王紫監(jiān)　張立民　趙自剛　牛春雨

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北　張家口　075000)

心肌缺血本質(zhì)是心肌的氧供需求平衡失調(diào)，缺血心肌可呈現(xiàn)功能、形態(tài)及代謝等方面的損傷〔1，2〕，減少心肌缺血后損傷的最有效辦法就是恢復(fù)組織灌注。但是，目前遇到的問(wèn)題是缺血心肌在恢復(fù)血液再灌注后，出現(xiàn)了心律失常、心肌能量代謝障礙、心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化及微血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)損傷和功能障礙等一系列的功能、結(jié)構(gòu)、代謝及心肌細(xì)胞電生理特性等各個(gè)方面的損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象，即心肌缺血/再灌注損傷，是目前治療缺血性心肌病的一大障礙，臨床應(yīng)盡量避免以上情況的發(fā)生或者減少此情況發(fā)生所帶來(lái)的損傷。本文將重點(diǎn)對(duì)心肌缺血再灌注的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及防治途徑等進(jìn)行綜述。

1　臨床表現(xiàn)

1.1再灌注性心律失常再灌注性心律失常一般發(fā)生在心肌缺血再灌注開始時(shí)，出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩、室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速、室顫等現(xiàn)象，但多為一過(guò)性的。臨床病人冠脈溶栓治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常較少，可能因冠脈血管再通和血流再灌注是逐漸恢復(fù)的。

1.2心肌頓抑表現(xiàn)為心肌由缺血損傷導(dǎo)致恢復(fù)灌注后處于可恢復(fù)的心肌收縮功能失調(diào)，可持續(xù)數(shù)小時(shí)、數(shù)天甚至數(shù)周才能恢復(fù)，又稱為缺血后心肌功能障礙，其本質(zhì)是缺血再灌注后可復(fù)性心肌損傷的緩慢恢復(fù)過(guò)程。臨床上心梗后溶栓治療、冠脈成形術(shù)后、冠脈旁路移植和心臟移植術(shù)后等心臟手術(shù)時(shí)需短暫中斷血流、冠心病患者做平板運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)心肌缺血后、不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗死后梗死周圍的心肌均可發(fā)生心肌頓抑。

1.3血液無(wú)復(fù)流是指消除血管阻塞后仍不能實(shí)現(xiàn)組織血液灌注的現(xiàn)象。該現(xiàn)象首次被Krug等〔3〕提出，是心源性猝死和心臟事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，較血流恢復(fù)者更易發(fā)生左室重構(gòu)〔4〕。VEC的缺血、缺氧引起內(nèi)皮細(xì)胞水腫、血管管腔變小。再灌注后中性粒細(xì)胞黏附于毛細(xì)血管和小靜脈血管內(nèi)皮，與活化的血小板、VEC互相作用，形成微血栓，造成毛細(xì)血管阻塞，引起無(wú)復(fù)流現(xiàn)象；同時(shí)心肌細(xì)胞的缺血性痙攣，造成了冠狀動(dòng)脈擠壓、管腔變窄，從而阻斷了正常的血流。

1.4微循環(huán)障礙缺血再灌注會(huì)進(jìn)一步損害VEC結(jié)構(gòu)從而引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)進(jìn)而阻礙了微血管內(nèi)血液循環(huán)。同時(shí)，缺血再灌注極易引起微動(dòng)脈血管內(nèi)壁粥樣斑塊破裂、脫落，形成微血栓，阻塞心肌微血管，從而降低心肌組織的血液灌注量，加重心肌缺血。

2　發(fā)病機(jī)制

2.1氧自由基(OFR)產(chǎn)生過(guò)多OFR主要包括超氧陰離子(O2·)、過(guò)氧化氫(H2O2)、羥基(OH·)和單線態(tài)氧(O2)等具有高度活性的氧分子或原子團(tuán)，是機(jī)體內(nèi)氧分子還原的中間產(chǎn)物。生理狀態(tài)下，OFR可被超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、GSH過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、過(guò)氧化氫酶(CAT)及維生素C、E等清除，從而維持OFR生成與清除平衡，使細(xì)胞免受OFR損傷。心肌缺血再灌注時(shí)，氧化能力極強(qiáng)的OFR通過(guò)攻擊膜成分中的未飽和脂肪酸，生成脂質(zhì)過(guò)氧化物，也被稱為脂性自由基。生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化后，膜脂質(zhì)微環(huán)境發(fā)生了改變，同時(shí)引起了細(xì)胞膜功能單位結(jié)構(gòu)和功能的障礙、膜磷脂的組成成分發(fā)生變化、膜流動(dòng)性降低、通透性增加，最終造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的損傷。OFR損傷細(xì)胞的表現(xiàn)包括細(xì)胞膜、線粒體膜、溶酶體膜完整性的破壞及膜的流動(dòng)性、通透性增高，使細(xì)胞水腫、細(xì)胞質(zhì)疏松，細(xì)胞順應(yīng)性降低。一旦造成了VEC損傷，還可刺激大量黏附分子表達(dá)、產(chǎn)生、釋放，進(jìn)一步引起細(xì)胞黏附、炎癥反應(yīng)。OFR生成增多與心肌細(xì)胞的壞死及功能障礙有關(guān)。

2.2細(xì)胞內(nèi)鈣超載1972年，Shen等〔5〕在實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)夾閉犬心臟冠狀動(dòng)脈一定時(shí)間后，再次實(shí)現(xiàn)血液灌注后，加快了鈣離子在細(xì)胞內(nèi)的聚積，從而首次提出了心肌缺血再灌注損傷的鈣超載學(xué)說(shuō)，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)鈣超載在心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮主導(dǎo)作用。大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血缺氧過(guò)程中，糖酵解逐漸增強(qiáng)，從而引起了乳酸在細(xì)胞內(nèi)積聚，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒〔6〕；在恢復(fù)心肌血液灌注后，通過(guò)滲透作用，細(xì)胞內(nèi)的代謝產(chǎn)物被血液帶走，細(xì)胞外pH值升高，形成跨膜梯度，增加了細(xì)胞膜上 Na-H離子交換，增加了細(xì)胞內(nèi)Na+濃度〔7〕，這又進(jìn)一步激活 Na-Ca離子交換，使心肌細(xì)胞胞質(zhì)中鈣離子超載，觸發(fā)線粒體攝取鈣離子，鈣離子聚集在線粒體內(nèi)，抑制三磷酸腺苷(ATP)合成；鈣超載活化了磷脂酶A2和蛋白激酶C，形成花生四烯酸，引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的損傷；花生四烯酸進(jìn)一步活化，產(chǎn)生前列腺素(PG)和血栓素(TX)A2，而PG增多引起了大量OFR生成。此外，磷脂酶C催化磷酸肌醇水解產(chǎn)生三磷酸肌醇，可動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)Ca2+，而水解產(chǎn)生的二酰甘油可活化蛋白激酶C，使無(wú)害的黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，參與OFR合成?？梢?jiàn)，在心肌缺血后的再灌注期，OFR過(guò)度生成與鈣超載兩者互相影響、互相促進(jìn)，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，使心肌細(xì)胞損傷逐漸嚴(yán)重，進(jìn)一步引起心肌細(xì)胞膜電位異常，出現(xiàn)心肌收縮功能障礙，導(dǎo)致心律失常等。

2.3中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞的黏附與浸潤(rùn)是心肌缺血再灌注后冠狀動(dòng)脈血管的主要病理改變。一般來(lái)說(shuō)，缺血再灌損傷的過(guò)程類似于機(jī)體炎性反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程。再灌注后，細(xì)胞膜上的花生四烯酸代謝增加，生成大量白三烯、PG和TXA2等，增加了VEC或白細(xì)胞表面特殊黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)了中性粒細(xì)胞的趨化、黏附和聚集，增加微血管的血流阻力，甚至引起無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，加重心肌缺血性損害。中性粒細(xì)胞與VEC一旦接觸后即可被活化，釋放大量損壞血管內(nèi)皮屏障的OFR及蛋白酶，從而增加了微血管壁的通透性；增加活性氧的釋放，損傷VEC及其他實(shí)質(zhì)細(xì)胞，反射性加強(qiáng)中性粒細(xì)胞黏附能力。此外，心肌缺血可造成組織缺氧，而缺氧本身也可損傷內(nèi)皮細(xì)胞的功能，增加內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，同時(shí)缺氧能夠?qū)е录?xì)胞膜上ATP依賴的膜泵能力下降從而引起細(xì)胞的水腫，內(nèi)皮細(xì)胞破損，并且加重了微血管的痙攣和通透性增加，進(jìn)一步引起中性粒細(xì)胞的黏附與浸潤(rùn)。

2.4細(xì)胞凋亡生理情況下，細(xì)胞啟動(dòng)凋亡程序后生成凋亡小體，最后被巨噬細(xì)胞吞噬，不會(huì)引起炎癥反應(yīng)。在缺血缺氧刺激下，可引起細(xì)胞核內(nèi)凋亡基因Bcl-2/bax、抑癌基因P53、Bcl-xL、Fas/Fas-L、腫瘤壞死因子高表達(dá)，啟動(dòng)凋亡程序，加重細(xì)胞凋亡的發(fā)生。缺血的心肌再灌注后，雖然血液供應(yīng)實(shí)現(xiàn)了恢復(fù)，但缺血期間細(xì)胞內(nèi)氧自由基的生成增多和鈣離子的超載將會(huì)啟動(dòng)心肌細(xì)胞的凋亡程序。研究表明，在心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生過(guò)程中，細(xì)胞凋亡對(duì)心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能損害起著非常重要的作用，也成為一些藥物干預(yù)心肌缺血再灌注損傷的靶點(diǎn)。劉艷霞等〔8〕通過(guò)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支，建立了心肌缺血再灌注大鼠模型，應(yīng)用缺口末端標(biāo)記法檢測(cè)心肌細(xì)胞凋亡情況，應(yīng)用免疫組化法觀察了與凋亡相關(guān)的蛋白Bcl-2、Bax表達(dá)情況，結(jié)果顯示，缺血再灌注組的細(xì)胞凋亡率顯著升高，同時(shí)凋亡調(diào)控基因Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)量顯著升高，這表明細(xì)胞凋亡在心肌缺血再灌注損傷的過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用。研究顯示，抑制心肌細(xì)胞凋亡的干預(yù)因素，能夠減輕心肌缺血再灌注損傷〔9〕。從目前的發(fā)展來(lái)看，引起心肌缺血再灌注損傷過(guò)程中細(xì)胞凋亡的確切機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

2.5能量代謝障礙生理狀態(tài)下，心臟本身氧儲(chǔ)備非常低，而心臟本身耗氧量很大。一旦發(fā)生缺血缺氧，心肌細(xì)胞的能量代謝迅速?gòu)挠醒醮x轉(zhuǎn)為無(wú)氧代謝，引起ATP生成急劇減少，出現(xiàn)能量代謝障礙。這樣，心肌細(xì)胞膜表面依賴ATP的離子泵功能降低；同時(shí)，再灌注后OFR引起的細(xì)胞膜損傷，也導(dǎo)致細(xì)胞膜表面及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵功能下降，甚至部分失活，引起鈣離子濃度依賴性的內(nèi)流增多，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載。依賴ATP的細(xì)胞膜泵活性降低，導(dǎo)致膜電位改變，引發(fā)惡性心律失常的發(fā)生；鈣超載及細(xì)胞內(nèi)酸中毒直接損害細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致缺血性肌痙攣。能量代謝障礙造成心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的異常，進(jìn)而影響了基因結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)基因表達(dá)的異常，引發(fā)細(xì)胞凋亡。

3　心肌缺血再灌注損傷的防治

3.1缺血預(yù)適應(yīng)或藥物預(yù)處理缺血預(yù)適應(yīng)具有內(nèi)源性保護(hù)作用，可以有效減少損傷。Nakamura等〔10〕提出，缺血預(yù)適應(yīng)通過(guò)抑制中性白細(xì)胞積聚和下調(diào)Bax表達(dá)而減少心肌缺血再灌注損傷后的細(xì)胞凋亡。藥物預(yù)處理是通過(guò)激發(fā)或模擬內(nèi)源性物質(zhì)的心臟保護(hù)作用，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的保護(hù)。研究表明，腺苷預(yù)處理可通過(guò)激活腺苷受體模擬預(yù)處理效應(yīng)，明顯減輕犬缺血再灌注后心肌的壞死程度，改善心功能，其研究方法也是在模擬心肌缺血預(yù)處理的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的〔11〕。去甲腎上腺素(NE)預(yù)處理的研究表明，NE注射后可增強(qiáng)心臟的收縮和舒張功能，增加生成熱休克蛋白(HSP)70產(chǎn)生延遲保護(hù)作用〔12〕；NE預(yù)處理還能改善心功能、減少膜破壞、減少心肌梗死面積，抑制心肌細(xì)胞凋亡。

3.2抗OFR藥物該類藥物包括SOD、CAT等OFR清除酶、黃嘌呤氧化酶抑制劑和低分子化合物維生素C、維生素E、輔酶Q等。研究〔13〕結(jié)果顯示，該類藥物可改善再灌注心律失常和暫時(shí)性心肌頓抑。

3.3抑制鈣超載類藥這類藥通過(guò)抑制鈣內(nèi)流、阻止鈉鈣交換及氫離子外流減輕心肌損傷。

3.4VEC保護(hù)劑血管內(nèi)皮功能失調(diào)后出現(xiàn)微血管阻塞，影響心肌組織的血液灌注量，是發(fā)生心肌缺血再灌注損傷的重要機(jī)制之一。

3.5細(xì)胞因子或黏附分子相關(guān)藥物研究〔14〕表明，炎癥因子如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6，具有增強(qiáng)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附的能力及促凝血活性等多種生物學(xué)作用，通過(guò)抑制其炎癥因子的活性可以減輕心肌缺血再灌注損傷程度。

3.6神經(jīng)生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)水平與心肌損傷有關(guān)，研究表明神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)心肌組織血管新生和心臟交感神經(jīng)再生具有一定的影響〔15〕。同時(shí)，無(wú)論在大鼠還是人的缺血性心臟中，均觀察到了神經(jīng)生長(zhǎng)因子的過(guò)度表達(dá)和其高親和力的受體酪氨酸激酶〔16〕。此外，Caporali等〔17〕研究表明神經(jīng)生長(zhǎng)因子從缺氧/再?gòu)?fù)氧誘導(dǎo)的凋亡途徑對(duì)心肌提供了保護(hù)作用。Wei等〔18〕通過(guò)復(fù)制心肌缺血再灌注模型，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子預(yù)處理可顯著改善心臟缺血后血流動(dòng)力學(xué)的恢復(fù)，同時(shí)在神經(jīng)生長(zhǎng)因子實(shí)驗(yàn)組發(fā)現(xiàn)心肌肌酸激酶含量、乳酸脫氫酶的含量和心肌肌鈣蛋白及心肌細(xì)胞的凋亡比例都顯著下降；通過(guò)運(yùn)用活化磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)途徑工具藥發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子通過(guò)活化PI3K/Akt途徑降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡實(shí)現(xiàn)了對(duì)缺血再灌注心臟的保護(hù)作用。因此，蛋白激酶Akt的活化通過(guò)缺血預(yù)適應(yīng)保護(hù)了心臟，同時(shí)轉(zhuǎn)基因Akt的過(guò)度表達(dá)對(duì)缺血后的心臟表現(xiàn)出了保護(hù)作用。而Moreira等〔19〕在大鼠的心肌缺血再灌注的研究中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用合成的Akt激動(dòng)劑，選擇性激活A(yù)kt后并沒(méi)有為心肌提供保護(hù)，因此可能還與其他信號(hào)通路有關(guān)。

3.7抗氧化劑研究表明，冠狀動(dòng)脈梗死開始20 min后便可發(fā)生不可逆性的心肌損傷，心肌細(xì)胞可出現(xiàn)壞死和死亡〔20〕。Dianat等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血再灌注后心肌細(xì)胞損傷的表現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)鈣離子和活性氧顯著增多，然后細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致了細(xì)胞完整性和鈣離子入胞的缺失；而使用沒(méi)食子酸這個(gè)抗氧化劑可對(duì)抗細(xì)胞活性氧的損傷；同時(shí)，心肌細(xì)胞缺血缺氧后心肌細(xì)胞發(fā)生了去極化，而復(fù)合使用線粒體膜轉(zhuǎn)化孔抑制劑環(huán)孢霉素A可顯著改善心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)損傷，同時(shí)使用沒(méi)食子酸可顯著減少雄性大鼠梗死心肌的組織學(xué)壞死程度。

3.8硫化氫(H2S)H2S產(chǎn)生于許多哺乳動(dòng)物的組織中，如腦、血管平滑肌和心肌〔22〕；在組織當(dāng)中促進(jìn)H2S產(chǎn)生的酶具有特異性，在心臟和心血管中的酶為胱硫醚γ合酶(CSE)。研究表明，介導(dǎo)的血管平滑肌的舒張主要與ATP敏感性鉀通道有關(guān)〔23〕；H2S誘導(dǎo)的Akt、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2、應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)、P38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)蛋白激酶的磷酸化及HSP72的表達(dá)在心肌缺血預(yù)處理的保護(hù)當(dāng)中起非常重要作用。而Bliks?en等〔24〕實(shí)驗(yàn)中通過(guò)制備離體心臟缺血預(yù)處理然后再灌注的模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)H2S是細(xì)胞防御的一個(gè)內(nèi)源性機(jī)制，H2S對(duì)離體心臟缺血預(yù)處理的保護(hù)作用與其誘導(dǎo)產(chǎn)生的HSP72有關(guān)。

3.9傳統(tǒng)中醫(yī)藥中醫(yī)藥具有效果明顯、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于防治缺血再灌注損傷具有良好的臨床應(yīng)用前景。傳統(tǒng)中藥中活血化瘀這一類的中藥其有效成分很多都對(duì)預(yù)防缺血再灌注損傷能起到很大作用。例如，茶多酚可通過(guò)清除OFR進(jìn)而減輕心肌缺血再灌注的損傷；人參皂營(yíng)、銀杏葉提取物及東莨菪堿等均可通過(guò)調(diào)節(jié)一氧化氮、內(nèi)皮素的釋放，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌的保護(hù)作用〔25〕。

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