宋祥暉 羅志東

【摘要】 目的：探討川崎病患兒種球蛋白治療的時(shí)機(jī)及對(duì)腫瘤壞死因子α（TNF-α）產(chǎn)生的影響。方法：選取2016年12月-2017年12月本院收治的川崎病患兒114例，根據(jù)丙種球蛋白使用時(shí)機(jī)的不同分為對(duì)照組和研究組，各57例。對(duì)照組在川崎病發(fā)病后使用丙種球蛋白，研究組在川崎病早期使用丙種球蛋白。對(duì)比兩組患兒各項(xiàng)癥狀改善情況以及治療前后兩組患兒血清IgG1、IgG2、IgG4水平和WBC、NE、PLT、血清炎性細(xì)胞因子變化情況。結(jié)果：研究組患者退熱、手足腫脹消除、住院以及黏膜充血消退時(shí)間均顯著短于對(duì)照組（P<0.05）。治療前，兩組患者血清IgG1、IgG2、IgG4、WBC、NE、PLT、CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組患者血清IgG1、IgG4均較對(duì)照組明顯升高，IgG2明顯降低（P<0.05），WBC、NE、PLT、CRP、TNF-α、IL-6水平均較對(duì)照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：川崎病患兒早期應(yīng)用丙種球蛋白進(jìn)行治療，有利于改善治療效果，降低TNF-α水平，臨床上應(yīng)當(dāng)推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 川崎?。?丙種球蛋白； 使用時(shí)機(jī)； 腫瘤壞死因子α

【Abstract】 Objective：To discuss the application timing of gamma globulin and its impact in the tumor necrosis factor-α（TNF-α） for children with Kawasaki disease.Method：114 children with Kawasaki disease treated from December 2016 to December 2017 in our hospital were selected，the children were assigned to the control group and study group according to the different application timing of gamma globulin，57 cases in each group.The control group applied the gamma globulin after the attack of the syndrome；the study group applied the gamma globulin at an earlier stage of the syndrome.The symptom improvements，the serum immunoglobulin G1（IgG1），immunoglobulin G2（IgG2） and immunoglobulin G4（IgG4） contents as well as the white blood cell（WBC），neutrophilic granulocyte（NE），platelets（PLT） and serum inflammatory cytokines were compared between the two groups.Result：The disappearance time of fever，hand-foot swelling，hospitalization and mucosal hyperemia in study group were significantly shorter than those in control group（P<0.05）.Before treatment，the levels of serum IgG1，IgG2，IgG4，WBC，NE，PLT，CRP，TNF-α，IL-6 in the two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）；after treatment，the serum IgG1 and IgG4 contents in the study group were higher than those in control group，while the serum IgG2 contents was lower than that in control group（P<0.05）；the levels of WBC，NE，PLT，CRP，TNF-α，IL-6 were significantly lower than those of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The early application of gamma globulin can improve the therapeutic effect and reduce the TNF-α level，it is worthy of clinical promotion and application.

【Key words】 Kawasaki disease； Gamma globulin； Application timing； Tumor necrosis factor-α

First-authors address：Yichun Maternal and Child Health Care Hospital，Yichun 336000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.32.004

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種較為常見且誘因尚不明確的小兒急性發(fā)熱性疾病，臨床特征主要表現(xiàn)為發(fā)熱、口唇皸裂、手足硬化、免疫系統(tǒng)功能降低等，現(xiàn)已成為兒童后天性心臟病的重要誘發(fā)原因[1]。有研究顯示，近些年來患川崎病的嬰幼兒數(shù)量不斷增多，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[2]。在臨床實(shí)踐中，川崎病的主要治療方法為發(fā)病后的一周內(nèi)給予患者單劑量靜脈丙種球蛋白（2 g/kg），并配合一定劑量的阿司匹林。由于先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，川崎病早期診斷并治療并非難事，本院探討川崎病中的丙種球蛋白的不同使用時(shí)機(jī)，取得滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2017年

12月本院收治的川崎病患兒114例，其中男59例，女55例，年齡3～8歲，平均（5.6±0.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡3～8歲；入院前未靜脈注射丙種球蛋白、口服阿司匹林的患兒；經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)均未發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷的患兒；意識(shí)清楚并可以通過語(yǔ)言或者文字表達(dá)；術(shù)后接受隨訪，且家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他皮膚??；合并疹性疾?。缓喜⒀盒约膊。缓喜⑾忍煨孕呐K?。缓喜⒕癫?；合并肝腎疾病、內(nèi)分泌疾病患者；對(duì)丙種球蛋白過敏、依從性較差或中途退出不能完成此次研究的患兒。根據(jù)丙種球蛋白使用時(shí)機(jī)的不同分為對(duì)照組和研究組，各57例。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患兒均維持酸堿平衡以及水電解質(zhì)平衡，合并感染患兒需要應(yīng)用抗感染干預(yù)措施，入院之后口服阿司匹林（生產(chǎn)廠家：太平洋藥業(yè)公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H51021475）進(jìn)行輔助治療，40 mg/（kg·d），2次/d，炎性反應(yīng)得到控制同時(shí)熱退2 d之后，根據(jù)患兒的病情狀況降低用藥的劑量，2周之后降至3 mg/（kg·d），在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白（生產(chǎn)廠家：博雅生物制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S19993012，規(guī)格：2.5 g/瓶）治療。對(duì)照組患兒在川崎病發(fā)病后使用丙種球蛋白，研究組患兒在川崎病早期使用丙種球蛋白。兩組患兒在不同時(shí)機(jī)內(nèi)靜脈注射相同劑量的丙種球蛋白，用法：1 g/kg，每天1次或2次（單劑量1 g/kg靜脈注射24 h后患兒仍不退熱，則再追加1次）[3]；此外給予患兒輔助藥物即阿司匹林，50～85 mg/（kg·d），3次/d，患兒退熱3～4 d后劑量改為5～10 mg/（kg·d），2次/d，直至患兒血小板含量正常為止[4]。

1.3 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄患兒癥狀的改善情況；對(duì)比患兒治療前后血清IgG1、IgG2、IgG4變化情況；對(duì)比兩組患兒治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞比值（NE）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）水平的變化情況；對(duì)比兩組患兒血清炎性細(xì)胞因子，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）的變化情況。

檢測(cè)方法方面，兩組患兒均在入院時(shí)、治療后的早晨進(jìn)行空腹抽取靜脈血，測(cè)定患者血清IgG1、IgG2、IgG4、WBC、NE、PLT、血清炎性細(xì)胞因子（CRP、TNF-α、IL-6）水平，血清IgG1、IgG4采用由廈門慧嘉生物科技有限公司提供的IgG1酶聯(lián)免疫試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，血清IgG2采用由武漢新啟迪生物科技有限公司提供的IgG2酶聯(lián)免疫試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清CRP、TNF-α、IL-6水平，TNF-α、IL-6試劑盒來自武漢博士德生物有限公司，CRP試劑盒來自上海德波生物技術(shù)有限公司[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較 對(duì)照組男30例，女27例，年齡3～7歲，平均（5.2±0.3）歲，體溫37.4～39.5 ℃，平均（38.6±0.2）℃；研究組男29例，女28例，年齡3～8歲，平均（5.4±0.2）歲，體溫37.6～39.4 ℃，平均（38.5±0.3）℃。兩組患兒的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患兒治療后各項(xiàng)癥狀改善比較 治療后，研究組患兒退熱時(shí)間、手足腫脹消除時(shí)間、住院時(shí)間、黏膜充血消退時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組患兒治療前后血清IgG1、IgG2、IgG4水平變化對(duì)比 治療前，兩組患兒血清IgG1、IgG2、IgG4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組患兒血清IgG1、IgG4均較對(duì)照組明顯升高，IgG2明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組患兒治療前后WBC、NE、PLT水平變化對(duì)比 治療前，兩組患兒WBC、NE、PLT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患兒WBC、NE、PLT水平均有所下降，且研究組WBC、NE、PLT水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組患兒治療前后CRP、TNF-α、IL-6水平變化對(duì)比 治療前，兩組患兒CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患兒CRP、TNF-α、IL-6水平均有所下降，且研究組CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

在臨床實(shí)踐中，川崎病是一種急性全身性血管炎，高發(fā)人群為嬰幼兒[6]。由于現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)存在一定的局限性，使得川崎病的誘發(fā)原因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。但近幾年有研究證實(shí)，患兒免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能在川崎病的發(fā)病過程中起到重要的推動(dòng)作用[7]。川崎病患兒在患病急性期會(huì)出現(xiàn)較明顯的免疫失調(diào)，患兒免疫系統(tǒng)活性增強(qiáng)，使其活性T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的數(shù)量急劇增加，從而產(chǎn)生大量的免疫球蛋白，因此川崎病的臨床特點(diǎn)是免疫系統(tǒng)活性增強(qiáng)免疫系統(tǒng)損傷[8]。多項(xiàng)臨床研究表明，川崎病免疫系統(tǒng)異常激活的作用機(jī)制主要為：川崎病患兒的T細(xì)胞活性增強(qiáng)，使得RNA及血清炎性因子的表達(dá)進(jìn)一步增強(qiáng)，導(dǎo)致Toll的受體活化頻率大大增加，從而使共刺激分子的表達(dá)失衡[9]。川崎病的常見癥狀表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、體溫異常升高、口唇潮紅、手足腫脹等，可誘發(fā)心肌炎、心包炎、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤、血栓、血塞、心肌梗死等疾病，其中最常見也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈瘤[10]。臨床實(shí)踐中對(duì)于川崎病的治療，應(yīng)用最多的藥物為丙種球蛋白，治療作用主要有以下幾個(gè)方面：第一，丙種球蛋白可抑制單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等，有效防止各種血管內(nèi)皮炎癥的發(fā)生；第二，丙種球蛋白可對(duì)患兒的免疫系統(tǒng)起到一定的調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)患兒的免疫系統(tǒng)功能，減少血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而減少冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生；第三，丙種球蛋白可減少血清炎性因子的釋放和分泌，中和患兒體內(nèi)各類抗體，減輕血管炎癥，有效緩解患兒的臨床癥狀；第五，丙種球蛋白可降低患者體溫，縮短發(fā)熱時(shí)間，消除手足腫脹和黏膜充血等情況[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組各項(xiàng)癥狀改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），臨床癥狀發(fā)熱、手足腫脹、黏膜充血等得到明顯緩解，且住院時(shí)間短，這提示川崎病早期使用丙種球蛋白可有效緩解各種臨床癥狀，縮短住院時(shí)間，提高治愈率。

IgG亞型異常是免疫反應(yīng)異常的常見表現(xiàn)，由于一種IgG亞型水平的升高或降低，引起另外幾種IgG亞型水平的降低或升高，當(dāng)患兒對(duì)某種球蛋白耐受或不耐受時(shí)會(huì)引起其變化[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患兒血清IgG1、IgG4較對(duì)照組均明顯升高，IgG2明顯降低（P<0.05），這提示選擇在川崎病早期使用丙種球蛋白，有利于激發(fā)IgG1、IgG4抗體的產(chǎn)生，減少IgG2抗體的產(chǎn)生。同時(shí)該結(jié)果顯示，治療后兩組患兒WBC、NE、PLT水平均有所下降，且研究組WBC、NE、PLT水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），這提示早期使用丙種球蛋白可抑制淋巴細(xì)胞和誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的凋亡，并對(duì)T細(xì)胞活性起到較好的抑制作用，中和細(xì)菌超抗原與其他病原，降低血管損傷[13]。近些年來川崎病導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變率大大增加，同時(shí)有相關(guān)研究顯示，川崎病冠狀動(dòng)脈病變與血清炎性因子CRP、TNF-α、IL-6水平有極其密切的聯(lián)系，其中TNF-α是引發(fā)冠狀動(dòng)脈病變的最直接因素[14]。TNF-α的持續(xù)釋放對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生較強(qiáng)的毒性作用，加速誘發(fā)血小板活化分子及相關(guān)分子的釋放，從而促使形成血栓，同時(shí)也促進(jìn)發(fā)生炎性反應(yīng)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生較大損傷，由此可見TNF-α水平的高低直接決定了冠狀動(dòng)脈是否發(fā)生病變[15]。而IL-6作為一種促炎細(xì)胞因子，可加速CRP的合成，在這三種血清炎性因子的共同影響下，促使川崎病冠狀動(dòng)脈病變，使患者患動(dòng)脈粥樣硬化、缺血梗死性心臟病等嚴(yán)重疾病[16]。阿司匹林是臨床上川崎病治療的常規(guī)藥物，有利于促進(jìn)患兒血小板計(jì)數(shù)以及紅細(xì)胞沉降在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)到正常水平，不過長(zhǎng)期持續(xù)用藥會(huì)導(dǎo)致患兒出現(xiàn)耐藥性，從而給治療效果帶來不良影響[17]。丙種球蛋白靜脈給藥是被動(dòng)免疫療法的一種，可以有效減輕患兒臨床癥狀并降低冠狀動(dòng)脈損傷，有效減少用藥時(shí)間，因?yàn)橥?lián)合阿司匹林進(jìn)行治療。當(dāng)前情況下，丙種球蛋白用藥時(shí)間方面仍然存在異議，有研究認(rèn)為早期用藥有利于控制炎性反應(yīng)，從而減輕冠狀動(dòng)脈的病變嚴(yán)重程度[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患兒CRP、TNF-α、IL-6水平均有所下降，且研究組CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），這提示在不同時(shí)間內(nèi)對(duì)川崎病患兒使用丙種球蛋白對(duì)三種血清炎性因子水平的干預(yù)作用不盡相同，患病早期使用丙種球蛋白可以明顯降低血清炎性因子水平，提高自身免疫性抗體[19]，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使嬰幼兒患者的臨床癥狀及體征得到相應(yīng)改善，同時(shí)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用，從而抑制血栓的形成，降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率[20]，由此可見早期使用丙種球蛋白，可明顯改善川崎病的預(yù)后，具有較高的臨床實(shí)踐價(jià)值。

綜上所述，在川崎病早期介入丙種球蛋白進(jìn)行治療，可有效緩解患兒的各項(xiàng)癥狀，縮短住院時(shí)間，減輕患兒監(jiān)護(hù)人的經(jīng)濟(jì)壓力，血清炎性因子水平顯著下降，預(yù)防血栓形成，治療效果及預(yù)后好，值得在臨床實(shí)踐中廣泛推廣應(yīng)用。

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