金玉杰，劉圣君，趙自剛

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在維持血壓、水電解質(zhì)平衡等生理過程中發(fā)揮著重要作用，RAS失衡是一些疾病發(fā)生、發(fā)展的主要機制。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）同源的新的羧肽酶ACE2，該酶能將血管緊張素（Ang）Ⅱ轉(zhuǎn)化為對機體有保護作用的Ang (1-7)［1］。ACE2和Ang (1-7)等的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)研究、新藥研發(fā)和新治療方法研究等提供了新的思路。腎臟是人體重要的內(nèi)臟器官之一，腎臟的生理功能主要是排泄代謝產(chǎn)物及調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡，維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)腎臟發(fā)生器質(zhì)性損害時，腎臟會部分或完全喪失正常的生理功能。腎組織含有RAS的所有成分，RAS成分變化在腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）已廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是用于治療腎臟病。本文對腎組織RAS的組成及其在急慢性腎損傷發(fā)病機制中的作用進(jìn)行綜述，以總結(jié)當(dāng)前研究進(jìn)展。

1 腎組織的RAS成分

1.1 血管緊張素原（AGT） AGT是合成Ang Ⅰ、AngⅡ的底物，其主要產(chǎn)生部位為肝臟，腎臟也可產(chǎn)生，腎臟產(chǎn)生AGT的主要部位在腎髓質(zhì)。鈉離子濃度變化能調(diào)節(jié)AGT mRNA在腎臟的表達(dá)，具體表現(xiàn)為低鈉增加其表達(dá)，高鈉則相反。在高血壓、1型和2型糖尿病患者中，尿AGT水平較對照組明顯升高。因此，尿AGT可較好反映腎臟RAS狀態(tài)，可能是腎臟早期損傷的生物學(xué)標(biāo)志物［2-3］。

1.2 ACE ACE是RAS重要的組成成分。在腎臟內(nèi)，ACE主要表達(dá)在近端小管表皮細(xì)胞膜表面及基底膜，特別是在腎小管刷狀緣處，此外，ACE在血管表皮細(xì)胞膜表面也有表達(dá)。ACE能催化Ang Ⅰ脫去兩個氨基酸形成Ang Ⅱ。在腎臟，Ang Ⅱ主要通過作用于Ang Ⅱ 1型受體（AT1R）發(fā)揮促進(jìn)水鈉重吸收、減少尿鈉排泄、升高血壓、促進(jìn)炎癥等病理生理作用［4］。

1.3 Ang Ⅱ Ang Ⅱ是RAS重要的組成成分，在調(diào)節(jié)水電解質(zhì)代謝、血壓等方面發(fā)揮著重要作用。目前已有共識，腎組織中Ang Ⅱ水平高于血漿［5-6］，說明腎臟內(nèi)的Ang Ⅱ可能來源于腎臟合成或逆濃度梯度從腎外攝取。VAN KATS等［7］將125I-Ang Ⅰ向豬循環(huán)系統(tǒng)灌注，豬腎臟組織內(nèi)未檢測到125I-Ang Ⅰ，但腎臟內(nèi)的Ang Ⅱ明顯升高，而125I-Ang Ⅱ僅占15%，說明腎臟Ang Ⅱ合成主要是利用腎組織內(nèi)的Ang Ⅰ為底物，血漿Ang Ⅰ在腎外轉(zhuǎn)化成Ang Ⅱ后，再被腎臟從循環(huán)中攝取?？梢姡I臟中Ang Ⅱ的來源途徑有腎臟本身產(chǎn)生及腎臟從循環(huán)中攝取，且前者為主要來源。SCHALEKAMP等［8］發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細(xì)胞表面的AT1R是由組織液中的Ang Ⅱ激活，而AT2R由血漿Ang Ⅱ激活，且AT2R激活的閾值（能使受體激活的最小Ang Ⅱ濃度）較AT1R高。當(dāng)Ang Ⅱ濃度過高時，AT1R大量激活使血管劇烈收縮，引起組織器官灌注不足，當(dāng)Ang Ⅱ濃度達(dá)到AT2R閾值后，AT2R也激活，對血管平滑肌發(fā)揮舒張作用，緩解組織器官缺血，可能是組織器官自身的保護機制。此外，高鹽飲食可提高AT1R表達(dá)［9］。Ang Ⅱ可通過AT1R和AT2R激活核因子（NF）-κB信號通路、提高促炎遞質(zhì)單核細(xì)胞趨化因子1（MCP-1）、正常T細(xì)胞表達(dá)分泌的活性調(diào)節(jié)蛋白（RANTES）的基因表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞聚集、促炎因子表達(dá)，加重腎小球及腎小管損傷，導(dǎo)致腎功能異常［10］。

1.4 ACE2 ACE2是繼經(jīng)典RAS后最新發(fā)現(xiàn)的與ACE同源的羧肽酶，能將Ang Ⅱ水解為Ang (1-7)，Ang (1-7)作用于Mas相關(guān)G蛋白耦聯(lián)受體（MasR），具有拮抗AngⅡ的作用［11］。ACE2在體內(nèi)有兩種存在形式，一種存在于細(xì)胞膜上，另一種以可溶性蛋白的形式存在于血漿和組織內(nèi)。ACE2在腎臟內(nèi)的表達(dá)高于心臟、肺等臟器［12］，主要表達(dá)在近端小管的刷狀緣［13］。在糖尿病腎病大鼠模型中，腎臟近端小管ACE2表達(dá)增加，同時ACE表達(dá)也增加，但ACE2相對于ACE增加較少，ACE/ACE2平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致腎損傷［14］；提高ACE2表達(dá)，可減輕腎損傷［15］。其機制與激活超氧化物歧化酶（SOD）和抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）氧化酶，減輕氧化應(yīng)激有關(guān)［16］?？梢?，增加ACE2表達(dá)對機體是有利的，因此，闡明調(diào)節(jié)ACE2表達(dá)的機制將對腎臟病的治療產(chǎn)生重大影響。ALI等［17］發(fā)現(xiàn)，長時間給予肥胖大鼠AT2R激動劑CGP42112A后，增加了ACE2表達(dá)，同時減弱了AT1R的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，給予AT1R拮抗劑替米沙坦可增加腎臟小血管ACE2表達(dá)。ACE2表達(dá)增加后，一方面可增加Ang (1-7)的生成，另一方面也可增加Ang Ⅱ水解［18］。CHERNEY等［19］通過對1型糖尿病患者尿ACE2等蛋白的研究發(fā)現(xiàn)，尿ACE2在腎臟發(fā)生病變之前即已開始升高，或許，ACE2也可以作為一種潛在的反映腎臟功能或腎損傷的早期生物學(xué)標(biāo)志物。

RAS有ACE-Ang Ⅱ-AT1R軸和ACE2-Ang (1-7)-MasR軸，該兩條軸可影響Ang Ⅱ的水平，ACE水解AngⅠ為Ang Ⅱ，ACE2水解Ang Ⅱ為Ang (1-7)，而Ang Ⅱ與Ang (1-7)的作用完全相反。因此，研究腎組織ACE與ACE2或Ang Ⅱ與Ang(1-7)的動態(tài)平衡及其規(guī)律，可了解腎損傷的部分機制，從而指導(dǎo)臨床腎損傷的預(yù)防和治療。

2 RAS在慢性腎損傷發(fā)病機制中的作用

腎臟RAS異常激活后，腎臟局部增加的Ang Ⅱ可通過多種機制引起腎損傷［20］。Ang Ⅱ主要通過轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1及活性氧族（ROS）等物質(zhì)發(fā)揮促炎癥、促纖維化的作用［21］。Ang Ⅱ可激活腎小管上皮細(xì)胞膜上的一種抑制性G蛋白，該蛋白的激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）減少，從而減弱了對Na+-H+交換體的抑制，進(jìn)而增加了Na+的吸收，導(dǎo)致機體體液量增加，同時Ang Ⅱ也可促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，增加水、鈉重吸收，二者均導(dǎo)致機體高血容量，從而增加了腎臟的血流量，使腎臟處于高濾過狀態(tài)；Ang Ⅱ還可作用于入球小動脈和出球小動脈，使上述動脈均發(fā)生收縮，由于出球小動脈管徑較入球小動脈細(xì)，其收縮對腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)的血流動力學(xué)影響更大，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高，進(jìn)而損傷腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。系膜細(xì)胞在腎小球纖維化過程中具有重要作用，Ang Ⅱ可刺激系膜細(xì)胞分泌TGF-β和血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞合成基質(zhì)增加和系膜區(qū)沉積，系膜區(qū)擴大。Ang Ⅱ還可直接作用或通過刺激AT1R作用于足細(xì)胞，使細(xì)胞鈣池內(nèi)的Ca2+釋放到胞質(zhì)中，引起足細(xì)胞的損傷。Ang Ⅱ與腎臟組織炎癥及纖維化有關(guān)，作用于AT1R后，激活NF-κB及活化蛋白轉(zhuǎn)錄因子1（AP-1）等轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)MCP-1和TGF-β等促炎癥、促纖維化因子的合成，引起腎臟組織的炎癥及纖維化［22］。Ang Ⅱ還可激活NADPH氧化酶Nox4，促進(jìn)超氧化物的合成［23］。另外，腎臟病導(dǎo)致的高血壓，可使ACE/ACE2升高［24］。上述機制均可加重腎損傷，若不及時糾正，會出現(xiàn)進(jìn)行性的腎臟功能下降。

相較于Ang Ⅱ?qū)δI臟的不利影響，ACE2及Ang (1-7)的發(fā)現(xiàn)為治療腎臟病提供了新的角度。正常情況下，ACE-AngⅡ-AT1R軸與ACE2-Ang (1-7)-MasR軸的功能相互平衡，若平衡被打破，腎臟的組織學(xué)形態(tài)和功能出現(xiàn)改變。ACE2對維持腎臟正常組織學(xué)形態(tài)及功能具有重要意義，OUDIT等［25］發(fā)現(xiàn)，ACE2突變的小鼠腎臟腎小球系膜區(qū)膠原纖維堆積，尿蛋白排泄增加，腎小球纖維化，利用AngⅡ受體抑制劑厄貝沙坦可阻止上述變化的進(jìn)展，說明Ang Ⅱ在腎損傷中具有重要作用。WONG等［15］發(fā)現(xiàn)，與ACE2基因表達(dá)的糖尿病腎病小鼠比較，ACE2基因不表達(dá)的糖尿病腎病小鼠腎小球血管基底膜變薄，系膜區(qū)基質(zhì)堆積增加，尿蛋白排泄明顯增加，腎損傷更為嚴(yán)重。對糖尿病腎病小鼠應(yīng)用選擇性ACE2抑制劑MLN-4760后，ACE表達(dá)增加，腎損傷更為嚴(yán)重［26］，表明ACE2可延緩或改善糖尿病腎病的進(jìn)展速度。在糖尿病腎病早期，腎臟ACE2 mRNA和蛋白表達(dá)增加［27］，然而在晚期糖尿病大鼠模型中，腎臟ACE2 mRNA和蛋白表達(dá)減少［28］，這也許可以說明在糖尿病腎病早期，ACE2對腎臟具有保護作用，而在晚期，這種保護作用由于損傷的持續(xù)存在而減弱或相對減弱。ACE2對腎臟的保護作用主要是通過Ang (1-7)作用于MasR發(fā)揮，MasR被激活后，可以增加一氧化氮（NO）和前列腺素的合成，發(fā)揮拮抗Ang Ⅱ的作用。應(yīng)用Ang (1-7)治療糖尿病腎病大鼠后，可減輕系膜區(qū)的擴大，減輕炎癥、纖維化及氧化應(yīng)激，且Ang (1-7)治療效果較AngR抑制劑效果更好［29-30］。另外，Ang (1-7)還可調(diào)節(jié)ACE2和MasR的表達(dá)，使其表達(dá)趨于正常［31］。由此，RAS也可以通過反饋機制，調(diào)節(jié)各物質(zhì)間的表達(dá)，進(jìn)而影響腎臟功能。

綜上，RAS在多種原因?qū)е碌穆阅I病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，目前臨床上主要應(yīng)用ACEI或AT1R阻滯劑來控制患者尿蛋白排泄和血壓，從而延緩慢性腎損傷的惡化?；A(chǔ)實驗證實，ACE2、Ang (1-7)及MasR對腎臟具有保護作用，這對今后腎臟病治療具有新的啟示和指導(dǎo)意義。

3 RAS在休克后急性腎損傷中的作用

創(chuàng)傷、手術(shù)出血等是引起低血容量休克的常見原因，當(dāng)失血量超過機體的代償能力后會出現(xiàn)低血容量性休克，即失血性休克，主要表現(xiàn)為有效循環(huán)血量減少，組織細(xì)胞缺血、缺氧及微循環(huán)障礙。在休克早期，交感神經(jīng)興奮，引起全身大小動脈收縮，以保證心臟、腦等重要器官的血液供應(yīng)，腎動脈的收縮導(dǎo)致腎臟灌注不足。腎臟皮質(zhì)較髓質(zhì)對缺血、缺氧的耐受性更好，如果缺血狀況持續(xù)得不到改善，腎髓質(zhì)會出現(xiàn)缺血、壞死，引起急性腎損傷。除此之外，革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分脂多糖等引起的內(nèi)毒素休克和嚴(yán)重感染引起的膿毒癥等，也可導(dǎo)致急性腎損傷。

機體在低血容量狀態(tài)下，除交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸被激活，RAS也被激活，導(dǎo)致Ang Ⅱ合成增加，Ang Ⅱ作為重要的血管收縮物質(zhì)，對內(nèi)臟器官發(fā)生缺血性損傷有重要作用。此外，Ang Ⅱ可通過AT1R和AT2R激活NF-κB及AP-1等轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)MCP-1和TGF-β等促炎癥、促纖維化因子的合成，引起腎損傷。文獻(xiàn)報道，小鼠失血性休克后6 h，腎組織ACE mRNA、AT1R mRNA表達(dá)較假手術(shù)組明顯增高，Ang Ⅱ水平也明顯增高；而對腎臟具有保護作用的ACE2、MasR表達(dá)下降，腎臟內(nèi)Ang (1-7)水平也降低［32］，說明ACE/ACE2失衡，是導(dǎo)致腎臟Ang Ⅱ增加的原因之一，即ACE/ACE2失衡參與了腎損傷過程。類似的結(jié)果也表現(xiàn)在肢體缺血再灌注引起的腎損傷小鼠模型上［33］。但是，對于ACE及ACE2在失血性休克中的動態(tài)變化尚未見報道，循環(huán)系統(tǒng)RAS與腎臟局部RAS相互調(diào)節(jié)機制尚不明確，值得進(jìn)一步探索。近年來研究發(fā)現(xiàn)，失血性休克后的腸淋巴液回流參與遠(yuǎn)隔器官的損傷，腸系膜淋巴液引流通過調(diào)節(jié)RAS各組分之間的表達(dá)，減輕了失血性休克后的腎損傷［32］。腸淋巴液調(diào)節(jié)RAS各組分表達(dá)的機制，有待進(jìn)一步觀察，也為治療急性腎損傷提供了新的方向。

綜上所述，無論是循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的RAS，或腎臟局部的RAS，均參與了腎損傷的進(jìn)程，且在腎損傷的早期即已出現(xiàn)變化，因此，RAS的成分既可作為評估腎損傷程度的指標(biāo)，也可作為治療腎損傷的干預(yù)靶點。腎臟內(nèi)ACE和ACE2或AngⅡ和Ang (1-7)的平衡在腎損傷中發(fā)揮了重要的作用，其核心就是Ang Ⅱ與Ang (1-7)的相互變化，Ang Ⅱ表達(dá)增加，腎損傷進(jìn)一步加重，Ang (1-7)表達(dá)增加，腎損傷減輕。腸系膜淋巴液引流可調(diào)節(jié)ACE/ACE2平衡，從而影響Ang Ⅱ和Ang (1-7)的表達(dá)，但具體機制尚需進(jìn)一步研究。

志謝：感謝河北北方學(xué)院牛春雨教授在論文修改過程中的指導(dǎo)！

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“Renin-angiotensin system”AND“Kidney injury”為檢索式檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，“腎素血管緊張素系統(tǒng)”和（“腎臟病”或“急性腎損傷”）為檢索式檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，同時輔以文獻(xiàn)追溯的方式進(jìn)行檢索，檢索時間截至2017年1月。納入標(biāo)準(zhǔn)：針對腎素-血管緊張素系統(tǒng)與急慢性腎損傷的相關(guān)研究、綜述；排除重復(fù)發(fā)表、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：金玉杰進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理，撰寫論文；劉圣君、趙自剛進(jìn)行文章的可行性分析、文獻(xiàn)/資料收集；金玉杰、趙自剛進(jìn)行論文的修訂；趙自剛進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，并監(jiān)督管理。本文無利益沖突。

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