陳 雁 王玉敏

(赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，內(nèi)蒙古 赤峰 024005)

肺纖維化(PF)是一種以肺實(shí)質(zhì)內(nèi)成纖維細(xì)胞灶為特征的致死性、慢性進(jìn)展性肺部疾病〔1〕。肺部成纖維細(xì)胞功能失調(diào)過度增殖導(dǎo)致結(jié)締組織肺部纖維化和結(jié)構(gòu)的改變參與PF的病理機(jī)制〔2〕，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)變厚和僵硬，導(dǎo)致肺膨脹性降低和O2/CO2擴(kuò)散障礙，導(dǎo)致氣體交換障礙，從而最終導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸困難?，F(xiàn)有治療PF的手段有限，而在中國利用植物提取物或天然活性化合物治療PF具有幾十年的歷史。近些年來，利用天然化合物治療博來霉素(BLM)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性PF取得了一些進(jìn)展。本文總結(jié)了近些年來在實(shí)驗(yàn)性PF治療中的具有抑制PF發(fā)生作用的天然化合物的進(jìn)展，并對(duì)它們的相應(yīng)作用機(jī)制進(jìn)行闡釋。

1 PF的治療現(xiàn)狀

目前許多正在研發(fā)階段的治療PF的藥物主要針對(duì)調(diào)控生長因子和細(xì)胞因子，后二者在成纖維細(xì)胞增殖、激活、分化或不全存活過程中發(fā)揮作用。藥物研發(fā)者正在檢測(cè)PF治療藥物對(duì)生長因子及其受體的直接作用。其他的治療藥物研發(fā)是通過抑制纖維細(xì)胞的成纖維化作用，或單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集來限制成纖維細(xì)胞的激活。另外的一些藥物研發(fā)聚焦于肺內(nèi)皮細(xì)胞，后者對(duì)限制血管滲漏、血漿蛋白溢出至細(xì)胞間隙，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的暫時(shí)性沉積至關(guān)重要〔3〕。目前用于治療特發(fā)性PF的藥物有兩種，即吡非尼酮(Pirfenidone)和尼達(dá)尼布(Nintedanib)，2014年10月由FDA同時(shí)批準(zhǔn)，PF患者結(jié)束無藥可用的時(shí)代〔4〕。吡非尼酮是纖維化抑制劑，尼達(dá)尼布為細(xì)胞內(nèi)多蛋白激酶抑制劑,能夠通過抗抗血管生成、抗炎和抗纖維化活性從而減緩PF進(jìn)展，尼達(dá)尼布同時(shí)能夠降低PF急性進(jìn)展〔5〕。雖然這兩種藥物能夠降低PF相關(guān)死亡率，但是價(jià)格昂貴。因此，亟需篩選潛在的具有抗纖維化作用的藥物。

2 治療PF的天然化合物

2.1綠茶提取物 綠茶來源于野茶樹(Camellia sinensis)，含有大量多酚(polyphenols),使其具有多種藥理學(xué)效應(yīng)。近十年來的研究顯示，綠茶提取物(GTE)具有抗纖維化作用。Kim等〔6〕第一次報(bào)道了GTE具有抗肺纖維化作用，他們的研究顯示，其能夠抑制內(nèi)皮素(ET)-1的表達(dá)，減弱PQ所致的大鼠氧化應(yīng)激損傷，從而抑制PF發(fā)生。姜黃素(Curcumin) 和GTE聯(lián)用，能夠更加顯著降低PF模型小鼠肺泡灌洗液轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β,白細(xì)胞介素(IL)-1β和組胺水平，且具有協(xié)同抗炎作用〔7〕。GTE的主要活性成分為表沒食子兒茶素(EGCG)〔8〕。 EGCG 可以抑制BLM誘導(dǎo)的PF發(fā)生，BLM可誘導(dǎo)大鼠肺內(nèi)活性氧(ROS)產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化作用、羥脯氨酸和髓過氧化物酶的活性增加，并恢復(fù)BLM引起的抗氧化狀態(tài)。免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，BLM可導(dǎo)致大鼠肺炎癥反應(yīng)增加和肺泡損傷，而EGCG可以降低BLM引起的膠原沉積。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，EGCG能夠上調(diào)BLM引起的細(xì)胞保護(hù)酶基因的表達(dá)降低，即上調(diào)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)和依賴還原型輔酶Ⅰ/Ⅱ醌氧化還原酶(NQO)1的表達(dá)。同時(shí)研究顯示EGCG是Nrf2的激活劑。綜上所述，EGCG通過激活Nrf2，進(jìn)而促進(jìn)GST 和NQO1的表達(dá)來抑制BLM引起的PF發(fā)生〔9〕。因此，EGCG能夠提高BLM的抗PF作用。

2.2葡萄籽提取物 葡萄籽提取物(GSE)含有大量的如原花色素(Proanthocyanidins)多酚類化合物，具有抗氧化和抗炎等藥理學(xué)作用。2008年Hemmati等〔10〕第一次報(bào)道了GSE具有抗纖維化的作用，在二氧化硅誘導(dǎo)的BLM大鼠中，GSE(150 mg/kg)能顯著抑制氧化應(yīng)激發(fā)生。最近的研究顯示，GSE能夠通過抑制肺基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9和TGF-β1的表達(dá)抑制BLM誘導(dǎo)的BLM〔11〕。此外，葡萄籽和皮提取物(GSSE)能夠增加抗氧化酶，如過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和銅相關(guān)酶酪氨酸酶水平〔12〕，表明GSE具有抗纖維化和抗氧化作用，從而能夠成為治療PF的潛在治療藥物。

2.3柑橘提取物 柑橘(Citrus)屬蕓香科下屬植物，性喜溫暖濕潤氣候，耐寒性較柚、酸橙、甜橙稍強(qiáng)。柑橘含有大量的維生素C和黃酮類(flavonoids)。柑橘提取物(CE)具有抗感染、神經(jīng)保護(hù)和抗氧化活性〔13～15〕。 Zhou等〔16〕的研究顯示，CE具有抑制人胚胎肺纖維細(xì)胞增生的作用，降低TGF-β1和羥脯氨酸水平，改善BLM誘導(dǎo)的PF大鼠纖維化評(píng)分。CE能夠增加MMP-9表達(dá)，抑制BLM誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子(TNF)-α基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-1的表達(dá)，從而抑制大鼠PF的發(fā)生〔17〕。因此，CE成為治療PF的潛在治療藥物。

2.4植物甙 近年研究顯示，植物甙(Plant glycosides)具有抗PF的作用。標(biāo)準(zhǔn)化的葫蘆巴種子提取物能夠通過激活Nrf2通路，從而調(diào)控炎癥分子水平和抑制纖維化分子表達(dá)，進(jìn)而抑制BLM誘導(dǎo)的大鼠PF的發(fā)生〔18〕。當(dāng)歸補(bǔ)血湯總甙能夠通過抑制BLM 誘導(dǎo)的NOX4表達(dá)，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激，從而減弱纖維化發(fā)生〔19〕。最近研究表明，萵苣甙B(LGB)通過抗氧化機(jī)制，減少TGF-β1、IL-6和TNF-α表達(dá)抑制大鼠PF發(fā)生〔20〕。

2.5植物三萜 萜類化合物就是指存在自然界中、分子式為異戊二烯單位的倍數(shù)的烴類及其含氧衍生物。這些含氧衍生物可以是醇、醛、酮、羧酸、酯等。萜類化合物廣泛存在于自然界，是構(gòu)成某些植物的香精、樹脂、色素等的主要成分。如玫瑰油、桉葉油、松脂等都含有多種萜類化合物。另外，某些動(dòng)物的激素、維生素等也屬于萜類化合物。Krishna研究組〔21〕2001年最先報(bào)道，植物三萜(plant triterpene)具有抗PF作用，他們的研究顯示水溶性雷公藤內(nèi)酯醇衍生物PG-490-88能夠抑制BLM引起的小鼠PF發(fā)生。雷公藤內(nèi)酯(Triptolide)具有抗增殖和免疫抑制作用，減少肌成纖維細(xì)胞的增殖和TGF-β水平，使其成為治療PF的潛在藥物。另外研究報(bào)道，三萜酸(triterpene acids)可以降低BLM 誘導(dǎo)的大鼠TGF-β1、TNF-α和巨噬細(xì)胞水平，表明三萜酸具有抗炎活性〔22〕。最近研究顯示，來源于積雪草(Centella asiatica herb)的三萜皂苷羥基積雪草苷(Madecassoside)能夠抑制BLM 誘導(dǎo)的大鼠細(xì)胞外基質(zhì)沉積，減弱炎癥、氧化應(yīng)激和TGF-β1的表達(dá)〔22〕。綜上研究表明，植物三萜對(duì)PF具有有益的藥理學(xué)作用，仍需進(jìn)一步深入研究。

2.6多酚和黃酮類化合物 多酚(Polyphenols)和黃酮類化合物(flavonoids)是天然抗氧化劑，具有多效能藥理學(xué)作用，引起廣大科研工作者的關(guān)注。近年來研究顯示，它們具有抗纖維化作用。來源于紅芪(hedysari radix)的黃酮類化合物能夠抑制PF的進(jìn)程〔23〕。多酚類化合物白藜蘆醇(resveratrol) 、芒果葉提取物和葡萄葉提取物抑制PF的發(fā)生〔24〕。植物源性多酚類抗氧化劑槲皮素(Quercetin)能夠通過激活Nrf2，進(jìn)而上調(diào)血紅素加氧酶-1(HO)-1的表達(dá)抑制TGF-β誘導(dǎo)的膠原蛋白的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制PF的發(fā)生〔25〕。綜上，植物源性多酚類化合物具有預(yù)防和治療PF的作用。

3 問題和展望

越來越多的研究證據(jù)表明，植物源性提取物具有抑制PF發(fā)生的有益藥理作用。這些藥物的藥理機(jī)制包括抗炎、抗氧化，抑制膠原沉積。不同藥物通過調(diào)控不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抑制PF的藥理學(xué)效應(yīng)。但這些藥物的具體藥理學(xué)作用還需進(jìn)一步深入研究。目前植物源性提取物整體對(duì)于PF具有抑制作用，但其包含很多有效化合物，每一種植物源性提取物中具體抑制PF進(jìn)程的單分子化合物仍需進(jìn)一步鑒定。

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