀蠊撬枰种破诋?dāng)血小板低于20×109/L予以輸注血小板，血紅蛋白低于60 g/L時輸注紅細(xì)胞，白細(xì)胞<2×109/L時使用G-CSF。如患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等感染癥狀時，予以行病原學(xué)檢查，給予廣譜抗生素治療。如檢出真菌或使用廣譜抗生素大于96 h仍發(fā)熱則同時予以抗真菌治療。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR），總有效率（OR）為CR和PR總合。療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[3]：CR：①骨髓中原始粒細(xì)胞≤5%，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系正常；②臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正常或接近正常；③外周血中無白血病細(xì)胞，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，Hb≥100 g/L（男）或≥90 g/L（女及兒童）。PR：①骨髓中原始粒細(xì)胞>5%而≤20%；②臨床或血象中有一項未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。NR：①骨髓中原始粒細(xì)胞>20%；②骨髓外白血病細(xì)胞浸潤。不良反應(yīng)參照WHO化療藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分級，分為0～4級。早期死亡為化療后4周內(nèi)死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗（樣本<40時用Fishers確切概率法）；計量資料采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

臨床療效按總療效、復(fù)發(fā)組療效、難治組療效分別統(tǒng)計。改良FLAG組與CAG組在總療效及復(fù)發(fā)組療效方面無論是CR還是OR比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。但對于難治組患者，改良FLAG組與CAG組患者的CR及OR比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），改良FLAG方案療效優(yōu)于CAG方案（表2）。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 血液學(xué)不良反應(yīng) 骨髓抑制為主要血液學(xué)不良反應(yīng)，兩組患者4度骨髓抑制的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。改良FLAG組與CAG組患者的粒缺（中性粒細(xì)胞<0.5×109/L）持續(xù)中位時間和血小板減少（血小板<20×109/L）持續(xù)中位時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表3）。不良反應(yīng)多為皮膚黏膜出血，兩組均無咯血、嘔血等重度出血。

2.2.2 感染 肺部感染、敗血癥為兩組患者化療后骨髓抑制期的主要感染并發(fā)癥。另改良FLAG組有2例腸道感染，1例肝膿腫，1例肛周膿腫；CAG組有1例結(jié)核感染，1例肛周膿腫，兩組患者感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。僅改良FLAG組有1例患者因嚴(yán)重骨髓抑制、感染性休克出現(xiàn)早期死亡。

2.2.3 其他不良反應(yīng) 化療期間改良FLAG組有5例、CAG組有4例出現(xiàn)肝功能損害，為膽紅素或轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高，在護(hù)肝治療后均恢復(fù)正常。兩組各有3例患者出現(xiàn)心臟毒性，表現(xiàn)為胸悶、心悸、心電圖ST段下移、陣發(fā)性室上性心動過速、陣發(fā)性房顫，予以吸氧、護(hù)心，維拉帕米、胺碘酮等糾正心律失常等治療后好轉(zhuǎn)。兩組患者嘔吐、心臟毒性、肝毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）（表3）。

3 討論

化療是急性白血病最基本的治療手段，近年來，隨著化療方案的更新、優(yōu)化，初治AML的化療效果顯著，緩解率高，但復(fù)發(fā)難治性AML的治療是困擾臨床醫(yī)師的難題。異基因造血干細(xì)胞移植是治療復(fù)發(fā)難治性AML的主要方法，在此之前的再誘導(dǎo)緩解化療是決定患者能否移植及能否取得好的移植效果的重要基礎(chǔ)。然而，迄今為止，復(fù)發(fā)難治性AML尚無理想的化療方案。近年來，含有粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的預(yù)激化療方案給復(fù)發(fā)難治性AML患者的治療提供新的方法，取得較好的療效。G-CSF通過促使G0期白血病細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，使S期細(xì)胞數(shù)量增加，增加周期特異性化療藥物如阿糖胞苷的細(xì)胞毒性作用，提高化療藥物的抗白血病效果。而G-CSF受體高表達(dá)于AML的幼稚細(xì)胞內(nèi)，在化療方案中加入G-CSF，可增強化療藥物對AML的殺傷作用；另外，G-CSF還可以通過刺激中性粒細(xì)胞的生長恢復(fù)，縮短化療后粒細(xì)胞缺乏時間，減少感染等并發(fā)癥。目前臨床上用于治療難治復(fù)發(fā)性AML的主要預(yù)激治療方案有CAG、FLAG、CLAG、HAG方案等[2]。endprint

最早應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治性AML的預(yù)激方案是CAG方案，此方案由小劑量阿糖胞苷、阿克拉霉素及G-CSF組成。阿糖胞苷是作用于細(xì)胞周期S期的特異性藥物，其療效依賴于細(xì)胞內(nèi)活性成分Ara-CTP的濃度，體外藥物實驗證明，G-CSF能有效增強Ara-c對白血病細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡及分化作用[4]。阿克拉霉素是蒽環(huán)類制劑，在低濃度時對白血病細(xì)胞具有誘導(dǎo)分化作用[5]。阿克拉霉素是細(xì)胞周期非特異性藥物，而阿糖胞苷是細(xì)胞周期特異性藥物，因此小劑量聯(lián)合應(yīng)用可增加療效。1995年，日本學(xué)者Yamada K等[6]應(yīng)用CAG方案治療難治復(fù)發(fā)性AML，療效顯著，CR率高達(dá)83%。此后CAG方案被廣泛應(yīng)用于難治復(fù)發(fā)性AML及老年AML患者，多項研究表明，其療效優(yōu)于常規(guī)化療及大劑量化療，緩解率達(dá)50%左右，且病人不良反應(yīng)較少，耐受性好[7]。研究進(jìn)一步證明：使用CAG預(yù)激方案治療后的患者無病生存期顯著長于未使用CAG方案的對照組[8]。但CAG方案對部分白細(xì)胞高、骨髓增生活躍的復(fù)發(fā)難治性AML療效欠佳。本研究CAG組31例復(fù)發(fā)難治性AML患者中，CR率51.6%，總有效率61.3%，療效與國內(nèi)外報道的CAG方案相當(dāng)。

氟達(dá)拉濱是第二代嘌呤核苷類似物，通過抑制白血病細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成，從而抑制白血病細(xì)胞的生長；氟達(dá)拉濱能夠增加Ara-CTP的集聚，因此與阿糖胞苷具有協(xié)同抗腫瘤作用；而G-CSF通過動員G0期細(xì)胞進(jìn)入S期，增強白血病細(xì)胞對氟達(dá)拉濱和阿糖胞苷的敏感性。因此，由氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、G-CSF三藥聯(lián)合組成的FLAG方案在復(fù)發(fā)難治性AML的治療中療效顯著。研究表明[9-12]：FLAG方案治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的緩解率可達(dá)到50%～80%。但是傳統(tǒng)的FLAG方案骨髓抑制較重，使用該方案后并發(fā)嚴(yán)重感染的概率升高，甚至導(dǎo)致患者死亡。Lee SR等[13]使用FLAG方案治療的61例復(fù)發(fā)難治性AML患者CR率達(dá)47.5%，但是其骨髓抑制重，部分患者合并重癥感染，治療相關(guān)死亡（TRM）率達(dá)到11.4%。如何在保證FLAG方案顯著療效的前提下減少其不良反應(yīng)，F(xiàn)LAG的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要源于其大劑量阿糖胞苷的使用。然而，對于大劑量阿糖胞苷治療復(fù)發(fā)難治性AML的療效也存在爭議，有研究顯示，相對于其嚴(yán)重的毒副作用，大劑量阿糖胞苷并不能顯著增加療效[14]。因此有學(xué)者將FLAG方案中的大劑量阿糖胞苷[Ara-c 2 g/（m2·d）]改為中劑量阿糖胞苷[Ara-c 1 g/（m2·d）]，組成改良FLAG方案。國內(nèi)一項多中心試驗對改良FLAG方案進(jìn)行有益探索[15]，研究者將傳統(tǒng)FLAG方案[Ara-c 2 g/（m2·d）]與改良FLAG方案[Ara-c 1 g/（m2·d）]進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)改良FLAG方案的CR率為47.62%，傳統(tǒng)FLAG方案的CR率為50%，TRM率分別為3.57%和10.34%，改良FLAG方案與傳統(tǒng)FLAG方案療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)較傳統(tǒng)FLAG方案減少。本研究應(yīng)用改良FLAG方案治療25例復(fù)發(fā)難治性AML患者，CR為64.0%，TRM為4.0%，療效與國內(nèi)外報道的傳統(tǒng)FLAG方案相當(dāng)。但嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，進(jìn)一步證實改良FLAG方案在減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的同時也保留傳統(tǒng)FLAG方案的顯著臨床療效。

基于以往的研究顯示改良FLAG方案和CAG方案對復(fù)發(fā)難治性AML均切實有效，且都為含G-CSF的預(yù)激方案，我們對兩者的療效與不良反應(yīng)進(jìn)行對比研究。研究表明，對于復(fù)發(fā)難治性AML，改良FLAG方案與CAG方案療效相當(dāng)。但是對于難治組患者，改良FLAG組CR率達(dá)64.7%，總有效率70.6%；而CAG組CR率僅為23.5%，總有效率41.2%，改良FLAG組療效優(yōu)于CAG組，為臨床上難治復(fù)發(fā)性AML患者在化療方案的選擇上提供了依據(jù)。

在不良反應(yīng)方面，兩組患者4度骨髓抑制發(fā)生率均比較高，但在強力抗感染和積極支持治療下，大部分患者均能安全度過骨髓抑制期，僅改良FLAG組1例患者因感染性休克出現(xiàn)早期死亡。兩組患者的感染發(fā)生率和出血發(fā)生率無明顯差異，同時兩組患者均未出現(xiàn)心臟、肝臟等方面的嚴(yán)重不良反應(yīng)，耐受性良好。

通過上述的臨床研究證明，改良FLAG方案和CAG方案在治療復(fù)發(fā)難治性AML均有較好的療效，兩組的不良反應(yīng)均較小，患者耐受性良好。但對于難治性AML患者，改良FLAG方案較CAG方案療效更佳。當(dāng)然，本研究病例數(shù)較少，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大病例進(jìn)行深入研究，為復(fù)發(fā)難治性AML的治療進(jìn)行有益探索。

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（收稿日期：2017-10-25）endprint