李 帥 洪 葵

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江西 南昌 330006)

肥厚型心肌病(HCM)和擴(kuò)張型心肌病(DCM)是原發(fā)性心肌病中最常見(jiàn)的兩種臨床表型，是導(dǎo)致年輕患者進(jìn)行性心力衰竭和心源性猝死(SCD)的重要原因。一半以上家族性HCM和20%～35%家族性DCM呈常染色體顯性遺傳〔1〕。已發(fā)現(xiàn)29個(gè)基因，至少1 500個(gè)突變位點(diǎn)與HCM發(fā)病密切相關(guān)，其中大部分突變來(lái)源于β-肌球蛋白重鏈(MYH7)、心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C(MYBP)C3、肌球蛋白輕鏈(MYL)2、MYL3、心肌肌鈣蛋白(TNN)T2、TNNI3、α-心肌肌動(dòng)蛋白(ACTC1)、α-原肌球蛋白(TPM1)和TNNC1基因等9種常見(jiàn)的肌小節(jié)致病基因〔2〕，編碼Z盤蛋白或鈣調(diào)蛋白的基因突變則相對(duì)少見(jiàn)。與HCM不同，DCM突變區(qū)域及種類具有多樣性和嚴(yán)重性。除肌小節(jié)基因突變外，編碼細(xì)胞骨架、核膜、離子通道及鈣調(diào)蛋白等相關(guān)的基因突變亦被發(fā)現(xiàn)與DCM發(fā)病密切相關(guān)〔3〕。最近一項(xiàng)研究還揭示了散發(fā)性DCM的新型易感基因，如熱休克蛋白B族成員(HSPB)7、α激酶(ALPK)3基因等〔4〕。目前已發(fā)現(xiàn)MYH7、MYBPC3、TPM1、TNNT2、ACTC1、肌聯(lián)蛋白(TTN)、錨蛋白重復(fù)域(ANKRD)1、肌鈀蛋白(MYPN)等18個(gè)基因的突變與HCM及DCM發(fā)病有關(guān)，但其致病機(jī)制不同。同時(shí)需警惕，遺傳噪音產(chǎn)生的假陰性或假陽(yáng)性突變〔5〕。本文就HCM和DCM相關(guān)致病基因及其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 HCM和DCM相關(guān)致病基因及其發(fā)病機(jī)制

1.1編碼肌節(jié)蛋白基因突變

1.1.1編碼心肌收縮蛋白基因突變 大部分HCM與肌節(jié)蛋白基因突變相關(guān)。一項(xiàng)日本家族性HCM研究發(fā)現(xiàn)〔6〕，粗肌絲蛋白相關(guān)基因突變以MYH7突變最為常見(jiàn)(17%)，且大多數(shù)為錯(cuò)義突變，其次為MYBPC3突變(14%)，而MYH6、MYL2、MYL3相對(duì)較少見(jiàn)。此外，編碼細(xì)肌絲蛋白的相關(guān)基因突變也被證明與HCM發(fā)病相關(guān)，如TNNT2(11%)、ACTC1、TPM1、TNNI3和TNNC1基因等。另外，在該研究中約1.8%家族性HCM患者發(fā)生MYBPC3、TNNT2雙基因突變。而一散發(fā)性HCM的先證者則發(fā)生MYL2、TTN及ALPK3多基因突變〔7〕。雙(多)突變者發(fā)生室性心律失常和心肌肥厚比單突變者要早，且純合子者比雜合子者的臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，被認(rèn)為與基因突變的劑量-效應(yīng)相關(guān)〔8〕，即兩種或兩種以上異常基因過(guò)度表達(dá)疊加產(chǎn)生的效應(yīng)。但另有研究表明基因突變之間存在相互作用，雙突變或多突變?cè)贖CM中的致病機(jī)制并非為單純的劑量疊加，而是第二個(gè)突變與第一個(gè)突變相互作用從而加重表型〔9〕。因此多突變引起表型加重的機(jī)制尚需進(jìn)一步探究。

肌節(jié)蛋白基因突變引起HCM的發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為肌節(jié)功能受損是HCM的基本遺傳學(xué)機(jī)制。心肌收縮蛋白基因突變后可增加心肌張力及對(duì)Ca2+敏感性等從而影響心肌重構(gòu)〔10〕。肌節(jié)功能受損后使心臟收縮亢進(jìn)，舒張功能障礙，誘發(fā)代償性左室肥厚、排列紊亂和間質(zhì)纖維化，是HCM最常見(jiàn)的病理生理學(xué)改變。與HCM致病機(jī)制相反，DCM相關(guān)收縮蛋白基因突變降低了肌絲對(duì)Ca2+的敏感性，故 DCM相關(guān)收縮蛋白基因突變導(dǎo)致心臟收縮功能障礙〔11〕。例如，在攜帶TNNT2突變模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，HCM相關(guān)delGlu160突變?cè)黾恿诵募?duì)Ca2+的敏感性，而 DCM相關(guān)delLys210突變則降低了對(duì)Ca2+敏感性〔12〕。

1.1.2編碼Z盤蛋白基因突變 既往遺傳學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，編碼心肌Z盤蛋白的基因突變與HCM和DCM發(fā)病均有關(guān)。Z盤通過(guò)titin/Tcap/MLP系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)心肌的收縮和舒張。當(dāng)HCM相關(guān)TCAP突變時(shí)會(huì)增加Tcap與titin、肌LIM蛋白(MLP)和carsarcin-1結(jié)合；ANKRD1突變時(shí)，可導(dǎo)致心肌錨定重復(fù)蛋白(CARP)與titin和肌鈀蛋白結(jié)合增加。由此推斷HCM中編碼Z盤的基因發(fā)生突變可增加Z盤組件相互結(jié)合而導(dǎo)致肌節(jié)變硬，故HCM被認(rèn)為是一種“肌節(jié)僵硬”疾病。相比于HCM，DCM發(fā)生肌節(jié)Z盤基因突變的頻率較高，且基因突變降低了組件間結(jié)合,因而DCM被認(rèn)為是一種“肌節(jié)疏松”疾病。TTN突變多見(jiàn)于DCM〔13〕，且多為截?cái)嗤蛔?，其突變后可?dǎo)致titin結(jié)構(gòu)及功能異常，影響肌小節(jié)收縮動(dòng)力的產(chǎn)生及傳導(dǎo)進(jìn)而導(dǎo)致DCM。

研究者還發(fā)現(xiàn)了Cypher/ZASP(LDB3編碼)新的結(jié)合蛋白-葡萄糖磷酸變位酶(PGM)1〔14〕，其參與糖代謝，PGM1在Z盤能量代謝方面起重要作用。DCM相關(guān)突變會(huì)降低與PGM1結(jié)合，因此代謝應(yīng)激反應(yīng)降低可能參與DCM的發(fā)病。Bcl2相關(guān)永生基因蛋白3(BAG3編碼)位于Z盤，是一種具有抗細(xì)胞凋亡作用的分子伴侶蛋白〔15〕。BAG3基因突變可在代謝異常的情況下通過(guò)干擾Z盤的組裝和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致DCM發(fā)生。

1.2編碼細(xì)胞骨架蛋白基因突變 細(xì)胞骨架蛋白是連接肌漿膜與細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白，對(duì)心肌細(xì)胞的收縮起重要作用。目前在DCM中已發(fā)現(xiàn)了抗肌萎縮蛋白(DMD)、結(jié)蛋白(DES)、LIM域結(jié)合蛋白(LDB)3、δ-肌聚糖(SGCD)、PDZ和LIM域蛋白(PDLIM)3、VCL、CRYAB、整合素連接激酶(ILK)和層黏連蛋白α4鏈(LAMA4)9種細(xì)胞骨架蛋白相關(guān)的基因突變〔16〕。DMD基因主要編碼在連接肌纖維的細(xì)胞骨架和細(xì)胞外基質(zhì)中起重要作用的肌肉萎縮蛋白(Dystrophin)。以Dystrophin為基礎(chǔ)的胞膜細(xì)胞骨架構(gòu)成一個(gè)重要的蛋白復(fù)合體-肌糖蛋白復(fù)合物(DGC)〔17〕，DGC不同位點(diǎn)基因突變均可導(dǎo)致DCM，且常合并肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良。DMD突變主要見(jiàn)于X連鎖隱性DCM，是一種較為罕見(jiàn)的主要影響男性的家族性DCM。目前認(rèn)為DMD異常導(dǎo)致DCM發(fā)病機(jī)制可能是DMD突變可導(dǎo)致其蛋白結(jié)構(gòu)功能異常，細(xì)胞骨架解體，細(xì)胞膜變得不穩(wěn)定，甚至出現(xiàn)膜的缺失，從而影響心肌細(xì)胞的收縮功能。另外，Dystrophin缺乏還導(dǎo)致與其相關(guān)的蛋白表達(dá)量減少，更增加了細(xì)胞的不穩(wěn)定性。此外，結(jié)蛋白(DES編碼)是另一種重要的細(xì)胞骨架蛋白，參與維持肌纖維結(jié)構(gòu)與功能的完整。DES突變不僅可導(dǎo)致單純性DCM,更可導(dǎo)致伴有骨骼肌疾病和心臟傳導(dǎo)阻滯的DCM〔18〕，而SGCD突變則多導(dǎo)致單純性DCM。

1.3編碼核膜蛋白基因突變 目前已發(fā)現(xiàn)致核膜蛋白異常的有核纖層蛋白A/C(LMNA)、Emerin(EMD)、Nesprin(SYNEl及SYNE2)、促胸腺生成素(TMPO)和核纖層相關(guān)蛋白(LAP)2α基因突變等與DCM相關(guān)，其中以LMNA突變最為常見(jiàn)。核膜異常導(dǎo)致DCM的分子機(jī)制尚不完全清楚，但對(duì)LMNA突變基因敲入小鼠研究顯示,其突變激活了MAPK通路，這表明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙可能與DCM發(fā)病有關(guān)〔19〕。

1.4編碼離子通道蛋白基因突變

1.4.1鉀離子通道基因突變所致DCM伴心律失常 心肌鉀離子通道參與的復(fù)極化在保持心肌細(xì)胞電穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。最近研究顯示心肌鉀離子通道介導(dǎo)了心肌病的發(fā)生發(fā)展，在DCM中發(fā)現(xiàn)存在心肌鉀離子通道ABCC9基因突變〔20〕。ABCC9突變改變鉀離子通道的調(diào)節(jié)亞基SUR2A，阻礙通道的開放，并降低了ATP的水解活性，使鉀通道對(duì)ADP不敏感，從而影響代謝信號(hào)的傳遞。此外，本團(tuán)隊(duì)首次揭示了KCNQ1基因突變與DCM并室速(VT)相關(guān)〔21〕。在DCM并VT患者中發(fā)現(xiàn)KCNQ1基因罕見(jiàn)突變R397Q，該突變致慢激活延遲整流鉀電流(IKs)的尾電流密度降低，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，QT間期延長(zhǎng)。其“功能減退”的機(jī)制可能與突變致KCNQ1通道蛋白膜定位表達(dá)下降以及轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷有關(guān)。

1.4.2鈉離子通道基因突變所致DCM伴心律失常 研究發(fā)現(xiàn)，編碼鈉通道調(diào)節(jié)亞基基因(SCN5A)突變可導(dǎo)致病態(tài)竇房結(jié)綜合征、長(zhǎng)QT綜合征等多種心律失常。Mcnair等〔22〕提出SCN5A基因突變與DCM有關(guān)。目前認(rèn)為SCN5A突變所致DCM發(fā)病機(jī)制可能是SCN5A基因突變直接或間接影響細(xì)胞骨架蛋白與鈉通道的結(jié)合位點(diǎn)，使其相互作用減弱或喪失；SCN5A基因突變改變細(xì)胞內(nèi)鈉濃度而引起細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡。

1.5改變Ca2+穩(wěn)態(tài)的基因突變 肌漿網(wǎng)鈣調(diào)ATP酶(SERCA)和蘭堿尼受體(RyR2)表達(dá)改變等所致的心肌細(xì)胞鈣循環(huán)受損是心臟舒縮功能障礙的重要發(fā)病機(jī)制。受磷蛋白(PLN)是心肌SERCA2重要的調(diào)節(jié)蛋白。目前已發(fā)現(xiàn)PLN突變與DCM相關(guān)〔23〕。PLN突變抑制SERCA的活性，減少Ca2+回?cái)z和肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+含量，從而導(dǎo)致心肌收縮力降低或功能障礙。

1.6其他致病基因突變 HCM和DCM中還存在其他致病基因，如CAV3、JPH-2突變后可改變心肌興奮-收縮耦聯(lián)相關(guān)蛋白量的表達(dá)而導(dǎo)致HCM；MYPN突變后可致Z-盤蛋白異常引起HCM和(或)DCM，但致病機(jī)制尚未完全了解。在DCM中還有 FHOD3、線粒體(TAZ/G4.5基因)、FKTN、DSP及JUP等基因突變。

2 遺傳修飾作用

HCM還存在遺傳突變以外影響表型的機(jī)制，如表觀遺傳學(xué)，其中DNA甲基化、非編碼RNA等對(duì)HCM表型存在修飾作用。此外，種族、年齡、性別、運(yùn)動(dòng)、高血壓、肥胖和環(huán)境等也參與表型修飾。

3 基因突變與診療及預(yù)后關(guān)系

與基因型陰性或單基因突變者相比，HCM 基因型陽(yáng)性或多基因突變者的預(yù)后更差〔24〕，其惡性心律失常、SCD、左心室肥厚及進(jìn)行性心力衰竭發(fā)生率增加。既往認(rèn)為〔25〕，在已知的HCM相關(guān)基因突變中，MYH7突變可導(dǎo)致中、重度心肌肥厚及SCD；而MYBPC3突變外顯率低，臨床癥狀晚發(fā)且預(yù)后良好；TNNT2突變的心肌肥厚程度雖輕但SCD高發(fā)；TNNI3突變家系內(nèi)異質(zhì)性顯著；MYL2、MYL3突變與左室流出道梗阻及骨骼肌病有關(guān)。但隨后大樣研究并不支持上述結(jié)論，故相關(guān)致病基因與預(yù)后的明確關(guān)系仍存爭(zhēng)議〔26,27〕。0.5%～5.0%的心力衰竭患者發(fā)現(xiàn)有LMNA突變，該突變較其他原因所致心肌病的病情更重，常伴有重度房室傳導(dǎo)阻滯、惡性心律失常及SCD。

4 展 望

心肌病尚無(wú)特定病因治療，治療上仍以減輕患者癥狀和防治并發(fā)癥為主。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)致病基因的先證者，為篩查家族其他成員提供了明確的候選基因，可推薦家屬進(jìn)行相關(guān)基因篩查，并對(duì)潛在患者進(jìn)一步隨訪和干預(yù)。另外，據(jù)相關(guān)資料顯示家族性HCM的肌節(jié)蛋白基因檢測(cè)陽(yáng)性率約為60%，散發(fā)性HCM更低，故結(jié)果為陰性者尚不能完全排除該病〔20〕。研究者需進(jìn)一步探索已知DCM和HCM致病基因的未知區(qū)域及其他基因突變，為心肌病的基因診療提供更加全面而系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫(kù)依據(jù)。

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