王翠華，賈心樂(lè)，劉衍恭，鄭明奇△

長(zhǎng)QT綜合征（long QT syndroms，LQTs）是指心電圖上QT間期延長(zhǎng)，可導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP），臨床表現(xiàn)為心悸、暈厥及猝死。LQTs分為先天性和獲得性兩種，獲得性長(zhǎng)QT綜合征（acquired Long QT syndrome，aLQTs）由藥物、心臟器質(zhì)性疾?。ㄐ募∪毖?、心動(dòng)過(guò)緩）、電解質(zhì)異常誘發(fā)，其中藥物是最常見的原因。已知某些心血管藥物如胺碘酮、索他洛爾、奎尼丁及非心血管藥物如大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類抗生素，均可延長(zhǎng)QT間期［1］。在LQTs中，心臟電生理的性別差異在臨床心律失常的發(fā)生中起著重要的作用。女性更容易發(fā)生藥物性心律失常，特別是與長(zhǎng)QTc間期（非心率依賴的校正值）有關(guān)的TdP［2］。雖然目前性別差異導(dǎo)致的TdP原因尚未完全闡明，但有臨床證據(jù)表明，性激素可能影響心肌復(fù)極電流，從而在影響心肌復(fù)極的性別差異中起重要作用［3］。雄激素具有更強(qiáng)的促進(jìn)心臟復(fù)極化過(guò)程及縮短動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間（APD）的作用，而且動(dòng)物模型（兔）實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這些作用［3］。同時(shí)在女性的月經(jīng)周期中，雌激素水平的動(dòng)態(tài)變化對(duì)QT間期有周期性影響，由此推測(cè)雌激素可能存在能夠影響心臟離子通道的功能。本文將就心臟復(fù)極化過(guò)程中受性激素調(diào)節(jié)相關(guān)研究的新進(jìn)展情況做一綜述，以期探討性激素對(duì)藥物誘發(fā)LQTs發(fā)生的影響。

1 藥源性LQTs的性別差異

TdP是危及生命的室性快速心律失常，而有些藥物如多非利特可通過(guò)延長(zhǎng)APD進(jìn)而導(dǎo)致TdP［4］。aLQTs一般與藥物誘發(fā)的長(zhǎng)QTc間期和心律失常有關(guān)，大部分是由于hERG通道受到抑制而造成心臟復(fù)極化延遲［4］，此外其他的外向電流（如緩慢激活的延遲整流鉀電流IKs）減弱或內(nèi)向電流（如L型鈣電流ICa-L）增強(qiáng)也可導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)。藥物對(duì)hERG通道的抑制或hERG的基因缺陷均可導(dǎo)致LQTs［5］。研究表明，凡是能夠誘導(dǎo)QT間期延長(zhǎng)而引發(fā)TdP的藥物，均能夠在不同程度上阻斷IKr/hERG［5］。除此以外，藥物誘發(fā)心律失常也受其他因素影響，如其他通道的抑制、性別因素、交感神經(jīng)系統(tǒng)等［6］。因此，明確這些因素影響的分子基礎(chǔ)可能有助于提高對(duì)藥物引起的致命性心律失常的預(yù)測(cè)能力。

對(duì)心血管藥物以及非心血管藥物（如特非拉丁、紅霉素等）誘發(fā)TdP的研究也顯示，女性患TdP的風(fēng)險(xiǎn)均高于男性，女性發(fā)病率約為70%［7］。對(duì)紅霉素致心律失常作用的分析顯示，10歲前男女發(fā)生心律失常事件的比例相近；但10～60歲的患者中，女性的比例明顯高于男性；而60歲以上的人群中，這一差異消失，提示在育齡婦女中，藥物誘發(fā)TdP的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，女性性激素可能是重要的影響因素［8］。此外，QTc間期的性別差異可能與年齡相關(guān)，不同年齡階段的性激素血清水平也不一樣，在青春期前，男女之間的QTc間期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著青春期性激素的水平增加，男性QTc間期逐漸縮短，導(dǎo)致成年女性比男性有較長(zhǎng)的QTc間期；青春期后，男性的QTc間期逐漸延長(zhǎng)，直至接近于絕經(jīng)期的女性［9］。

2 性激素可調(diào)節(jié)心臟的離子通道

不同性別間藥源性LQTs的差異部分是基于心臟電生理差異，表現(xiàn)為幾個(gè)復(fù)極通道表達(dá)下降，包括hERG通道［10］。性激素對(duì)心臟離子通道有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的作用。性激素與性激素受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。在心肌細(xì)胞中，睪酮可增加L型鈣通道以及鈉鈣交換體（sodium calcium exchanger，NCX）mRNA的表達(dá)［11］；雄激素增強(qiáng)超速激活延遲整流鉀電流（Ikur）和Kv1.5（編碼IKur）的表達(dá)，縮短心室復(fù)極時(shí)間［3］。除了由細(xì)胞內(nèi)雌激素受體（estrogen receptor，ER）介導(dǎo)的傳統(tǒng)基因組效應(yīng)外，雌二醇（E2）還可以通過(guò)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制產(chǎn)生非基因組效應(yīng)，E2可增強(qiáng)非基因組效應(yīng)中熱休克蛋白的作用來(lái)增加hERG膜轉(zhuǎn)運(yùn)［12］。此外有研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用孕激素既沒(méi)有改變心臟L型Ca2+通道蛋白表達(dá)，也沒(méi)有改變Kv4.3通道蛋白表達(dá)［13］。

性激素可快速抑制各種心臟離子通道電流，包括ICa-L、T型鈣電流（ICa-T）、緩慢和快速激活的延遲整流鉀電流（IKs和IKr）、瞬時(shí)外向電流（Ito）和內(nèi)向整流鉀電流（IK1）［3］。但為了抑制這些電流，所需的雌激素和雄激素要高于正常生理水平。高濃度的性激素可能與各種分子非特異性結(jié)合，但具體的信號(hào)通路尚不明確。

2.1 雌激素 雌激素和雄激素參與QTc間期和易感性TdP的性別差異，但雌激素的作用要比雄激素更復(fù)雜。在女性月經(jīng)周期和妊娠期間，女性性激素水平的波動(dòng)可影響QT間期及TdP的易感性［14］，這可能與性激素水平變化有關(guān)。有研究評(píng)估激素替代療法（HRT）對(duì)絕經(jīng)后女性的QTc間期的潛在影響顯示，女性雌激素和孕激素水平的動(dòng)態(tài)變化對(duì)APD有周期性影響［15］。

2.1.1 雌激素對(duì)心血管疾病的影響 生理情況下，雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，如雌激素可以改善心臟的氧化還原狀態(tài)及擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，防止心肌缺血，間接降低心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16］。雖然對(duì)雌激素在藥源性LQTs中的臨床作用仍有爭(zhēng)議，但長(zhǎng)期使用E2可延長(zhǎng)APD，增加患心律失常的風(fēng)險(xiǎn)已基本成為共識(shí)［6］；E2還能增加E4031（hERG阻滯劑）誘導(dǎo)的早期后除極（early afterdepolarizations，EADs）的發(fā)病率和嚴(yán)重程度［17］。雖然E2不影響心電圖的基線，但長(zhǎng)期使用E2似乎可減少?gòu)?fù)極儲(chǔ)備［18］。目前有關(guān)雌激素對(duì)心肌復(fù)極的影響研究少見。

關(guān)于更年期女性的QTc間期，雌激素替代療法（ERT）或者HRT的效果有爭(zhēng)議，盡管有研究報(bào)道ERT沒(méi)有改變QTc間期［19］，但一項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究顯示，單獨(dú)使用ERT時(shí)，絕經(jīng)后女性的QTc間期輕度延長(zhǎng)（只有幾毫秒），與不使用者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，外源性雌激素以可逆的方式延遲了心臟復(fù)極，這表明雌激素有急性效應(yīng)的存在［7］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，生理濃度的E2可顯著延遲心臟復(fù)極化，并導(dǎo)致QTc間期和APD延長(zhǎng)［20］，這與在大規(guī)模的臨床研究中ERT對(duì)心電圖的影響一致。

2.1.2 雌激素對(duì)心電活動(dòng)的影響 E2對(duì)豚鼠心室電活動(dòng)有雙重影響：生理濃度的E2抑制Ikr（解離常數(shù)Kd=1.3 nmol/L），延長(zhǎng)QTc間期和APD時(shí)程，而較高濃度（非生理）的E2不僅可以抑制IKr，而且在非基因組調(diào)節(jié)中可增強(qiáng)IKs（Kd=39.4 nmol/L）及抑制ICa-L（Kd=29.5 nmol/L）［20］。E2以濃度依賴的方式抑制Ikr，不同濃度E2引起的Ikr抑制率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但比較小（最大抑制率為27%）［20］。

一個(gè)從對(duì)hERG通道的常見藥物結(jié)合位點(diǎn)突變的研究表明，hERG通道具有特殊結(jié)構(gòu)，通道上有特定的芳香族氨基酸殘基，如苯丙氨酸位點(diǎn)Phe656，Phe656的芳香族化合物結(jié)構(gòu)對(duì)E2誘導(dǎo)hERG通道的抑制是非常重要的，這表明E2芳香族的核心可能僅在雌激素中存在，而在其他性激素中不存在，可能負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)hERG通道［21］。E2增強(qiáng)E4031誘導(dǎo)的hERG抑制的機(jī)制［7］雖尚未闡明，但這一功能與在卵泡晚期增加伊布利特誘導(dǎo)的QTc間期延長(zhǎng)一致［15］，這可能是女性容易患aLQTs的原因。

最近，有研究用芳香化酶基因敲除小鼠作為體內(nèi)雌激素?zé)o效模型來(lái)支持雌激素對(duì)心臟電生理的影響［21］，用E4031分別比較野生型小鼠（C57/BL6J）和芳香化酶基因敲除小鼠在心電圖參數(shù)上的差異，發(fā)現(xiàn)去除血液中的雌激素后，在芳香化酶基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)E4031對(duì)小鼠心率和QT間期的影響明顯減弱，證實(shí)內(nèi)源性雌激素可增加心臟復(fù)極化對(duì)E4031誘導(dǎo)的hERG抑制的敏感性。

2.2 孕激素的非基因組效應(yīng) 孕酮對(duì)心臟離子通道有很強(qiáng)的非基因組效應(yīng)。孕酮增強(qiáng)Iks的最大有效濃度（體積分?jǐn)?shù)）是140%，抑制ICa-L的最大有效濃度（體積分?jǐn)?shù)）是60%，這兩種效應(yīng)在非基因組通路中均可被NO清除劑或信號(hào)分子的抑制劑終止［7］。孕酮抑制ICa-L是通過(guò)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）通路，而增強(qiáng)IKs不依賴可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（cGMP-sGC）途徑，可能與蛋白質(zhì)S-亞硝基化有關(guān)［22］。cGMP對(duì)ICa-L有拮抗效應(yīng)，而環(huán)磷酸腺苷（cAMP）可激活I(lǐng)Ca-L。在無(wú)cAMP激活的基礎(chǔ)條件下，孕激素以劑量依賴性方式增強(qiáng)Iks，半數(shù)最大效應(yīng)濃度（EC50）=2.7 nmol/L，黃體期孕酮水平最大40.6 nmol/L，而在這個(gè)劑量范圍內(nèi)ICa-L通道沒(méi)有變化［23］。對(duì)于LQTs誘發(fā)的TdP來(lái)說(shuō)，交感神經(jīng)系統(tǒng)的刺激是關(guān)鍵的觸發(fā)因素，可改變目標(biāo)離子通道的特性：在交感神經(jīng)系統(tǒng)的刺激下，孕酮以劑量依賴性方式部分抑制ICa-L（半數(shù)抑制濃度IC50=29.9 nmol/L），但在100 nmol/L時(shí)，孕酮對(duì)IKs沒(méi)有顯著的影響；女性孕酮水平在卵泡期是2.5 nmol/L，在黃體期是40.6 nmol/L［23］。所以有研究認(rèn)為，在月經(jīng)周期中血清孕激素的周期性波動(dòng)可能會(huì)影響ICa-L和 Iks［7］。

2.3 雄激素 男性的睪酮水平與QTc間期呈負(fù)相關(guān)，睪丸切除術(shù)后男性JT間期延長(zhǎng)，提示雄激素可能是影響QTc間期性別差異的重要因素［8］。有研究顯示，睪酮可通過(guò)降低ICa-L和增加IKs而縮短豚鼠的APD［24］；但是最近的模擬研究表明，鈣通道參與睪酮對(duì)男性復(fù)極化的作用較大［10］。

研究顯示，QTc間期與睪酮濃度呈負(fù)相關(guān)，促同化雄激素類藥物濫用者的QTc間期較不用藥者短50～55 ms，而睪酮水平增高的女性（如多囊卵巢綜合征的患者）QTc間期較正常女性短66 ms［8］。這些結(jié)果提示，雄激素與男性QTc間期縮短可能有關(guān)。在細(xì)胞灌流液中加入睪酮（EC50:2.1～8.7 nmol/L）可濃度依賴性地縮短豚鼠心肌細(xì)胞APD，其作用可能與增加 IKs和抑制 ICa-L有關(guān)，但對(duì) IKr幾乎無(wú)影響［8］。然而，另有研究發(fā)現(xiàn)，在人骨髓神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SH-SY5Y）中，睪酮也可上調(diào)IKr，其作用依賴雄激素受體和磷脂酰肌醇3激酶（phos-phatidylinositol 3 kinase，PI3K）的作用［24］。兩個(gè)研究結(jié)果不一致的原因可能是由于兩者所用的細(xì)胞模型不同。

2.4 生理水平的性激素對(duì)離子通道的調(diào)節(jié) 有關(guān)生理水平的性激素對(duì)離子通道影響的報(bào)道比較少。研究發(fā)現(xiàn)，在豚鼠心室肌細(xì)胞內(nèi)，快速給予生理濃度的睪酮和孕酮可抑制ICa-L，增強(qiáng)IKs，導(dǎo)致心室APD縮短［25］，因此，睪酮和孕酮可縮短QTc間期，可能具有抗心律失常作用。ICa-L和IKs的調(diào)節(jié)通常發(fā)生時(shí)間在10～15 min，通過(guò)非基因組途徑依次激活c-Src，PI3K，Akt和eNOS，最終導(dǎo)致NO釋放［25］；而非基因組途徑主要發(fā)生在小窩（脂筏的一種，由膽固醇、鞘脂及蛋白質(zhì)組成）［26］。與孕酮和睪酮相反，生理濃度的E2延長(zhǎng)QTc間期和APD，但較高濃度的E2縮短心室APD，原因可能是E2在對(duì)ICa-L和IKs的調(diào)節(jié)上影響較小［27］。孕激素與雌激素之間的這種差異可能歸因于月經(jīng)周期中APD動(dòng)態(tài)變化的不同。因此，女性月經(jīng)周期中孕酮和雌激素的這種差異可能對(duì)APD的動(dòng)態(tài)變化有不同的影響。

3 計(jì)算機(jī)建模和仿真方法

基于臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，心律失常的易損性差異可能來(lái)源于性激素，現(xiàn)已開發(fā)了數(shù)學(xué)建模和仿真的方法來(lái)揭示性激素對(duì)與心律失常影響的易損性機(jī)制；雌激素和孕激素已被納入計(jì)算，并且它們?cè)谛呐K多個(gè)亞細(xì)胞靶點(diǎn)的急性相互作用也被納入，可根據(jù)心臟離子通道來(lái)預(yù)測(cè)它們?nèi)绾胃淖冸嗍蟮募?xì)胞和組織的應(yīng)激電活動(dòng)［7］。豚鼠的仿真再現(xiàn)模型可觀察到雌性豚鼠心臟復(fù)極化過(guò)程，此模型也可預(yù)測(cè)細(xì)胞和組織中孕酮對(duì)先天性和藥源性LQTs節(jié)律紊亂的保護(hù)作用［23］。這些研究結(jié)果表明，孕激素的非基因組調(diào)控可能影響女性月經(jīng)周期中QTc間期的基線波動(dòng)。在使用豚鼠虛擬細(xì)胞的計(jì)算模型中，睪酮對(duì)心電參數(shù)的影響也可重復(fù)模擬；模型預(yù)測(cè)表明睪酮和孕酮對(duì)藥物引起的心律失常有保護(hù)作用，而雌激素可能在延長(zhǎng)QT間期藥物存在的情況下加重正常心臟電活動(dòng)的破壞［7］。

生理水平的性激素的性別差異是加重折返性心律失常的發(fā)生，還是會(huì)阻止心律失常的發(fā)生，利用計(jì)算機(jī)模型便可以知曉，在aLQTs患者中，已經(jīng)觀察到女性發(fā)生致命性心律失常的概率要比男性高［28］。

結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定的基因組差異與ORD（O’Hara-Rudy Dynamic）人體虛擬細(xì)胞模型模擬性激素的效果，用數(shù)學(xué)模型來(lái)模擬男女心室肌細(xì)胞的作用，這個(gè)數(shù)學(xué)模型包含了男女基因組尺度測(cè)量的差異，該模型納入了男性和女性基因組的測(cè)量，用“男性”和“女性”模型細(xì)胞和組織來(lái)預(yù)測(cè)性別差異對(duì)心律失常風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在心外膜和心內(nèi)膜細(xì)胞中“女性”APD比“男性”更長(zhǎng)；而在模擬中加入性激素則加重了這些差異，睪酮被預(yù)測(cè)為進(jìn)一步縮短APD，而雌激素和孕激素對(duì)APD產(chǎn)生完全不同的影響［28］。

在計(jì)算機(jī)模型的研究預(yù)測(cè)中發(fā)現(xiàn)［28］：當(dāng)孕酮增加時(shí)，卵泡期（排卵前）的QT間期比黃體期（排卵后）長(zhǎng)，此外，模型預(yù)測(cè)藥物引起的心律失常多發(fā)生在卵泡期的晚期，此時(shí)雌激素的水平是最高的；男性因?yàn)橛胁G酮和較多的縫隙連接蛋白Cx43，更有可能縮短QTc間期，給予雙氫睪酮（DHT）后再用hERG阻斷劑，也不會(huì)發(fā)生持續(xù)性折返；男性中，縫隙連接蛋白Cx43的增多是預(yù)防持續(xù)性折返的關(guān)鍵因素，當(dāng)將雌激素和IKr阻滯劑的模擬因素添加到“男性”的“基因”細(xì)胞或組織模型中，男性仍然不易發(fā)生折返現(xiàn)象。這些模擬結(jié)果表明，性別導(dǎo)致的差異傳導(dǎo)差異在心律失常中發(fā)揮著重要作用。

在未來(lái)，應(yīng)該進(jìn)行建模和仿真的方法去判斷心律失常事件的機(jī)制，特別是在交感神經(jīng)的刺激下，去判斷獲得性與先天性長(zhǎng)QT綜合征誘發(fā)TdP的機(jī)制。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，在女性中，除了卵巢類固醇的基因組效應(yīng)以外，雌激素介導(dǎo)的非基因組效應(yīng)可能更易引起藥源性LQTs，而睪酮和孕酮對(duì)藥物引起的心律失常有保護(hù)作用。在評(píng)估藥物引起的QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，尤其是女性，可以考慮雌激素的急性影響。當(dāng)前亟待解決的主要問(wèn)題是人類數(shù)據(jù)的搜集以及對(duì)眾多性激素急性反應(yīng)及其交叉反應(yīng)的整合分析。與此同時(shí)，新型的研究技術(shù)（如由人類多能干細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的心肌細(xì)胞模型，計(jì)算機(jī)數(shù)學(xué)模擬模型）可能會(huì)極好地將基礎(chǔ)研究與臨床毒理學(xué)研究連接起來(lái)，值得更多期待。

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