方路通 王青青

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所，杭州 310058)

1 銀屑病概述

銀屑病，俗稱牛皮癬，是一種慢性的皮膚疾病。銀屑病的病程長，復(fù)發(fā)幾率高，2010年一項(xiàng)國內(nèi)六省市的調(diào)查顯示[1]，國內(nèi)的患病率為0.59%，雖然低于美國的3.2%的患病率[2]，但是人口基數(shù)大，患病人數(shù)依然十分巨大?；颊叩幕疾〔课粫?huì)出現(xiàn)紅色丘疹，同時(shí)丘疹處會(huì)出現(xiàn)銀白色鱗屑，由于發(fā)病于體表，給患者帶來巨大生理壓力的同時(shí)，銀屑病造成的心理壓力也不容忽視，甚至患者的就業(yè)和薪資水平都會(huì)受到明顯影響[3]，因此深入研究其發(fā)病機(jī)制并且尋找有效的治療方法迫在眉睫。

到目前為止，銀屑病被認(rèn)為是一種受環(huán)境及心理因素影響的遺傳性疾病。案例分析發(fā)現(xiàn)，同卵雙生的雙胞胎均患病的概率是異卵雙生雙胞胎均患病概率的2～3倍[3]。和銀屑病相關(guān)的基因包括PSORS1、PSORS2、IL12B、IL23R、ZNF313、CDKAL1、PTPN22、LCEB32/3C等等位基因，這些位點(diǎn)的基因突變會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的細(xì)胞因子或者分子異常表達(dá)，機(jī)體發(fā)生過度活化的炎癥反應(yīng)，最終形成銀屑病。

2 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DC)在機(jī)體中廣泛分布，幾乎所有組織中都有存在[4]，作為專職抗原提呈細(xì)胞，它是連接固有免疫和獲得性免疫的重要橋梁，是機(jī)體獲得性免疫應(yīng)答的起始者，活化的DC能遷移到淋巴結(jié)將抗原主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex，MHC)提呈給T細(xì)胞。與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞這些抗原提呈細(xì)胞不同的是，DC不僅能夠刺激已活化的效應(yīng)T細(xì)胞或者記憶T細(xì)胞，還能激活na?ve T細(xì)胞并誘導(dǎo)T細(xì)胞的活化增殖。DC的功能異常或者過度活化已經(jīng)被證明與多種疾病密切相關(guān)，包括炎癥性腸病、自身免疫性心肌炎、多發(fā)性硬化、Ⅰ型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及銀屑病等[5]。本文著重介紹各種不同亞群的DC在銀屑病中的作用。

目前學(xué)界比較認(rèn)可的銀屑病發(fā)生的細(xì)胞與分子機(jī)制是：皮膚表皮層的角化細(xì)胞受到外界刺激，比如紫外線、創(chuàng)傷或細(xì)菌感染，會(huì)分泌促炎的細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF-α)、白細(xì)胞介素1beta(Interleukin 1 beta,IL-1β)以及IL-6[6-8]。這些細(xì)胞因子能夠促進(jìn)未成熟的DC活化并分泌IL-12/23。未成熟DC也能直接攝取抗原并且活化，MHC提呈給T細(xì)胞的同時(shí)分泌IL-12/23。 IL-12能夠促使na?ve T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，IL-23促使na?ve T細(xì)胞向Th17分化，同時(shí)激活Rorct+的γδT細(xì)胞及3型固有淋巴細(xì)胞(group 3 innate lymphoid cells，ILC3)，這些細(xì)胞被激活之后分泌IL-17及IL-22，IL-17及IL-22反過來作用于角化細(xì)胞，角化細(xì)胞過度增殖的同時(shí)又分泌更多的TNF-α及趨化因子配體20[Chemokine (C-C motif) ligand 20,CCL20]從而招募更多的CCR6+的γδT細(xì)胞及ILC3，這樣形成一個(gè)正反饋，角化細(xì)胞的增殖失去控制最終導(dǎo)致皮膚的角化層過度增生形成銀屑[9]。這一系列的細(xì)胞因子分泌被稱為IL-23/IL-17軸(IL-23/IL-17 axis)，是銀屑病過程中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，目前國內(nèi)外已經(jīng)有多種針對(duì)這兩個(gè)細(xì)胞因子的單克隆抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)或者運(yùn)用于臨床治療銀屑病，例如針對(duì)IL-23的Ustekinumab和Tildarkizumab以及針對(duì)IL-17的Brodalumab和Secukinu-mab等[10]。

作為起始免疫應(yīng)答的固有免疫細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞在皮膚中有著廣泛的分布，并且不同亞群的樹突狀細(xì)胞在銀屑病過程中發(fā)揮著不同的功能。

2.1朗格漢斯細(xì)胞 朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell，LC)是特征性存在于皮膚表皮層的樹突狀細(xì)胞，過去的觀點(diǎn)認(rèn)為，LC是在出生之前便定居于皮膚的表皮層，并且是在皮膚中自我更新。在皮膚中，由基質(zhì)細(xì)胞主要是角化細(xì)胞分泌的IL-34是維持LC生長發(fā)育所必需的細(xì)胞因子，缺失了IL-34之后，小鼠皮膚中LC數(shù)量明顯減少。 利用IL-34-/-小鼠構(gòu)建銀屑病模型，發(fā)現(xiàn)小鼠的表型和野生型小鼠無異[11]，這說明了表皮層定居的LC在銀屑病的過程中幾乎不發(fā)揮作用。即便如此，在白色念珠菌感染的小鼠模型中，定居型朗格漢斯細(xì)胞對(duì)病原的提呈作用是Th17細(xì)胞極化必不可少的條件[12]。

Singh及其同事[13]的研究發(fā)現(xiàn)，除了在胚胎發(fā)育時(shí)期就定居于皮膚表皮層的LC之外，在炎性環(huán)境下，還存在著由單核細(xì)胞分化而來的LC，這群細(xì)胞表面表達(dá)更高的MHCⅡ分子(被稱為是MHCⅡ++的LC)。利用白喉毒素(Diphtheria toxin,DT)誘導(dǎo)敲除Lan-DTR小鼠(Langerin特征性地表達(dá)于LC)中的定居型LC之后，通過連續(xù)皮下注射IL-23構(gòu)建小鼠銀屑病模型，發(fā)現(xiàn)LC敲除小鼠包括皮膚厚度以及IL-22、IL-17A、IL-17F等細(xì)胞因子濃度在內(nèi)的各種表型和野生型小鼠沒有顯著差異。但是在注射IL-23構(gòu)建銀屑病模型的同時(shí)連續(xù)給予DT誘導(dǎo)，也即同時(shí)敲除了定居型LC和MHCⅡ++的LC，小鼠的銀屑病癥狀得到緩解，關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-17及IL-22顯著降低。另外，利用anti-Gr1中和抗體刪除了Ly6Chi的單核細(xì)胞之后，實(shí)驗(yàn)組的小鼠的疾病癥狀緩解，因此說明單核細(xì)胞來源的LC在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

2.2經(jīng)典樹突狀細(xì)胞 除了炎性的LC外，在銀屑病過程中發(fā)揮更重要作用的樹突狀細(xì)胞群體是真皮層中的樹突狀細(xì)胞，包括了cDC、moDC以及pDC。

經(jīng)典樹突狀細(xì)胞(conventional dendritic cells，cDC)，也稱為髓系樹突狀細(xì)胞(myeloid dendritic cells，mDC)，他們由經(jīng)典樹突狀細(xì)胞前體細(xì)胞(pre-cDC)分化而來[14]，是在健康狀態(tài)下皮膚中數(shù)量最多的DC群體，在不同組織中所占比例不同，在非淋巴組織中占1%～5%。在小鼠中，cDC可以進(jìn)一步細(xì)分為CD11b+cDC以及CD103+cDC，與之相對(duì)應(yīng)的，在人類中CD1c+cDC和小鼠中的CD11b+cDC行使相似的功能，DC141+DC和CD103+cDC行使相似的功能[15]。這兩種亞群的經(jīng)典DC均能在同種(異體)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中劇烈地激活T細(xì)胞。

CD103+cDC多分布于結(jié)締組織，占cDC群體的20%～30%，往往共表達(dá)CD8a，能夠?qū)⒆陨砜乖徊嫣岢式oCD8+的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。它的發(fā)育依賴于多種轉(zhuǎn)錄因子，包括了DNA結(jié)合抑制因子2(Inhibitor of DNA binding 2，Id2)、干擾素調(diào)節(jié)因子8(Interferon regulatory factor，IRF8)、堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子ATF樣蛋白3(Basic leucine zipper ATF-like 3 transcription factor，BATF3)，任意一種基因敲除都會(huì)導(dǎo)致CD103+cDC的發(fā)育缺陷，但是不會(huì)影響到CD11b+cDC的發(fā)育[10]。CD103+cDC在被活化時(shí)更傾向于分泌IL-12[16]，促進(jìn)Th1細(xì)胞的極化，分泌伽馬干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)。IFN-γ在銀屑病發(fā)展過程中的作用也是多種多樣的，有研究者在銀屑病患者的非皮損部位皮下單次注射IFN-γ，24 h之后取皮膚穿刺，發(fā)現(xiàn)其中包括IL-23、IL-1、TNF-α及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)在內(nèi)的多種促炎細(xì)胞因子水平明顯上升[17]。因此，在IL-23及IL-17在銀屑病中的作用被闡明之前，銀屑病一直是被認(rèn)為是由TNF-α、IL-12及IFN-γ所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。2016年Kulig等[18]發(fā)現(xiàn)，在IL-12 p35敲除或者IL-12 Rb2敲除的小鼠中，疾病癥狀要輕于野生型小鼠。這可能是由于IL-12和IL-23共享IL-12 p40亞基，在敲除了IL-12 p40亞基之后同時(shí)影響了IL-12和IL-23信號(hào)通路，而IL-23的作用大于IL-12的作用，因此才會(huì)出現(xiàn)這樣的結(jié)果。另外，在白色念珠菌感染模型中，CD103+cDC還能同時(shí)抑制LC對(duì)Th17的極化[19]。

CD11b+cDC是正常生理狀態(tài)下皮膚中數(shù)目最多的樹突狀細(xì)胞群體，由于表型相似，其中可能還混雜著部分的moDC及巨噬細(xì)胞[15]。它能被多種細(xì)胞因子所活化，包括：角化細(xì)胞分泌的IL-6、IL-1β、TNF-α，pDC分泌的IFN-α，moDC分泌的iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6。在銀屑病過程中，活化的CD11b+cDC是IL-23的主要來源。Christian Wohn及其同事[20]利用IL-23 p19全身性敲除的小鼠，通過體外連續(xù)涂抹咪喹莫特構(gòu)建小鼠的銀屑病模型之后發(fā)現(xiàn)，缺失了IL-23 p19后，小鼠的銀屑病癥狀明顯緩解，同時(shí)皮膚局部關(guān)鍵細(xì)胞因子的分泌水平明顯低于野生型模型小鼠，且與對(duì)照組無異。他們進(jìn)一步利用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)炎癥部位的細(xì)胞進(jìn)行表型鑒定，發(fā)現(xiàn)IL23 p19主要是由Langerin陰性的cDC(即CD11b+的 cDC)所分泌的。

IL-23與γδT細(xì)胞及ILC3細(xì)胞表面的受體(IL-12R β1/IL23R異二聚體)結(jié)合，信號(hào)被激活后Tyk2與IL-12R β1結(jié)合，Jak2與IL-23R結(jié)合，之后該復(fù)合物磷酸化STAT3二聚體，磷酸化的STAT3入核調(diào)控rorct、il17a、il17f、il22等基因表達(dá)[21]。Chang等[22]發(fā)現(xiàn)，用岡田酸(Okadaic acid)處理抑制PP2A(Protein phosphatase 2A)這種蛋白磷酸酶活性或者通過小RNA干擾PP2A的催化亞基活性之后，DC能夠產(chǎn)生更多的IL-23而IL-12的表達(dá)不受影響。這也就說明了PP2A對(duì)IL-23的抑制作用。PP2A通過與IKKβ結(jié)合，抑制了IKKβ的磷酸化，IKBα的降解也被抑制，NF-κB也保持抑制狀態(tài)，IL-23 p19不能被有效活化，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)IL-23 p19的負(fù)向調(diào)控。

由于IL-23在銀屑病中的重要作用，多種針對(duì)IL-23的中和抗體已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)或者應(yīng)用，強(qiáng)生藥業(yè)的Ustekinumab在2009年獲準(zhǔn)在歐洲、加拿大以及美國用于治療斑塊型銀屑病，默克公司的Tildrakizumab已進(jìn)入臨床3期試驗(yàn)。

2.3漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞 漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)由骨髓中的樹突狀細(xì)胞共同前體細(xì)胞(common DC precursors)分化而來，在正常的皮膚組織中幾乎檢測不到，F(xiàn)rank O.Nestle及其同事發(fā)現(xiàn)在銀屑病病人的血液及皮損部位中，pDC有明顯的聚集[23]。他們將銀屑病病人的非皮損部位皮膚移植到AGR-/-這種T細(xì)胞B細(xì)胞缺陷小鼠構(gòu)建銀屑病模型發(fā)現(xiàn)，pDC主要是在銀屑病的早期通過分泌干擾素α(IFN-α)來發(fā)揮作用，疾病后期IFN-α的表達(dá)水平趨于正常。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，在銀屑病過程早期的IFN-α大約95%是來自于pDC。另外一個(gè)研究小組利用他莫昔芬誘導(dǎo)條件性雙敲除Jun及JunB(Junf/fJunBf/fK5cre-ERT)這種銀屑病模型小鼠和白喉毒素誘導(dǎo)敲除pDC的小鼠(BDCA2-DTR)進(jìn)行雜交，發(fā)現(xiàn)在用他莫昔芬誘導(dǎo)小鼠銀屑病之前用白喉毒素誘導(dǎo)敲除pDC，小鼠的銀屑病癥狀明顯比野生型小鼠輕；但是用他莫昔芬誘導(dǎo)小鼠銀屑病之后再用白喉毒素誘導(dǎo)敲除pDC，對(duì)疾病的維持與對(duì)照組無異[24]，這也就說明了pDC參與了銀屑病的啟動(dòng)，但對(duì)癥狀的維持的作用似乎不大。Garzorz等[25]在人類志愿者的表皮涂抹咪喹莫特軟膏，同樣也模擬出了和小鼠模型類似的癥狀，是通過激活pDC表面的TLR7/8途徑發(fā)揮作用。

后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在疾病早期啟動(dòng)階段，角化細(xì)胞受到外界刺激之后不僅會(huì)分泌諸如TNF-α等促炎細(xì)胞因子，而且會(huì)發(fā)生凋亡或者壞死或者死亡，隨后細(xì)胞內(nèi)容物釋放，其中包括了自身DNA及RNA，同時(shí)角化細(xì)胞會(huì)釋放陽離子抗菌肽，諸如LL37(CAP-18 for cathelicidin antimicrobial peptide)，hBD2(human Beta-defensin 2)，hBD3(human Beta-defensin 3)等[26]，LL-37與DNA及RNA結(jié)合[27,28]，形成復(fù)合物。DNA-LL37復(fù)合物被pDC內(nèi)吞，通過TLR9依賴的信號(hào)通路激活I(lǐng)FN-α的分泌；RNA-LL37復(fù)合物被pDC內(nèi)吞，通過TLR7依賴的途徑激活I(lǐng)FN-α的分泌，IFN-α不僅能夠促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，還能夠作用于未成熟cDC，如前文所述，經(jīng)典DC被激活之后分泌IL-12/23。因此，pDC的主要作用是在銀屑病發(fā)生的早期階段通過識(shí)別自身核酸，并且通過TLR7/9信號(hào)通路招募MyD88磷酸化IRF7，隨后磷酸化的IRF7入核調(diào)控Ifna的表達(dá)[29]。在非疾病條件下，pDC對(duì)細(xì)胞壞死或者凋亡所釋放的DNA/RNA處于耐受狀態(tài)，僅當(dāng)核酸與LL37等抗菌肽結(jié)合時(shí)才能行使其功能。但是，在2013年Wohn[20]及其同事發(fā)現(xiàn)，利用咪喹莫特軟膏對(duì)IFN-α受體敲除的小鼠構(gòu)建銀屑病模型，小鼠的表型與野生型對(duì)照組無異。這可能是由于兩個(gè)課題組利用不同的小鼠模型所導(dǎo)致，患者皮膚移植模型更能體現(xiàn)人類在發(fā)病過程中的實(shí)際情況。另外，也有可能是由于pDC所分泌的IFN-α只是疾病初始過程中的一個(gè)環(huán)節(jié)，并非決定性因素。

維生素D被應(yīng)用于中等嚴(yán)重程度銀屑病的治療，這是由于相比較于cDC，pDC表面表達(dá)更高的維生素D受體[30]，同時(shí)表達(dá)維生素D代謝酶Cyp27B1和Cyp24A1。維生素D處理之后的DC表達(dá)更低的MHCⅡ和共刺激分子CD80、CD86和CD40L，在分泌IL-10的同時(shí)能降低IL-12的產(chǎn)生[31]。最終抑制T細(xì)胞的增殖和IFN-γ和IL-17的分泌。

2.4單核細(xì)胞來源樹突狀細(xì)胞 單核細(xì)胞來源樹突狀細(xì)胞(monocyte-derived dendritic cells，moDC)，在細(xì)菌感染模型中也被稱為分泌腫瘤壞死因子及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的樹突狀細(xì)胞[32](TNF and iNOS-producing DC，TipDC)，由Ly6C+的單核細(xì)胞分化而來，也是一類在正常生理情況下皮膚中很少存在DC群體，在疾病狀態(tài)下大量聚集，數(shù)量大約上升30倍[33]。moDC與CD11b+cDC具有比較相似的表型，它們都是CD11chi，CD11b+，MHCⅡhi，不同的是moDC同時(shí)表達(dá)巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)記分子CX3CR1。在機(jī)體受到感染或者炎癥條件下，角化細(xì)胞分泌的CCL20不僅能招募γδT細(xì)胞到炎癥部位分泌IL-17和IL-22，還能招募CCR6+的moDC[13,34]。這也就意味著這群DC的作用與其他DC群體有著明顯的不同，即moDC是在炎癥發(fā)生之后維持炎癥反應(yīng)，而不是像pDC，cDC一樣參與炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)。在皮下注射IL-23的小鼠銀屑病模型中，通過使用anti-GR1中和抗體刪除單核細(xì)胞或者使用anti-Ly6G中和抗體刪除中性粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)刪除中性粒細(xì)胞對(duì)小鼠的癥狀沒有顯著的影響，但是當(dāng)刪除了moDC的前體-單核細(xì)胞之后，與對(duì)照組相比，小鼠耳朵的厚度增長更小，炎性細(xì)胞因子分泌更低，疾病的嚴(yán)重程度更輕[13]。說明了moDC對(duì)于維持銀屑病癥狀具有重要作用。

除此之外，moDC和pDC一樣，能夠識(shí)別自身RNA-LL37復(fù)合物，不同的是它所分泌的促炎細(xì)胞因子主要是TNF-α和IL-6而非IFN-α[28]。CCR7能夠控制DC向淋巴結(jié)的遷移[35]，但是在使用CCR7-/-小鼠構(gòu)建的銀屑病模型中，moDC的沒有發(fā)生明顯變化[13]，因此銀屑病過程中moDC可能僅在皮膚局部通過分泌IL-1β和TNF來發(fā)揮作用，而不需要發(fā)生遷移。在小鼠的哮喘模型中，用屋塵螨刺激之后，F(xiàn)cεRI+的moDC能將抗原提呈給Th2細(xì)胞，誘導(dǎo)Th2反應(yīng)[36]。moDC還能夠在非淋巴器官中直接激活記憶性T細(xì)胞[37]。

3 總結(jié)

DC由于其強(qiáng)大的抗原提呈功能，不僅能激活記憶性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，還能激活na?ve T細(xì)胞來起始獲得性免疫。正是由于其強(qiáng)大的功能，因此當(dāng)DC被異常活化時(shí)往往會(huì)引發(fā)機(jī)體的炎癥，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)展成為疾病。在銀屑病中，不同的DC亞群具有不同的功能，pDC識(shí)別自身核酸-LL37復(fù)合物激活TLR7/9信號(hào)通路分泌IFN-α；炎性條件下由單核細(xì)胞分化而來的MHCⅡ++LC及moDC主要通過分泌IL-1β及腫瘤壞死因子參與炎癥反應(yīng)，同時(shí)moDC還通過識(shí)別自身RNA通過TLR7途徑發(fā)揮作用；cDC被促炎細(xì)胞因子或者病原所激活，其中CD103+cDC主要分泌IL-12，CD11b+cDC主要分泌IL-23，這兩種細(xì)胞因子共享IL23 p40亞基，均能促進(jìn)na?ve T細(xì)胞的極化。雖然針對(duì)DC在銀屑病中作用的研究已日趨完善，針對(duì)各種異常分泌的細(xì)胞因子的中和抗體也被運(yùn)用于臨床治療，但是是否存在其他的DC亞群同樣會(huì)影響銀屑病的進(jìn)程，如何有效避免樹突狀細(xì)胞的異?；罨约叭绾握{(diào)控關(guān)鍵細(xì)胞因子的表達(dá)，這些都有待進(jìn)一步的研究去探索。

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