王 迪 張慧慧 文連姬 于 丹

(吉林大學第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，吉林 長春 130041)

咽喉反流性疾病(LPRD)是胃食管反流疾病的食管外反流表現(xiàn)，反流的胃內(nèi)容物到達臨近上呼吸道的食管上括約肌以上部位，引起包括鼻咽、口咽、喉咽等部位的一系列癥狀和體征的總稱〔1〕。 LPRD與諸多老年耳鼻喉科疾病如聲帶良惡性病變、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)、鼻竇炎、喉狹窄及慢性阻塞性肺疾病等發(fā)病相關(guān)，咽喉反流(LPR)不是一個獨立的疾病，往往患者無特異性臨床癥狀及體征，易被誤診或漏診。人群中不乏存在咽喉反流(LPR)癥狀者，該比例為34.4%〔2〕。研究顯示將近10%的耳鼻咽喉科門診患者及超過50%的發(fā)音障礙患者存在LPR，應當引起足夠重視。LPRD的發(fā)生具有一定的流行病學特點，與生活和飲食習慣等有關(guān)，尤其與老年人密切相關(guān)。從目前大樣本的臨床觀察中顯示：LPRD與中老年聲帶良惡性病變、OSAHS、鼻竇炎、喉狹窄及慢性阻塞性肺疾病等發(fā)病具有相關(guān)性。LPRD易于在老年時期發(fā)生和(或)加重，原因在于老年人胃腸動力低下，食管下括約肌松弛，易發(fā)生胃酸反流，同時老年人咽喉肌力減弱、黏膜反射能力下降，不能及時排出反流物〔3〕。臨床上對以咽喉不適、慢性咳嗽、聲嘶或吞咽困難等癥狀為主訴的老年患者應高度重視本病癥的存在。本文將對LPRD與老年患者耳鼻喉科疾病相關(guān)性的臨床診療和基礎研究的最新進展做一綜述。

1 LPR與老年咽喉部疾病

與LPR密切相關(guān)的老年咽喉部疾病有聲音嘶啞、慢性咳嗽、聲帶任克間隙水腫、肉芽腫、OSAHS及聲帶良惡性病變等。其機制主要為LPRD患者咽喉部胃酸及胃蛋白酶水平升高、黏膜保護性因子表達水平下調(diào)及老年人咽喉部黏膜對反流物的清除能力降低，此外反流物會刺激遠端食管引起迷走神經(jīng)反射而致支氣管收縮引起反復清嗓、咳嗽，以上原因均導致咽喉部黏膜呈水腫炎癥性改變。李湘平等〔4〕發(fā)現(xiàn)聲帶白斑及早期聲帶癌患者LPR陽性比率較高，但反流與聲帶癌變的相關(guān)性缺少統(tǒng)計學支持，需進一步擴大樣本論證。朱虹等〔5〕對聲帶白斑患者根據(jù)反流癥狀指數(shù)(RSI)量表和反流體征評分(RFS)進行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上的聲帶白斑患者伴有LPR。吳昆旻等〔6〕發(fā)現(xiàn)LPR可以導致聲帶黏膜上皮間緊密連接結(jié)構(gòu)破壞，細胞間隙擴大，上皮通透性增高，可能是聲帶白斑黏膜受損的機制之一。近年來，LPR作為喉癌前病變及喉癌的危險因素受到越來越多的關(guān)注，有研究發(fā)現(xiàn)喉癌中25%～67%的患者存在〔6，7〕。有研究者〔8〕對31例喉癌患者與76例對照組的一般情況及pH監(jiān)測參數(shù)進行統(tǒng)計學分析，結(jié)果顯示：喉癌患者中LPR陽性率很高，但是LPR陽性喉癌患者中吸煙和(或)飲酒的比率也很高，因此LPR是否為喉癌發(fā)病的危險因素，有待繼續(xù)研究。但對于確診的喉癌患者或有患癌風險的患者應當進行LPR篩查、評估及相應的抑酸治療。Cherry 等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)LPR可能導致聲帶接觸性肉芽腫和潰瘍，抑酸治療可以使聲帶突肉芽腫消失。也有研究表明LPR可能參與慢性喉炎及聲帶突肉芽腫、接觸性潰瘍向喉癌轉(zhuǎn)化的過程〔6〕。與聲帶任克間隙水腫也有密切的關(guān)系。Martins等〔10〕對2 000余例聲音嘶啞患者進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)任克間隙水腫和LPR均是聲音嘶啞的常見病因，其中任克間隙水腫在中老年患者的聲嘶病因中占14%，LPR在成人的聲嘶病因中占12.5%，提示LPR可能是引起任克間隙水腫的重要因素之一。

2 LPR與OSAHS

有流行病學研究顯示，OSAHS在男性中患病率高于女性，老年者患病率高于青年者，在臨床上LPRD與OSAHS的共患率可高達60.7%〔11〕。多數(shù)研究結(jié)果傾向于認為〔6〕與OSAHS互為因果關(guān)系，并相互影響。有學者應用電子喉鏡觀察OSAHS患者喉部黏膜體征，進行RFS，發(fā)現(xiàn)90%的OSAHS患者均伴有不同程度的〔6〕炎癥的局部體征，且OSAHS的嚴重程度與RFS評分之間具有較強的相關(guān)性〔12〕。有研究通過24 h咽喉pH檢測后發(fā)現(xiàn)，OSAHS的嚴重程度、呼吸暫停指數(shù)(AHI)及體重指數(shù)(BMI)均與LPR的發(fā)生存在密切相關(guān)性〔13〕。Wasilewska等〔14〕對21例伴有〔6〕的OSAHS患者給予質(zhì)子泵抑制劑抗酸治療4～8 w后可顯著改善OSAHS癥狀并明顯降低AHI，初步提示〔6〕可能為OSAHS的發(fā)病原因。Qu等〔15〕研究顯示OSAHS患者出現(xiàn)食管功能參數(shù)變化和反流指標之間存在線性相關(guān)，這可能解釋為什么這兩種疾病的嚴重程度是相關(guān)的。

3 LPR與鼻部疾病

慢性鼻竇炎在成人中的發(fā)病率為2%～16%。Bohnhorst等〔16〕對返流組及對照組進行研究發(fā)現(xiàn)返流組慢性鼻竇炎的患病率顯著高于對照組。LPRD引起的打噴嚏、流涕、鼻塞及嗅覺減退等一系列類似變應性鼻炎癥狀的特殊鼻炎疾病被稱為“咽喉反流性鼻炎”，臨床診療中應注意鑒別并給予正確的診療〔17〕。老年人的慢性鼻炎鼻竇炎和咽喉反流有關(guān)，其致病原因可能與自主神經(jīng)功能失調(diào)有關(guān)。Loehrl等〔18〕對血管運動型鼻炎(VR)、血管運動鼻炎合并胃食管反流食管外表現(xiàn)(VR/EER)及對照組人群進行了一系列自主神經(jīng)功能上的差異的測試，結(jié)果顯示：與對照組相比VR及VR/EER人群中自主神經(jīng)功能存在顯著失調(diào)，且與單獨的VR患者相比，VR/EER患者表現(xiàn)出更大程度的自主神經(jīng)功能失調(diào)。Southwood 等〔19〕用胃蛋白酶(pH 7；0.1 mg/ml)處理人鼻腔上皮細胞后用電子顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)線粒體損傷，而對照組則無明顯變化，表明線粒體損傷可能是胃蛋白酶致鼻部黏膜病變的致病機制之一。經(jīng)過抗反流治療后，需要手術(shù)進行干預的及一些難治性、反復發(fā)作的鼻竇炎患者數(shù)量顯著減少，因此在進行鼻竇手術(shù)之前有必要對患者是否存在反流癥狀進行評估，對RSI>13和RFS>7的患者先進行抑酸治療，若患者癥狀好轉(zhuǎn)則可避免不必要的手術(shù)治療。

4 LPR與老年慢性阻塞性肺疾病

研究顯示LPRD與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)，其中大部分為慢性阻塞性肺疾病患者。原因之一是解剖上的變化，即橫膈膜的扁平化和胸腔內(nèi)壓力的波動會導致食管下括約肌的壓力下降，從而導致LPR〔20〕。二是自主效應，即胃酸引起支氣管肺反射的內(nèi)源性效應。目前相關(guān)研究顯示酸在反流患者咳嗽的發(fā)病機制中起到非常重要的作用，其通過迷走支氣管肺感覺神經(jīng)引起咳嗽〔21〕。在108例慢性阻塞性肺疾病的患者1年的隨訪中，將RSI、RSF與慢性阻塞性肺疾病嚴重性和急性加重期進行相關(guān)性分析顯示：RSI和RFS是慢性阻塞性肺疾病嚴重急性加重的重要預測因子(P=0.03，P=0.047)，而只有RSI與呼吸困難的嚴重程度有關(guān)〔22〕。LPR癥狀在慢性阻塞性肺疾病患者中比對照組中更為嚴重，且發(fā)生頻率更高〔23〕。

5 LPR與耳鼻喉疾病的相關(guān)基礎研究進展

近年來，LPR的基礎研究工作也得到了深入的發(fā)展，為探討LPR相關(guān)疾病的發(fā)病機制奠定了研究基礎。Youssef等〔24〕應用H.pylori糞便抗原(HPSA)在LPR患者喉黏膜和杓間區(qū)黏膜的活檢中發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌的感染率占研究組的57%。在LPR患者喉黏膜局部免疫微環(huán)境中，上皮細胞黏膜中CD8+細胞百分比增加(P<0.005)，而其他白細胞和粒細胞抗原未發(fā)生變化。上皮MHC類Ⅰ和Ⅱ的表達沒有改變，但非經(jīng)典MHC分子CD1d的表達增加〔25〕。有研究者對45例LPRD患者和38例健康人分別進行了血液成分的研究，結(jié)果顯示：LPRD組和對照組相比較，有著高的血小板/淋巴細胞比例和低的平均血小板體積。血小板/淋巴細胞的比例與機體初始炎癥癥狀有顯著相關(guān)性。在治療的第一和第三個月，血小板/淋巴細胞比例有所降低，平均血小板體積有所增加，機體炎癥相關(guān)癥狀有所改善。因此可以將血小板/淋巴細胞比值及平均血小板體積作為評價LPR的新的炎癥參數(shù)〔26〕。有學者研究顯示：在LPR患者中，胃蛋白酶及膽汁酸的含量比健康對照組高出3倍，這為LPRD的診斷提供了一種新的工具〔27〕。在唾液中檢測胃蛋白酶和膽汁酸是一種方便、無創(chuàng)、快速的技術(shù)，是一種高度敏感的技術(shù)，因此建議至少將此作為一種篩選方法，可以避免不必要地使用PPI。只有在唾液中胃蛋白酶的病理值情況下，才應該開始應用質(zhì)子原抑制劑PPI進行治療，也有患者應用抑酸治療后仍有持續(xù)的不適癥狀，這和非酸性反流也有一定的聯(lián)系。Bock等〔28〕在體外實驗中研究，胃蛋白酶在正常的喉部和下咽上皮細胞中誘導了一種劑量和時間依賴性的細胞異常增殖，在細胞的癌變過程中發(fā)揮作用。這種增殖的誘導與基因和microRNA的表達變化有關(guān)，這些變化與腫瘤的形成是一致的。國外學者在后聯(lián)合黏膜處檢測碳酸酐酶Ⅲ和熱休克蛋白(HSP)70的表達，結(jié)果顯示：二者的表達與RFS和RSI 呈正比，有望成為LPR的客觀檢測指標〔29〕。

6 老年性LPR的治療進展

對于老年性LPRD患者而言，抑酸治療聯(lián)合生活方式改變是目前主流的治療方法，目前主張首選的藥物PPI，每日2次，持續(xù)8 w。建議在抑酸治療同時加以枸櫞酸莫沙必利促進胃腸動力的治療。門診以慢性鼻竇炎就診的老年患者，如果RSI>13分，建議進行抑酸劑及促胃腸動力治療的同時聯(lián)合應用鼻噴激素及鼻腔沖洗、口服抗生素等。研究發(fā)現(xiàn)Hp菌落和慢性喉炎的發(fā)生顯著相關(guān)，故對LPR患者而言，抗幽門螺桿菌治療可能有所幫助〔30〕。植物性飲食和堿性水也應該在老年性LPRD治療中被考慮，因為在pH值大于8的堿性水中，胃蛋白酶會失活，這表明堿性水可能被用作對LPR患者的輔助治療〔31〕。

綜上所述，LPR與老年耳鼻喉科疾病存在著密切關(guān)系，雖然具體發(fā)病機制尚不十分明確，但我們在臨床工作中對于慢性咽喉部疾病、鼻、鼻竇炎、OSAHS、發(fā)音障礙、慢性阻塞性肺疾病等疾病的老年患者需進行全面評估病因，應警惕有LPR存在，以減少漏診、誤診，同時進行相應的治療，以獲得滿意的臨床療效。